布魯氏菌病診斷與治療

布魯氏菌病診斷與治療第一頁，共七十頁，2022年，8月28日主要內容據(jù)《衛(wèi)生部布氏桿菌病診療指南》（2012版）修訂一、概述二、病原學三、流行病學四、布病的發(fā)病機理五、臨床表現(xiàn)六、診斷及鑒別診斷七、治療八、防制措施第二頁，共七十頁，2022年，8月28日概述布魯氏菌?。˙rucellosis，簡稱布?。┦怯刹剪斒暇ê喎Q布氏菌）侵入機體，引起傳染-變態(tài)反應性的人獸共患的傳染病。臨床特點急性期以發(fā)熱、乏力、多汗、肌肉關節(jié)疼痛、肝脾淋巴結腫大為主要表現(xiàn)。慢性期多表現(xiàn)為關節(jié)損害等?！吨腥A人民共和國傳染病防治法》規(guī)定報告的乙類傳染病。第三頁，共七十頁，2022年，8月28日布病歷史在世界上有廣泛流行，是全球特別是發(fā)展中國家面臨的公共衛(wèi)生問題。經過數(shù)十年的努力，至今世界上已有14個國家和地區(qū)宣布消滅布病，在世界200多個國家和地區(qū)中已有170多個存在人畜布病，已分布于世界各大洲。冰島和維爾京群島無。1860年命名為“地中海弛張熱”1897年命名為“波狀熱”。1920年被正式命名為“布病”。第四頁，共七十頁，2022年，8月28日我國布病流行概況我國自1905年首次在重慶報告兩例布病以來，現(xiàn)已在全國29個省市區(qū)發(fā)現(xiàn)有不同程度的流行。于50-60年代在我國人畜中有較重流行，自70年代布病疫情逐年下降，至90年代初人間感染率僅為0.3%，發(fā)病率只有0.02/10萬。但自1993年布病疫情出現(xiàn)了反彈，1996年我國部分省區(qū)疫情明顯回升。2009年達高峰。這個現(xiàn)象與世界上部分地區(qū)的布病疫情遙相呼應，該狀態(tài)已引起世界和我國有關部門的關注。第五頁，共七十頁，2022年，8月28日我國疫情

第六頁，共七十頁，2022年，8月28日疾病分布時間分布：2009年疫情與往年一致，在春、夏季發(fā)病較多，3～7月的病例數(shù)占全年病例總數(shù)的64.07%。人群分布男女發(fā)病數(shù)比例2.8:1，以青壯年為主，20～60歲組病例占90.24%，40～45歲組發(fā)病率最高。發(fā)病人群以農民為主，占73.16%，其次為牧民，占14.78%。第七頁，共七十頁，2022年，8月28日布病的危害布病造成的危害及損失：布病造成的損失是雙重的，即人、畜兩個方面都受損失。影響人體的健康：人患布病常因誤診而轉為慢性，反復發(fā)作長期不愈，少數(shù)患者會導致死亡。阻礙畜牧業(yè)的發(fā)展：有資料表明：綿羊患布病后流產率為57.5%，牛布病流產率31.2%。就世界范圍而論，因布病造成的直接經濟損失，包括家畜流產、消瘦、乳肉產量減少、影響畜種改良和推廣以及人群勞動能力的損失或下降等，估計每年損失可達數(shù)十億美元。第八頁，共七十頁，2022年，8月28日9病原學

布氏桿菌是一組球桿狀的革蘭陰性菌，沒有鞭毛，不形成芽胞或莢膜。電鏡下可見三層外膜：

外層為脂多醣(LPS)

中層外膜蛋白(OMP)

內層細胞質膜同布氏桿菌的毒力有關第九頁，共七十頁，2022年，8月28日10電鏡下的布氏桿菌光鏡下的布氏桿菌第十頁，共七十頁，2022年，8月28日第十一頁，共七十頁，2022年，8月28日病原學

