中國肌萎縮側(cè)索硬化診斷和治療指南講座

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解讀內(nèi)容臨床檢查神經(jīng)電生理檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、1234

ALS的診斷標準、鑒別診斷ALS的治療

運動神經(jīng)元病是一種病因未明、主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓運動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。包括肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹和原發(fā)性側(cè)索硬化4種臨床類型。ALS是運動神經(jīng)元病中最常見的類型，一般中老年發(fā)病多見，以進行性加重的骨骼肌無力、萎縮、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征為主要臨床表現(xiàn)，生存期通常3—5年。概述ALS的早期臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異的生物學(xué)確診指標。詳細的病史、細致的體檢和規(guī)范的神經(jīng)電生理檢查對于早期診斷具有關(guān)鍵性的作用，影像學(xué)等其他輔助檢查在鑒別診斷中具有一定價值。臨床診斷過程中，確定上下運動神經(jīng)元受累范圍是診斷的關(guān)鍵步驟，根據(jù)患者所出現(xiàn)癥狀、體征的解剖部位，通常將受累范圍分為腦干、頸段、胸段和腰骶段4個區(qū)域。一.臨床檢查詳細詢問病史和體格檢查在腦干、頸段、胸段、腰骶段4個區(qū)域中尋找上、下運動神經(jīng)元共同受累的證據(jù)，是診斷ALS的基礎(chǔ)。根據(jù)情況可選擇適當?shù)妮o助檢查以排除其他疾病，如神經(jīng)電生理、影像學(xué)以及實驗室檢查等。對于在發(fā)病早期診斷的ALS，特別是當臨床表現(xiàn)不典型或進展過程不明確時，應(yīng)定期(3個月)進行隨診，重新評估診斷。1．病史是證實疾病進行性發(fā)展的主要依據(jù)，首發(fā)無力的部位開始。追問癥狀發(fā)展、加重以及由一個區(qū)域擴展至另一個區(qū)域的時間過程。注意詢問吞咽情況、呼吸功能以及有無感覺障礙、尿便障礙等。2．體格檢查在同一區(qū)域，同時存在上、下運動神經(jīng)元受累的體征，是診斷ALS的要點。(1)下運動神經(jīng)元受累體征主要包括肌肉無力、萎縮和肌束顫動。通常檢查舌肌、面肌、咽喉肌、頸肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。(2)上運動神經(jīng)元受累體征主要包括肌張力增高、腱反射亢進、陣攣、病理征陽性等。通常檢查吸吮反射、咽反射、下頦反射、掌頦反射，四肢腱反射、肌張力，Hoffmann征、下肢病理征、腹壁反射，以及有無強哭強笑等假性延髓麻痹表現(xiàn)。2．體格檢查(3)臨床體檢是發(fā)現(xiàn)上運動神經(jīng)元受累的主要方法。在出現(xiàn)明顯肌肉萎縮無力的區(qū)域，如果腱反射不低或活躍，即使沒有病理征，也可以提示錐體束受損。(4)對患者進行隨診，動態(tài)觀察體征的變化，也可以反映出疾病的進行性發(fā)展過程。當病史、體檢中發(fā)現(xiàn)某些不能用ALS解釋的表現(xiàn)時，如病程中出現(xiàn)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)、有肢體麻木疼痛等，診斷ALS需慎重，并注意是否合并有其他疾病。二.神經(jīng)電生理檢查當臨床考慮為ALS時，需要進行神經(jīng)電生理檢查，以確認臨床受累區(qū)域為下運動神經(jīng)元病變，并發(fā)現(xiàn)在臨床未受累區(qū)域也存在下運動神經(jīng)元病變，同時排除其他疾病。