第一章-鹵化反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院Telmail:wuliqiang@武利強(qiáng)明德

博學(xué)

至愛

致用緒論一、藥物合成反應(yīng)的研究對(duì)象、內(nèi)容、任務(wù)和作用二、藥物合成反應(yīng)的發(fā)展過(guò)程三、藥物合成反應(yīng)的分類方法及所用原料四、藥物合成反應(yīng)的學(xué)習(xí)方法一、藥物合成反應(yīng)的研究對(duì)象、內(nèi)容、任務(wù)和作用

研究對(duì)象：以有機(jī)合成藥物為研究對(duì)象。內(nèi)容：討論藥物合成反應(yīng)的機(jī)理，反應(yīng)物結(jié)構(gòu)、反應(yīng)條件與方向、反應(yīng)產(chǎn)物之間的關(guān)系，反應(yīng)的主要影響因素，試劑特點(diǎn)，應(yīng)用范圍與限制。探討藥物合成反應(yīng)的一般規(guī)律和特殊性質(zhì)以及各基本反應(yīng)之間的關(guān)系。一、藥物合成反應(yīng)的研究對(duì)象、內(nèi)容、任務(wù)和作用

任務(wù)和作用：幫助人們以科學(xué)方法，采用良好的藥物合成反應(yīng)，設(shè)計(jì)藥物的合成路線；根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際和科學(xué)試驗(yàn)，篩選決策藥物的工藝路線（具有生產(chǎn)價(jià)值的合成路線），并力將各反應(yīng)條件控制在最佳狀態(tài)。從而實(shí)現(xiàn)有機(jī)合成藥物生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化。上市工業(yè)化一、藥物合成反應(yīng)的研究對(duì)象、內(nèi)容、任務(wù)和作用報(bào)刊上常說(shuō)20世紀(jì)有六大技術(shù)：無(wú)線電、半導(dǎo)體、計(jì)算機(jī)和網(wǎng)絡(luò)等信息技術(shù)；基因重組、克隆和生物芯片等生物技術(shù)；核科學(xué)和核武器技術(shù)；航空航天技術(shù)和導(dǎo)彈；激光技術(shù)；納米技術(shù)。但卻很少有人提到包括新藥物、新材料、高分子和化肥的化學(xué)合成技術(shù)。上述六大技術(shù)如果缺少一二個(gè)，人類照樣生存，但如沒(méi)有合成氨和尿素的技術(shù)，世界60億人口有一半要餓死。沒(méi)有合成抗生素和新藥物，人類平均壽命要縮短25年。沒(méi)有合成纖維、合成橡膠、合成塑料，人類生活要受到很大影響。沒(méi)有合成大量新分子新材料，上述六大技術(shù)根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)。我們應(yīng)該理直氣壯地大力宣傳20世紀(jì)有七大技術(shù)，第一是化學(xué)合成技術(shù)?，F(xiàn)代有機(jī)藥物合成化學(xué)(有機(jī)合成化學(xué))在生命科學(xué)中占據(jù)極其重要的地位，它的發(fā)展將沒(méi)有終點(diǎn)，并將永遠(yuǎn)不會(huì)有終點(diǎn)。

二、藥物合成反應(yīng)的發(fā)展過(guò)程1828~1917年經(jīng)典合成時(shí)期1917~1972年合成藝術(shù)時(shí)期1972以后進(jìn)入科學(xué)設(shè)計(jì)時(shí)期推動(dòng)有機(jī)合成的三件大事:尿素的合成(Wohler)有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)理論的建立包括：碳的四價(jià)和成鍵和苯的結(jié)構(gòu)(Kekule)碳價(jià)鍵的正四面體構(gòu)型(vaurHoff）1.尿素的合成（1828年，德國(guó)化學(xué)家維勒）有機(jī)化學(xué)的開始異氰酸銨