布菌的形態(tài)：是一組微小的球狀、球桿狀、短桿狀細菌。有6種布菌?？煞譃?型：羊型、牛型、豬型、犬型、森林鼠型、綿羊副睪型。但僅前4型對人類致病，另2型對人的感染國內外均無報道。羊種最小、牛種次之、豬種最大。布菌的染色特點：可被所有堿性染料著色，革蘭氏陰性菌。布菌培養(yǎng)條件：布氏桿菌屬無芽孢的革蘭氏陰性小球桿菌，在培養(yǎng)基上生長緩慢，可在弱酸或弱堿性培養(yǎng)基上生長繁殖，適宜PH值為，適宜溫度為20-40℃，最適宜溫度為37℃，超過42℃不生長。第十二頁，共七十頁，2022年，8月28日病原學一般自然環(huán)境：水、土、糞、圈生存4個月以上。畜舍：4-5個月以上水：5天-4個月鮮牛乳：2天-18個月土壤：4天-4個月凍肉：14-47天塵埃：21-72天對濕熱、消毒劑、紫外線、抗生素敏感，對低熱、干燥有較強的抵抗力。物理因子抵抗力：對直射日光數(shù)分鐘，最長4小時，散射日光7-8天，直射紫外線5-10分鐘，斜射紫外線10-30分鐘就可殺死。濕熱55℃生存時間為60分鐘，濕熱100℃生存1-4分鐘。第十三頁，共七十頁，2022年，8月28日病原學化學因子抵抗力：

藥物名稱濃度（%）生存時間新潔爾滅0.130s

石碳酸1-21-5分鐘來蘇兒21-3分鐘來蘇兒31分鐘內漂白粉0.2--2.52分鐘內肥皂水220分鐘以上第十四頁，共七十頁，2022年，8月28日流行病學（貯存宿主及傳染源）布氏菌的宿主很多，已知有六十多種動物（家禽、家畜、野生動物、馴化動物）可以作為布氏菌貯存宿主。然而，布病往往先在家畜或野生動物中傳播，隨后波及人類，是人畜共患的傳染病。各種飼養(yǎng)動物：羊（山羊和綿羊）、牛、豬在布病流行病學上最為重要，既是動物布病的主要傳染源，也是人類布病的主要傳染源。鹿、犬和其他家畜居次要地位。第十五頁，共七十頁，2022年，8月28日傳染源我國北方大部分地區(qū)羊是主要傳染源，有些地方牛是主要傳染源。羊作為傳染源：山羊、綿羊都對布氏菌易感，感染率可高達40%以上。裝滿細菌的口袋：指胎盤和流產羔羊中含有大量布氏菌。實驗布病綿羊流產后1-3個月經常在乳汁、尿、陰道分泌物中檢出布氏菌。有的病羊產羔一年后，乳汁中仍帶菌。綿羊感染布病后1.5-2年，約有23%的羊能在體內檢出病原體。在羊布病疫區(qū)，人群感染率可高達42%，患病率高于7%。第十六頁，共七十頁，2022年，8月28日傳染源牛作為傳染源：黃牛、水牛、奶牛、牦牛均易感染布病，牛布病陽性率可達23%以上。世界各國特別是乳牛在發(fā)達國家都曾有過布病。在牛布病疫區(qū)，人的感染率高達30-40%，但出現(xiàn)明顯臨床癥狀的人僅占0.3-0.5%。病牛主要在牛群中傳播，可引起爆發(fā)性布病流產，但對人的致病意義小于羊。第十七頁，共七十頁，2022年，8月28日傳染源豬作為傳染源：豬對布病敏感，感染率10%以上。通常由豬種布氏菌侵犯。豬布病也是以流產為特征，從流產的豬胎兒、胎盤、羊水，甚至尿液以及公豬的精液都能檢出布氏菌。我國從接觸豬的飼養(yǎng)員和屠宰工人檢出12株豬種菌，證實了豬是不可忽視的傳染源。第十八頁，共七十頁，2022年，8月28日傳染源人作為傳染源：布病患者可以從乳汁、膿汁、尿、陰道分泌物排出布氏菌已得到細菌學證實。國內外也報道了一些感染人的實例：有的在家中護理病人感染；有的通過性生活感染。然而，大量的病例調查分析絕大多數(shù)均為非病人傳染所引起，在病人家和醫(yī)院內交叉感染很少見。就人類布病而言，因動物傳染而發(fā)病多見，由人與人發(fā)生傳染罕見。第十九頁，共七十頁，2022年，8月28日傳播途徑布氏菌可以通過體表皮膚黏膜、消化道、呼吸道侵入機體，人的感染途徑與職業(yè)、飲食、生活習慣有關。經皮膚黏膜直接接觸感染：常見于與病畜接觸的畜牧獸醫(yī)、飼養(yǎng)放牧人員、布病專業(yè)工作者和畜產品加工企業(yè)等職業(yè)人群中，因此，我國和某些國家或地區(qū)把布病定為職業(yè)病。第二十頁，共七十頁，2022年，8月28日傳播途徑—經消化道、呼吸道感染經消化道感染：主要是通過食物或飲水，布氏菌經口腔、食道黏膜進入機體，喝生奶、吃生奶制品、吃生拌肉或生肝、吃未煮熟的肉（烤肉、涮肉等）或者手不潔拿吃食物等都容易患病。病畜流產物、分泌物、排泄物污染草場、水源，是牲畜消化道感染的重要原因。經呼吸道感染：常見于吸入被布氏菌傳染的飛沫、塵埃。第二十一頁，共七十頁，2022年，8月28日人群易感性人群對布氏菌普遍易感。病后或疫苗接種后人群對布氏菌有一定的免疫力（病后免疫一般能持續(xù)2年，接種菌苗后的人群中仍有部分人對布氏菌易感）。第二十二頁，共七十頁，2022年，8月28日布病的發(fā)病機理感染過程：感染過程的形成及臨床表現(xiàn)特點，在很大程度上取決于布氏菌侵入途徑、菌量、菌型、毒力和人體的生理狀態(tài)。感染過程大致分為五個階段