神經(jīng)電生理檢查可以看作是臨床體檢的延伸，應(yīng)該由專業(yè)肌電圖醫(yī)生和技師完成，并依據(jù)明確標準進行判斷。二.神經(jīng)電生理檢查(1)運動神經(jīng)傳導(dǎo)測定遠端運動潛伏期和神經(jīng)傳導(dǎo)速度通常正常，無運動神經(jīng)部分傳導(dǎo)阻滯或異常波形離散。隨病情發(fā)展，復(fù)合肌肉動作電位波幅可以明顯降低，傳導(dǎo)速度也可以有輕度減慢。(2)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測定(3)F波測定一般正常。當合并存在嵌壓性周圍神經(jīng)病或同時存在其他的周圍神經(jīng)病時，感覺神經(jīng)傳導(dǎo)可以異常。通常正常。當肌肉明顯萎縮時，相應(yīng)神經(jīng)可見F波出現(xiàn)率下降，而傳導(dǎo)速度相對正常。1．神經(jīng)傳導(dǎo)測定：神經(jīng)傳導(dǎo)測定主要用來診斷或排除周圍神經(jīng)疾病。運動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)測定應(yīng)至少包括上、下肢各2條神經(jīng)。神經(jīng)電生理檢查2、同芯針肌電圖檢查下運動神經(jīng)元病變的判斷主要通過同芯針肌電圖檢查。肌電圖可以證實進行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)。當肌電圖顯示某一區(qū)域存在下運動神經(jīng)元受累時，其診斷價值與臨床發(fā)現(xiàn)肌肉無力、萎縮的價值相同。神經(jīng)電生理檢查(1)進行性失神經(jīng)表現(xiàn)：主要包括纖顫電位、正銳波。當所測定肌肉同時存在慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)時，束顫電位與纖顫電位、正銳波具有同等臨床意義。(2)慢性失神經(jīng)的表現(xiàn)：①運動單位電位的時限增寬、波幅增高，通常伴有多相波增多；②大力收縮時運動單位募集減少，波幅增高，嚴重時呈單純相；③大部分ALS可見發(fā)放不穩(wěn)定、波形復(fù)雜的運動單位電位。(3)當同一肌肉肌電圖檢查表現(xiàn)為進行性失神經(jīng)和慢性失神經(jīng)共存時，對于診斷ALS有更強的支持價值。在某些肌肉可以僅有慢性失神經(jīng)表現(xiàn)，而無纖顫電位或正銳波。如果所有測定肌肉均無進行性失神經(jīng)表現(xiàn)，診斷ALS需慎重。神經(jīng)電生理檢查(4)肌電圖診斷ALS時的檢測范圍：應(yīng)對4個區(qū)域均進行肌電圖測定。其中腦干區(qū)域可選擇測定一塊肌肉，如胸鎖乳突肌、舌肌、面肌或咬肌。胸段可選擇胸6水平以下的脊旁肌或腹直肌進行測定。在頸段和腰骶段，應(yīng)至少測定不同神經(jīng)根和不同周圍神經(jīng)支配的二塊肌肉。(5)在ALS病程早期，肌電圖檢查時可僅僅出現(xiàn)1個或2個區(qū)域的下運動神經(jīng)元損害，此時對于臨床懷疑ALS的患者，需要間隔3個月進行隨訪復(fù)查。神經(jīng)電生理檢查(6)肌電圖出現(xiàn)3個或以上區(qū)域下運動神經(jīng)源性損害時，并非都是ALS。電生理檢查結(jié)果應(yīng)該密切結(jié)合臨床進行分析，避免孤立的對肌電圖結(jié)果進行解釋。3．運動誘發(fā)電位：有助于發(fā)現(xiàn)ALS臨床下的上運動神經(jīng)元病變，但敏感度不高。三、神經(jīng)影像學(xué)檢查1．影像學(xué)檢查不能提供確診ALS的依據(jù)，但有助于ALS與其他疾病鑒別，排除結(jié)構(gòu)性損害。例如，顱底、腦干、脊髓或椎管結(jié)構(gòu)性病變導(dǎo)致上和(或)下運動神經(jīng)元受累時，相應(yīng)部位的MRI檢查可以幫助鑒別診斷。2．在ALS，MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)錐體束走行部位的異常信號。3．某些常見疾病，如頸椎病、腰椎病等可與ALS合并存在，需要注意鑒別。ALS診斷的基本條件