2.苯胺紫,箐染料,茵紅,靛藍(lán)的合成(1856年)苯胺紫第一個(gè)箐染料（照相軟片的增感劑）茵紅(2a）和靛藍(lán)(3b）3.顛茄酮的合成

1)1902年，德國(guó)化學(xué)家維爾斯泰特

(1915年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng)）21steps,overallyield0.7%2）1917年，英國(guó)化學(xué)家Robinson(1947年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng)）3steps,overallyield90%Robinson為什么能是發(fā)現(xiàn)這條合成路線？MannichReaction(1912)4.20世紀(jì)50年代NMR技術(shù)的應(yīng)用5.利血平，膽甾醇，維生素B12和紅霉素的合成

在Woodward及Eschenmoser領(lǐng)導(dǎo)下,經(jīng)過(guò)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室，100多位科學(xué)家的共同努力，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前。

維生素B12和紅霉素的合成

（Woodward,1977年）

如果說(shuō)Woodward一生奮斗的成就是將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前，那么Corey則是將有機(jī)合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成為科學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵人物。他的逆合成分析是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的重要基石，推動(dòng)了20世紀(jì)70年代以來(lái)整個(gè)有機(jī)合成領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。E.J.Corey,科里

(1990年獲Noble化學(xué)獎(jiǎng))6.逆合成分析(Retrosyntheticanalysis)7.?？舅氐暮铣桑?987）C129H223N3O54,分子量2680，64個(gè)手性中心，可能的異構(gòu)體是2718.紫杉醇（Taxol)的全合成（1994)9.組合化學(xué)合成理論和技術(shù)。

組合化學(xué)是一門將化學(xué)合成、組合理論、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及機(jī)械手結(jié)合一體,并在短時(shí)間內(nèi)將不同構(gòu)建模塊用巧妙構(gòu)思,根據(jù)組合原理,系統(tǒng)反復(fù)連接,從而產(chǎn)生大批的分子多樣性群體,形成化合物庫(kù)(compoundlibrary),然后,運(yùn)用組合原理,以巧妙的手段對(duì)庫(kù)成分進(jìn)行篩選優(yōu)化,得到可能的有目標(biāo)性能的化合物結(jié)構(gòu)的科學(xué)。

有結(jié)構(gòu)興趣的非天然產(chǎn)物的合成三、藥物合成反應(yīng)的分類方法及所用原料（一）藥物合成反應(yīng)的分類方法：1、按新鍵的形成分類：碳-氫鍵、碳-鹵鍵、碳-氧鍵、碳-氮鍵等形成反應(yīng)2、按引入的原子、基團(tuán)或采用的試劑分類：（1)按引入的原子、基團(tuán)不同可分為：鹵化、磺化、消化、重氮化、?；?、烴化等反應(yīng)。

（2）按采用的試劑和原料不同分類：氧化、還原、水解、醇解、氨解、縮合、環(huán)和等反應(yīng)3、按反應(yīng)機(jī)理分類：親電取代反應(yīng)、親電加成反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、親核加成反應(yīng)、游離基型反應(yīng)等三、藥物合成反應(yīng)的分類方法及所用原料（二）藥物合成中的原料1、反應(yīng)物中有有機(jī)物和無(wú)機(jī)物時(shí)，有機(jī)物為作用物，無(wú)機(jī)物為試劑2、反應(yīng)物均為有機(jī)物時(shí)，提供產(chǎn)生新鍵碳原子的化合物為作用物，另一化合物為試劑3、反應(yīng)物均為有機(jī)物，且新生成的鍵為碳-碳鍵時(shí)，可任意指定作用物、試劑（三）試劑的分類1、按試劑的功能和作用分為：鹵化劑、磺化劑、消化劑、重氮化劑、?；瘎N化劑、氧化劑、還原劑、相轉(zhuǎn)移催化劑等2、按反應(yīng)機(jī)理分為：親電試劑、親核試劑、游離基。1.對(duì)重要的基礎(chǔ)有機(jī)反應(yīng)要能夠熟練運(yùn)用新化合物的合成比葫蘆畫瓢逆合成分析跟蹤文獻(xiàn)，盡可能將最新的試劑、反應(yīng)和方法應(yīng)用于自己的研究工作中。3.學(xué)習(xí)別人的思路，創(chuàng)造性地借鑒和運(yùn)用