淋巴源性遷徙階段；菌血癥階段；多發(fā)性病灶形成階段；慢性布病階段；慢性纖維化階段第二十三頁，共七十頁，2022年，8月28日1、淋巴源性遷徙階段布氏菌沿淋巴管轉移到相應淋巴結，往往見不到淋巴管任何病變。在淋巴結中可見到增生性炎癥，最后形成肉芽腫為特點的淋巴結炎。細菌被吞噬細胞吞噬，布氏菌在胞內生存并大量繁殖，淋巴結成為布氏菌的貯存地，以此形成原發(fā)病灶第二十四頁，共七十頁，2022年，8月28日2、菌血癥階段布氏菌在原發(fā)病灶大量繁殖病原體血行播散沖破淋巴屏障進入淋巴流和血流吞噬吞噬細胞當釋放出的細菌超過細胞的吞噬反應能力細胞外繁殖敗血癥菌體破壞釋放內毒素破壞白細胞等，釋放內源性致熱物質局部組織炎癥，變性壞死第二十五頁，共七十頁，2022年，8月28日3、多發(fā)性病灶形成階段細菌隨血流到達全身實質臟器多發(fā)性病灶或轉移病灶由于布氏菌主要在網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的細胞內寄生，所以富有網(wǎng)狀內皮細胞的臟器，如肝、脾、淋巴結，骨髓等均可受累，病變復雜。第二十六頁，共七十頁，2022年，8月28日4、慢性布病階段肝、脾、淋巴結內布氏菌繼續(xù)繁殖，破壞代謝產物、內毒素等物質不斷進入血流毒血癥反復發(fā)作機體致敏部分病人，體內布氏菌雖被殺滅、感染過程停止，但仍可出現(xiàn)纖維化而形成的瘢痕性改變，以及由此而產生的殘余癥狀，如關節(jié)強直等。5、慢性纖維化階段第二十七頁，共七十頁，2022年，8月28日布氏菌消化道皮膚粘膜呼吸道淋巴液局部淋巴結感染量少、毒力弱機體抵抗力強布氏菌在淋巴結內局限感染量大、毒力強機體抵抗力弱血行播散（菌血癥、敗血癥、毒血癥）多發(fā)性病灶形成遷延性病灶病灶外播散殘余變態(tài)（消散、纖維化）隱性感染痊愈慢性期急性期治療第二十八頁，共七十頁，2022年，8月28日第二十九頁，共七十頁，2022年，8月28日各系統(tǒng)病理變化皮膚：原發(fā)性和繼發(fā)性病變。淋巴結：充血、漿液性滲出；增生性肉芽腫血管系統(tǒng)：主要侵犯小動脈、毛細血管和毛細血管后靜脈。血管內膜炎、血栓性脈管炎、動脈瘤及主動脈炎等。心臟：特異性心肌炎、心包炎。侵犯主動脈瓣。肝、脾：布氏菌性肝炎，網(wǎng)狀內皮和淋巴增生引起腫大。第三十頁，共七十頁，2022年，8月28日各系統(tǒng)病理變化骨髓：壞死、營養(yǎng)不良和纖維化。肺：卡他性肺炎泌尿生殖系統(tǒng)：間質性腎炎、腎小球腎炎。睪丸炎、附睪炎、子宮內膜炎神經系統(tǒng)：中樞：腦膜炎、腦炎、脊髓炎；周圍：腰骶后根和坐骨神經。運動器官：骨、關節(jié)、肌肉、韌帶均可受累；關節(jié)炎、滑囊炎和腱鞘炎。第三十一頁，共七十頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)臨床癥狀和體征潛伏期：1-3周，平均為2周。發(fā)病和前驅期癥狀：起病緩慢者前驅期癥狀類似重感冒。經口感染者常見頸部淋巴結腫大。起病急劇者約占10%，一般沒有前驅期癥狀。