ALS診斷的基本條件ALS診斷的基本條件(1)病情進行性發(fā)展：通過病史、體檢或電生理檢查：證實臨床癥狀或體征在一個區(qū)域內(nèi)進行性發(fā)展，或從一個區(qū)域發(fā)展到其他區(qū)域。

(2)臨床、神經(jīng)電生理或病理檢查證實有下運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。四.ALS的診斷標準(3)臨床體檢證實有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。（4）排除其他疾病ALS的診斷分級ALS的診斷分級ALS的診斷分級(1)臨床確診ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實在4個區(qū)域中至少有3個區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。

(2)臨床擬診ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實在4個區(qū)域中至少有2個區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)。四.ALS的診斷標準(3)臨床可能ALS：通過臨床或神經(jīng)電生理檢查，證實僅有1個區(qū)域存在上、下運動神經(jīng)元同時受累的證據(jù)，或者在2或以上區(qū)域僅有上運動神經(jīng)元受累的證據(jù)。排除其他疾病五.鑒別診斷常見的有：頸椎病、腰椎病、多灶性運動神經(jīng)病、平山病、脊髓性肌萎縮、肯尼迪病、遺傳性痙攣性截癱、副腫瘤綜合征等。六、ALS的治療盡管ALS仍是一種無法治愈的疾病，但有許多方法可以改善患者的生活質(zhì)量，應(yīng)早期診斷，早期治療，盡可能延長生存期。治療中除了使用延緩病情發(fā)展的藥物外，還包括營養(yǎng)管理、呼吸支持和心理治療等綜合治療。1．延緩病情發(fā)展的藥物(1)利魯唑(riluzole)：化學(xué)名2-氨基-6

(三氟甲氧基)-苯并噻唑其作用機制包括穩(wěn)定電壓門控鈉通道的非激活狀態(tài)、抑制突觸前谷氨酸釋放、激活突觸后谷氨酸受體以促進谷氨酸的攝取等。該藥是目前惟一經(jīng)多項臨床研究證實可以在一定程度上延緩病情發(fā)展的藥物，用法為50mg，每日2次口服。常見不良反應(yīng)為疲乏和惡心，個別患者可出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，需注意檢測肝功能。當病程晚期患者已經(jīng)使用有創(chuàng)呼吸機輔助呼吸時，不建議繼續(xù)服用。（2）其他藥物：在動物實驗中，盡管有多個藥物在ALS動物模型的治療中顯示出一定的療效，如肌酸、大劑量維生素E、輔酶Q10、碳酸鋰、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、胰島素樣生長因子、拉莫三嗪等，但在針對ALS患者的臨床研究中均未能證實有效。孤兒藥物—萬全力太全世界唯一一個被FDA、EU等批準用于治療運動神經(jīng)元病（肌萎縮硬化癥，ALS)的孤兒藥物——萬全力太（利魯唑片）多項研究證明其確實有效且安全尤其適用于早中期ALS。各國指南均推薦50mg,每日2次。萬全力太的作用機理萬全力太是一種谷氨酸興奮性毒性拮抗劑，能多靶點作用于運動神經(jīng)元，至少四個方面作用：1.抑制谷氨酸的釋放；2.間接阻斷興奮性氨基酸受體；3.抑制神經(jīng)末梢和運動神經(jīng)元細胞體上的電壓依賴性鈉通道；4.激活G蛋白依賴的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)萬全力太被正是能夠有效抑制體內(nèi)谷氨酸興奮毒性作用，成為目前唯一一個被美國FDA和歐盟EU批準的ALS治療藥物。谷氨酸是人體正常的神經(jīng)遞質(zhì)，但醫(yī)學(xué)界認為體內(nèi)過多的谷氨酸能夠引起運動神經(jīng)元凋亡，一個運動神經(jīng)元凋亡之后能夠釋放出更多的谷氨酸，作用于其旁邊的細胞，令更多的神經(jīng)元凋亡。臨床研究

一項來自北美及歐洲．31個中心959例患者按上述標準分組及評定，分別接受安慰劑、利魯唑50mg／d、100mg／d及200mg／d治療，他們認為治療組100mg／d有最佳療效／最小危險比。利魯唑l00mg／d治療l8個月后．可減少35％的死亡率及氣管切開率。利魯唑治療最有效期為治療初l2個月。其結(jié)論表明．利魯唑具有很好的耐受性，可延長患者的生存時間；

法國844例ALS患者雙盲對照試驗表明．經(jīng)服用利魯唑50mg／d．100mg／d．200mg／dl2個月后，其死亡率及氣管切開率較對照組分別下降24％．34％．3l％．他們認為可明顯延長ALS患者氣管切開前的生存時間萬全力太顯著提高ALS患者生存率目前全世界尚無藥物和其他手段能夠跟治和逆轉(zhuǎn)運動神經(jīng)元病。萬全力太不能改善患者癥狀、不能使萎縮的肌肉恢