四、藥物合成反應(yīng)的學(xué)習(xí)方法教材：

《藥物合成反應(yīng)》聞韌編參考書目：《精細(xì)有機(jī)合成單元反應(yīng)與合成設(shè)計(jì)》郝素娥編《有機(jī)化學(xué)》《新編有機(jī)合成化學(xué)》黃憲編《有機(jī)合成反應(yīng)（上、下冊(cè)）》王葆仁編《有機(jī)合成設(shè)計(jì)》斯圖爾特?沃倫編參考資料

第一章

鹵化反應(yīng)

HalogenationReaction

概述定義：在有機(jī)化合物分子中建立C-X，得到含鹵化合物的反應(yīng)

工業(yè)應(yīng)用：20世紀(jì)20年代以后

1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成

1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成鹵代烷

現(xiàn)在：廣泛用于有機(jī)合成，制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑

1.制備含鹵素的有機(jī)藥物

2.鹵化物是官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體糖皮質(zhì)激素醋酸可的松

3.將鹵素原子作為保護(hù)基、阻斷基，用于提高反應(yīng)的選擇性

鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途鹵化反應(yīng)的類型

加成反應(yīng)：鹵素或鹵化氫與有機(jī)分子的不飽和鍵發(fā)生加成生成鹵化物的反應(yīng)。取代反應(yīng)：有機(jī)物分子中的氫原子被鹵素原子所取代生成鹵化物的反應(yīng)。置換反應(yīng)：有機(jī)分子中氫原子以外的其他原子或基團(tuán)被鹵素原子取代生成鹵化物的反應(yīng)。鹵化反應(yīng)的類型

親電加成-大多數(shù)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)屬于此機(jī)理親電取代-芳烴和羰基α-位的直接鹵代；親核取代-醇羥基、羧羥基和其他官能團(tuán)的鹵置換反應(yīng)；自由基反應(yīng)-飽和烴、芐位和烯丙位的鹵代反應(yīng)、某些不飽和烴的溴化氫（HBr）加成以及羧基、重氮基的鹵置換等。

注意：不同種類鹵素的活性和碳—鹵鍵穩(wěn)定性的差異等因素導(dǎo)致鹵化反應(yīng)不同的特點(diǎn)。

常用的鹵化劑鹵素（X2）：Cl2、Br2次鹵酸（HOX）：HOCl、HOBrN-鹵代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）

N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）鹵化氫（HX）：HCl、HBr第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：鹵素、次鹵酸（酯）、N-鹵代酰胺、鹵化氫對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)基本要求：掌握以上鹵化劑對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)的機(jī)理、反應(yīng)條件與產(chǎn)物之間的關(guān)系以及應(yīng)用實(shí)例。一、鹵素對(duì)烯烴的加成反應(yīng)

概述

烯烴和鹵素加成，得到1，2-二鹵代物。氟與烯烴的加成在有機(jī)合成上無(wú)實(shí)用意義。碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生，應(yīng)用亦很少。氯、溴與烯烴的加成是精細(xì)化工領(lǐng)域普遍應(yīng)用的單元反應(yīng)技術(shù)之一，我們將重點(diǎn)介紹。

F2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應(yīng)非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應(yīng)，難以得到單純的加成產(chǎn)物。因此，在合成上，烯烴的氟加成應(yīng)用價(jià)值很小。而且，由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機(jī)合成的中間體。含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素-鹵素置換反應(yīng)F2光引發(fā)下的自由基反應(yīng)碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生。（原因：C-I鍵不穩(wěn)定，碘加成反應(yīng)是一個(gè)可逆過(guò)程。熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差I(lǐng)21.鹵素與烯烴的親電加成反應(yīng)（1）反應(yīng)歷程：第一步：鹵正離子向π鍵進(jìn)攻，形成三員環(huán)鹵正離子或開放式碳正離子的過(guò)渡態(tài)。

第二步：對(duì)于過(guò)渡態(tài)（1）：鹵負(fù)離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進(jìn)攻，得到一對(duì)外消旋體的反式加成產(chǎn)物。注：鹵負(fù)離子究竟從三員環(huán)背面進(jìn)攻哪一個(gè)碳原子，取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。