第三十二頁，共七十頁，2022年，8月28日主要癥狀發(fā)熱：是常見臨床表現(xiàn)之一，可見于各期病人，常伴有寒戰(zhàn)。熱型不一，變化多樣。4.2531無熱0.413稽留熱9.3363馳張熱12.7893間歇熱15.36112不規(guī)則熱42.11307低熱15.78115波狀熱構成比（%）例數(shù)熱型布病患者在高燒時一般神志清醒，甚至自覺尚好，但體溫下降時自覺癥狀增多，并加劇，這種高熱與病況相矛盾的現(xiàn)象為布病所特有。在抗生素普遍應用之前，波狀熱是典型的熱型。波與波之間短者3-5天，長者數(shù)周。近年來波狀熱型已較少見。第三十三頁，共七十頁，2022年，8月28日多汗多汗為布病主要癥狀之一，尤以急性期患者為甚。特別是晚上增多。與一般發(fā)熱疾病不同的是出汗相當嚴重，體溫下降時更為明顯，常可濕透衣褲，使患者感到緊張、煩燥，甚至影響睡眠。大量出汗可以導致虛脫。第三十四頁，共七十頁，2022年，8月28日骨關節(jié)肌肉等疼痛急慢性布病患者都可以發(fā)生骨關節(jié)與肌肉疼痛。急性期呈游走性，主要在大關節(jié)，疼痛劇烈。慢性期局限于某一部位，以骶、骼、膝、肩、肘、踝等處常見，常因勞累或氣候變化而加重。頭痛、腦膜刺激癥狀、眼眶內痛和眼球脹痛。神經痛：腰骶神經、肋間神經、坐骨神經第三十五頁，共七十頁，2022年，8月28日乏力這一癥狀為全部病人所具有，尤以慢性期患者為甚，患者自覺疲乏無力，能吃不愛動，故有人將此病稱為“懶漢病”“爬床病”。第三十六頁，共七十頁，2022年，8月28日其它癥狀急性期患者可以產生極度的毒血癥，血小板減少，心內膜炎。食欲不振，腹瀉，便秘。慢性期患者有精神抑郁不振、表情淡漠，失眠，煩燥，畏寒喜暖，四肢發(fā)冷，陽萎，遺精，自覺手足發(fā)燒。第三十七頁，共七十頁，2022年，8月28日主要體征皮疹：充血性皮疹，出血性紫斑淋巴結腫大：淋巴結炎，化膿骨關節(jié)變化：關節(jié)腫大，關節(jié)粘連，膿腫肝脾腫大，黃疸軟組織腫脹：筋膜、健膜、關節(jié)囊、關節(jié)周圍組織及肌肉腫脹。第三十八頁，共七十頁，2022年，8月28日各系統(tǒng)改變呼吸系統(tǒng)：急性期可發(fā)生支氣管炎、支氣管肺炎。消化系統(tǒng)：胃和十二指腸分泌功能降低，胃酸、消化酶、胰島素減少。泌尿生殖系統(tǒng)：男性睪丸、附睪炎，多為單側充血水腫。女性可發(fā)生乳腺炎、輸卵管炎、卵巢炎、子宮內膜炎等。也可發(fā)生腎臟損害。心血管系統(tǒng)：心臟血管損害以慢性患者多見。心肌炎、心律不齊，動、靜脈炎等。第三十九頁，共七十頁，2022年，8月28日骨關節(jié)系統(tǒng)：大關節(jié)關節(jié)炎，脊椎病變，骨骼病變。軟組織：纖維組織炎和膿腫。神經系統(tǒng)：腦膜炎、腦炎和脊髓炎；神經痛、神經炎、神經根炎；植物神經系統(tǒng)紊亂。感覺器官：眼視網(wǎng)膜血栓性靜脈炎、視神經炎和視神經萎縮；聽力減退等。第四十頁，共七十頁，2022年，8月28日41骨和關節(jié)的器質性損害：椎骨前緣被侵蝕。第四十一頁，共七十頁，2022年，8月28日臨床分期