復(fù)正常，但萬全力太能夠有效延緩疾病的發(fā)展，延長患者生存率。[1]詩樂普說明書萬全力太臨床療效特點ALS受多重因素的影響，例如患者的年齡、起病的部位、護理的情況、營養(yǎng)的支持、自身的基因等，每一個患者存在個體化的差異，萬全力太對ALS患者的療效也不盡相同。經(jīng)過多中心、大樣本、長時間、隨機雙盲對照的臨床觀察證實，萬全力太的臨床療效有以下特點：利魯唑在存活率中有很重要的作用；可減慢肌力下降的速度；延緩ALS肌肉惡化的速度，但不能逆轉(zhuǎn)該病的進展；ALS晚期使用無效。萬全力太—性價比更高萬全力太與力如太比較

萬全力太性價比更高，更適合國內(nèi)ALS患者長期使用萬全力太如何使用1什么時候服用？—確診或者疑似運動神經(jīng)元病應(yīng)盡早服用萬全力太，越早服用患者受益越大服用多長時間？—臨床試驗結(jié)果證明，12個月內(nèi)服用萬全力太的患者生存率比服用安慰劑的患者高20%-40%。在中國，建議ALS患者確診后服用12-18月的時間，萬全力太只使用于ALS早期和中期，萬全無須服用。服用后能觀察到什么？—部分患者肌肉全身游走性跳動減少、吞咽困難可得到一定程度的改善。萬全力太如何服用2口服。一次一片（50毫克），一日2次。增加每日給藥劑量不會增加藥效，但增加不良反應(yīng)。如漏服一次，按原計劃服用下1片。建議兩餐間服用，或飯前后2小時服用，若出現(xiàn)惡心等胃腸道的不良反應(yīng)，可飯后服用。規(guī)格：50mg/片包裝：12片/板×2板/盒。

萬全力太特點小結(jié)1、FDA批準的唯一具有確切療效的ALS藥物2、唯一能夠延長患者存活期、延緩呼吸障礙的發(fā)生3、唯一使用萬全專利Vsmart-DDS給藥技術(shù)——藥物釋放更穩(wěn)定4、首個具有神經(jīng)元保護作用的谷氨酸受體拮抗劑2．營養(yǎng)管理(1)在能夠正常進食時，應(yīng)采用均衡飲食，吞咽困難時宜采用高蛋白、高熱量飲食以保證營養(yǎng)攝人。(2)對于咀嚼和吞咽困難的患者應(yīng)改變食譜，進食軟食、半流食，少食多餐。對于肢體或頸部無力者，可調(diào)整進食姿勢和用具。(3)當患者吞咽明顯困難、體重下降、脫水或存在嗆咳誤吸風(fēng)險時，應(yīng)盡早行經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)(percutaneousendoscopicgastrostomy，PEG)，可以保證營養(yǎng)攝取，穩(wěn)定體重，延長生存期。建議PEG應(yīng)在用力肺活量(forcedvitalcapacity，F(xiàn)VC)降至預(yù)計值50％以前盡早進行，否則需要評估麻醉風(fēng)險、呼吸機支持下進行。對于拒絕或無法行PEG者，可采用鼻胃管進食。3．呼吸支持(1)建議定期檢查肺功能。(2)注意患者呼吸肌無力的早期表現(xiàn)，盡早使用雙水平正壓通氣(Bi—levelpositiveairwaypressure，BiPAP)。開始無創(chuàng)通氣的指征包括：端坐呼吸，或用力吸氣鼻內(nèi)壓(snifnasalpressure，SNP)<40cmH20(1cmH20=0．098kPa)，或最大吸氣壓力(maximalinspiratorypressure，MIP)<60cmH2O，或夜間血氧飽和度降低，或FVC<70％。3．呼吸支持(3)當患者咳嗽無力時(咳嗽呼氣氣流峰值低于270L/min)，應(yīng)使用吸痰器或人工輔助咳嗽，排除呼吸道分泌物。(4)當ALS病情進展，無創(chuàng)通氣不能維