碳正離子的穩(wěn)定性：叔>仲>伯連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團(tuán)的烯鍵碳原子是鹵負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻的位置。例1.主要產(chǎn)物對(duì)于過(guò)渡態(tài)（2）：鹵負(fù)離子進(jìn)攻開放式的碳正離子，得到相當(dāng)量的順式加成產(chǎn)物。（2）影響反應(yīng)的因素：

a.烯鍵鄰近基團(tuán)與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應(yīng)的難易程度。

烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應(yīng)的進(jìn)行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團(tuán)，則不利于反應(yīng)進(jìn)行。推電子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸電子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—Xb.鹵素活潑性

Cl正離子的親電性比Br正離子強(qiáng)，所以，氯與烯烴的加成反應(yīng)的速度比溴快，但選擇性比溴差。c.溶劑常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。d.溫度反應(yīng)溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應(yīng)，需控制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)發(fā)生。立體化學(xué)問(wèn)題順式環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負(fù)性較大，原子半徑小，因此會(huì)出現(xiàn)順式（syn-）加成（why?）

2.鹵素與烯烴的自由基加成需要光或自由基引發(fā)劑催化。光鹵加成反應(yīng)特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。例2：3.鹵素與炔烴的加成得反式二鹵烯烴二、次鹵酸及其酯對(duì)烯烴的加成次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成β-鹵醇。2.反應(yīng)機(jī)理選擇性與鹵素加成相同。3.次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)而得到。4.次氯酸酯與烯烴的反應(yīng)機(jī)理:與次氯酸與烯烴的反應(yīng)相同。最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)。根據(jù)溶劑親核基團(tuán)的不同，可生成相應(yīng)的β-鹵醇的衍生物。三、N-鹵代酰胺與烯烴的加成是制備β-鹵醇的又一重要方法。反應(yīng)歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2.特點(diǎn)：

鹵正離子由質(zhì)子化的N-鹵代酰胺提供，

—OH等負(fù)離子來(lái)自反應(yīng)溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四種常用的N-鹵代酰胺：

N-溴（氯）代乙酰胺

N-溴（氯）代丁二酰亞胺4.定位：遵循馬氏規(guī)則注：一個(gè)從烯烴制備α-溴酮的很好方法?。é?溴醇）（α-溴酮）例：四、鹵化氫與烯烴的加成鹵化氫對(duì)烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1）反應(yīng)歷程：（2）影響反應(yīng)定位方向的主要因素

a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個(gè)雙鍵碳原子上。

叔碳正離子>仲碳正離子>伯碳正離子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

b.烯鍵上取代基的電子效應(yīng)鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應(yīng)的第一步，烯鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當(dāng)烯鍵碳原子上連有推電子取代基時(shí)，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時(shí)，加成方向反馬氏規(guī)則。2.溴化氫對(duì)烯烴的自由基加成歷程反應(yīng)的定位：反馬氏規(guī)則碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·

碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應(yīng)而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。注：只有溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應(yīng)！

在過(guò)氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應(yīng)并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物，這一研究無(wú)論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應(yīng)用。

利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物。3.鹵化氫對(duì)炔烴的加成五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(yīng)反馬氏加成炔烴的硼氫化－鹵解反應(yīng)來(lái)說(shuō)，反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)常隨鹵化劑和反應(yīng)條件不同而異。如1－辛炔經(jīng)過(guò)硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成E碘代烯烴?？偨Y(jié)-不飽和烴的鹵加成反應(yīng)1）離子型加成反應(yīng)a)加成反應(yīng)符合馬爾科大尼科夫規(guī)則．親電試劑加在含氫多的碳原子上b)反式加成c)生成的碳正離于越穩(wěn)定，加成反應(yīng)越容易進(jìn)行。常用親電試劑E+Y-

常用試劑XXCl2、Br2XOH(X2，H2O);(NBA,H2O);t-BuOCl,H2OHX鹵化氫（HX）：HCl、HBrXOR(NBA,ROH);t-BuOCl,ROHXY互鹵化合物（XYn):ICl,IBr3反馬氏產(chǎn)物常見自由基通式2）自由基加成反應(yīng)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)3）協(xié)同加成反應(yīng)不飽和烴的鹵加成反應(yīng)CF3CH2CHBr2第二節(jié)烴類的鹵取代反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：鹵素、N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對(duì)烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應(yīng)?；疽螅?/p>