1.急性期：具有上述臨床表現(xiàn)，病程在6個月以內。

2.慢性期：病程超過6個月仍未痊愈。第四十二頁，共七十頁，2022年，8月28日實驗室檢查

（一）一般實驗室檢查1.血象：白細胞計數(shù)多正常或偏低，淋巴細胞相對增多，有時可出現(xiàn)異常淋巴細胞，少數(shù)病例紅細胞、血小板減少。2.血沉：急性期可出現(xiàn)血沉加快，慢性期多正常。第四十三頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）免疫學檢查

1.平板凝集試驗：虎紅平板（RBPT）或平板凝集試驗（PAT)結果為陽性，用于初篩。2.試管凝集試驗（SAT)：滴度為1∶l00++及以上或病程一年以上滴度1∶50++及以上；或半年內有布魯氏菌疫苗接種史，滴度達1∶100++及以上者。3.補體結合試驗（CFT)：滴度1∶10++及以上。4.布病抗-人免疫球蛋白試驗（Coomb’s)：滴度l∶400++及以上。第四十四頁，共七十頁，2022年，8月28日第四十五頁，共七十頁，2022年，8月28日第四十六頁，共七十頁，2022年，8月28日（三）病原學檢查血液、骨髓、關節(jié)液、腦脊液、尿液、淋巴組織等培養(yǎng)分離到布魯氏菌。急性期血液、骨髓、關節(jié)液陽性率較高，慢性期陽性率較低。第四十七頁，共七十頁，2022年，8月28日48

近年來開展PCR檢測布氏桿菌DNA，能快速、準確作出診斷。有報告應用牛種菌16SαRNA序列作引物，其敏感性大于3lKD編碼基因和外膜蛋白編碼基因。

（四）PCR技術第四十八頁，共七十頁，2022年，8月28日診斷及鑒別診斷第四十九頁，共七十頁，2022年，8月28日1.疑似病例

符合下列標準者為疑似病例：1.1流行病學史：發(fā)病前與家畜或畜產品、布魯氏菌培養(yǎng)物等有密切接觸史，或生活在布病流行區(qū)的居民等。1.2臨床表現(xiàn)：發(fā)熱，乏力，多汗，肌肉和關節(jié)疼痛，或伴有肝、脾、淋巴結和睪丸腫大等表現(xiàn)。第五十頁，共七十頁，2022年，8月28日2.臨床診斷病例

疑似病例+免疫學檢查第1項（初篩試驗：平板凝集試驗）陽性者。第五十一頁，共七十頁，2022年，8月28日3.確診病例

疑似或臨床診斷病例出現(xiàn)免疫學檢查第2、3、4項中的一項及以上陽性和（或）分離到布魯氏菌者。第五十二頁，共七十頁，2022年，8月28日4.隱性感染病例

有流行病學史，符合確診病例免疫學和病原學檢查標準，但無臨床表現(xiàn)。第五十三頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）鑒別診斷

1.傷寒、副傷寒

傷寒、副傷寒患者以持續(xù)高熱、表情淡漠、相對脈緩、皮膚玫瑰疹、肝脾腫大為主要表現(xiàn)，而無肌肉、關節(jié)疼痛、多汗等布病表現(xiàn)。實驗室檢查血清肥達反應陽性，傷寒桿菌培養(yǎng)陽性，布病特異性檢查陰性。2.風濕熱