掌握各類反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響反應(yīng)的主要因素以及在精細(xì)化工中的應(yīng)用。一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)1.烯丙位碳原子上的鹵取代反應(yīng)

2.芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)二、芳烴的鹵取代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)

1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應(yīng)飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應(yīng)。經(jīng)歷自由基歷程。烷烴中氫原子的活潑性順序是：

叔氫＞仲氫＞伯氫！自由基的穩(wěn)定性順序：3＞2＞1＞CH3·不同鹵素與烷烴進(jìn)行鹵化反應(yīng)的活性順序?yàn)椋篎>Cl>Br>I烷烴鹵化時(shí)，鹵原子的選擇性是I＞Br＞Cl＞F

2.烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。

反應(yīng)機(jī)理：自由基反應(yīng)影響反應(yīng)的因素（1）取代基

a.芐位及其鄰、對(duì)位，或烯丙位上若接有給電子基團(tuán)，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強(qiáng)，反應(yīng)增快；反之，接有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)受阻。如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。b.反應(yīng)物分子中若存在多種烯丙位C-H鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關(guān)系，它們反應(yīng)活性順序?yàn)椋菏逄甲杂苫?gt;仲碳自由基>伯碳自由基（2）鹵化試劑常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中，NBS、NCS有選擇性高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。（3）溫度烯丙位鹵代一般在高溫下進(jìn)行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。（4）溶劑反應(yīng)大多采用無(wú)水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應(yīng)若是液體，也可不用溶劑。二、芳烴的鹵取代反應(yīng)1.反應(yīng)機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng)首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進(jìn)攻，形成δ-絡(luò)合物以及σ-絡(luò)合物，然后很快失去一個(gè)質(zhì)子而得鹵代芳烴。2.親電試劑的主要形式a.在反應(yīng)中被極化的鹵素分子b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBS、HOX、?；嘻u酸酐等d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）3.影響反應(yīng)的因素：（1）芳烴取代基：芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進(jìn)行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當(dāng)?shù)倪x擇和控制反應(yīng)條件，可使反應(yīng)停止在單、雙鹵代階段。芳環(huán)上若連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)較困難。一般需用Lewis酸催化，并在較高的溫度下進(jìn)行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。（2）芳核：

含多余π電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應(yīng)比苯容易進(jìn)行。反之，缺π電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應(yīng)比苯難。注：具有推電子基的吡啶絡(luò)合物的鹵取代反應(yīng)比較容易，可在較溫和的條件下進(jìn)行。（3）鹵化試劑：F2直接用F2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應(yīng)非常劇烈，需在氮?dú)饣驓鍤庀♂屜掠?78℃下進(jìn)行，故無(wú)實(shí)用意義。I2單獨(dú)使用I2對(duì)芳烴進(jìn)行碘代反應(yīng)效果不好，由于反應(yīng)生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成為原料芳烴。（1）去除HI：

a.加入氧化劑

b.加入堿性緩沖物質(zhì)

c.加入金屬氧化物（2）采用強(qiáng)碘化劑，如ICl(一氯化碘）等來(lái)提高碘正離子濃度。

雜環(huán)化合物反應(yīng)活性與穩(wěn)定性親電取代活性穩(wěn)定性相反78親電取代反應(yīng)位點(diǎn)親核取代位點(diǎn)α位β位4位αγ位79吡啶的一些特殊性質(zhì)齊齊巴賓反應(yīng)吡啶與氨基鈉反應(yīng)，生成-氨基吡啶，如果位已被占據(jù)，則得-氨基吡啶，但產(chǎn)率很低。這個(gè)反應(yīng)稱為齊齊巴賓（Chichibabin）反應(yīng)。吡啶環(huán)2-位和4-位甲基上氫有一定的酸性，相當(dāng)于甲基酮中的甲基氫原子，因此，在酸或堿催化下能起烷基化反應(yīng)。80N+