布病與風濕熱均可出現(xiàn)發(fā)熱及游走性關節(jié)痛，但風濕熱可見風濕性結節(jié)及紅斑，多合并心臟損害，而肝脾腫大、睪丸炎及神經系統(tǒng)損害極為少見。實驗室檢查抗鏈球菌溶血素“O”為陽性，布病特異性檢查陰性。第五十四頁，共七十頁，2022年，8月28日鑒別診斷3.風濕性關節(jié)炎慢性布病和風濕性關節(jié)炎均是關節(jié)疼痛嚴重，反復發(fā)作、陰天加劇。風濕性關節(jié)炎多有風濕熱的病史，病變多見于大關節(jié)，關節(jié)腔積液少見，一般不發(fā)生關節(jié)畸形，常合并心臟損害，血清抗鏈球菌溶血素“O”滴度增高，布病特異性實驗室檢查陰性有助于鑒別。4.其他布病急性期還應與結核病、敗血癥等鑒別，慢性期還應與其他關節(jié)損害疾病及神經官能癥等鑒別。第五十五頁，共七十頁，2022年，8月28日治療第五十六頁，共七十頁，2022年，8月28日（一）一般治療注意休息，補充營養(yǎng)，高熱量、多維生素、易消化飲食，維持水及電解質平衡。高熱者可用物理方法降溫，持續(xù)不退者可用退熱劑等對癥治療。第五十七頁，共七十頁，2022年，8月28日（二）抗菌治療治療原則為早期、聯(lián)合、足量、足療程用藥，必要時延長療程，以防止復發(fā)及慢性化。常用四環(huán)素類、利福霉素類藥物，亦可使用喹諾酮類、磺胺類、氨基糖苷類及三代頭孢類藥物（用法用量見附表）。治療過程中注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等。第五十八頁，共七十頁，2022年，8月28日1.急性期治療

1.1一線藥物多西環(huán)素合用利福平或鏈霉素。1.2二線藥物不能使用一線藥物或效果不佳的病例可酌情選用以下方案：多西環(huán)素合用復方新諾明或妥布霉素；利福平合用氟喹諾酮類。1.3難治性病例可加用氟喹諾酮類或三代頭孢菌素類。1.4隱性感染病例是否需要治療目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)，建議給予治療。第五十九頁，共七十頁，2022年，8月28日2.慢性期治療

抗菌治療：慢性期急性發(fā)作病例治療多采用四環(huán)素類、利福霉素類藥物，用法同急性期，部分病例需要2-3個療程的治療。第六十頁，共七十頁，2022年，8月28日3.并發(fā)癥治療3.1合并睪丸炎病例抗菌治療同上，可短期加用小劑量糖皮質激素。3.2合并腦膜炎病例在上述抗菌治療基礎上加用三代頭孢類藥物，并給予脫水等對癥治療。3.3合并心內膜炎、血管炎、脊椎炎、其他器官或組織膿腫病例，在上述抗菌藥物應用的同時加用三代頭孢菌素類藥物；必要時給予外科治療。第六十一頁，共七十頁，2022年，8月28日4.特殊人群治療4.1兒童：可使用利福平聯(lián)合復方新諾明治療。8歲以上兒童治療藥物選擇同成年人。4.2孕婦：可使用利福平聯(lián)合復方新諾明治療。妊娠12周內選用三代頭孢菌素類聯(lián)合復方新諾明治療。第六十二頁，共七十頁，2022年，8月28日類別抗菌治療方案備注急性期一線藥物①多西環(huán)素100mg/次，2次/天，6周+利福平600-900mg/次，1次/天，6周；②多西環(huán)素100mg/次，2次/天，6周+鏈霉素肌注15mg/kg，1次/天，2-3周。可適當延長療程二線藥物①多西環(huán)素100mg/次，2次/天，6周+復方新諾明，2片/次，2次/天，6周；②多西環(huán)素100mg/次，2次/天，6周+妥布霉素肌注1-1.5mg/kg

，8小時1次，1-2周；③利福平600-900mg/次，1次/天，6周+左氧氟沙星200mg/次，2次/天，6周；④利福平600-900mg/次，1次/天，6周+環(huán)丙沙星，750mg/次，2次/天，6周。難治性病例一線藥物+氟喹諾酮類或三代