NaNH2PhCHONOH8182Skraup合成法苯胺（或其他芳胺）、甘油、硫酸和硝基苯（相應(yīng)于所用芳胺）、五氧化二砷或三氯化鐵等氧化劑一起反應(yīng)，生成喹啉。本合成法是合成喹啉及衍生物最重要的合成法。83甘油可用α，β-不飽和醛或酮或兩分子乙醛代替硫酸可用其他酸替代硝基苯（相應(yīng)于所用芳胺）可用五氧化二砷或三氯化鐵等氧化劑替代苯胺環(huán)上間位有給電子取代基時(shí)，主要在給電子取代基的對(duì)位關(guān)環(huán)，得７－取代喹啉；當(dāng)苯胺環(huán)上間位有吸電子取代基團(tuán)時(shí)，則主要在吸電子取代基團(tuán)的鄰位關(guān)環(huán)，得５－取代喹啉8485868788芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)

加成－消除機(jī)理：當(dāng)芳環(huán)上具有強(qiáng)吸電子基，如硝基時(shí)，則在吸電子取代基鄰或?qū)?duì)亡的原子或原于團(tuán)，容易被其他親核試劑進(jìn)攻而發(fā)生取代反應(yīng)。反應(yīng)通常是親該試劑先加到芳環(huán)上、形成負(fù)電荷離域的碳負(fù)離子活潑中間體。a）機(jī)理b)條件芳環(huán)上有強(qiáng)烈吸電子基團(tuán)，如硝基c)取代部位：對(duì)位與鄰位d)離去基團(tuán)：鹵素，烷氧基，硝基，氫原子芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)

消除－加成機(jī)理：取代芳環(huán)在強(qiáng)堿環(huán)境下，容易發(fā)生苯炔中間體的反應(yīng)。a）機(jī)理b)條件：強(qiáng)堿環(huán)境下，如氨基鈉c)取代選擇性：寫出下列反應(yīng)的反應(yīng)歷程芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)

單分子消去：芳香族重氮鹽的制備—重氮化反應(yīng)伯芳胺在低溫及強(qiáng)酸水溶液中，與亞硝酸作用生成重氮鹽(diazotization)的反應(yīng)稱為重氮化反應(yīng)。重氮化反應(yīng)是制備芳基重氮鹽最重要的方法。伯胺的引入：先硝化，后用鐵粉還原，如選擇性還原，可用NaSH,EtOH伯胺的保護(hù)：醋酐乙?；?，除去用酸的水溶液或堿的乙醇溶液95Note:重氮鹽溫度較高時(shí)易分解，故重氮化反應(yīng)常在低溫下進(jìn)行。亞硝酸的存在會(huì)加速重氮鹽的分解，故亞硝酸不能過(guò)量。重氮化反應(yīng)須保持強(qiáng)酸性條件，以避免生成的重氮鹽與未起反應(yīng)的芳胺發(fā)生偶合反應(yīng)。芳香族重氮鹽的性質(zhì)取代反應(yīng)1.剛穆伯--巴赫曼反應(yīng)定義：芳香重氮鹽的芳基在堿性條件下（或在中性有機(jī)溶劑中）與其它芳香化合物偶聯(lián)成聯(lián)苯衍生物的反應(yīng)稱為剛穆伯--巴赫曼反應(yīng)。

芳香化合物的芳基化芳基取代另一個(gè)芳環(huán)上的氫，稱為芳基化反應(yīng).（自由基取代反應(yīng)）orNaNO2-中性有機(jī)溶劑反應(yīng)條件溫和Ar-N2+Cl-+Ar1HNaOH-H2O-苯體系A(chǔ)r-Ar1規(guī)律：芳環(huán)上有取代基時(shí)，偶聯(lián)反應(yīng)在取代基的鄰對(duì)位發(fā)生。應(yīng)用：是制備聯(lián)苯和不對(duì)稱聯(lián)苯衍生物的重要方法.反應(yīng)機(jī)理還原反應(yīng)

重氮正離子作為親電試劑，對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電取代反應(yīng)，由偶氮基—N=N—將兩個(gè)分子偶聯(lián)起來(lái)，生成有顏色的偶氮化合物。

重氮正離子進(jìn)攻酚羥基或二甲氨基的對(duì)位，如對(duì)位已有其它基團(tuán)，則在鄰位發(fā)生偶合：偶合反應(yīng)重氮鹽與酚或芳胺作用參加偶合反應(yīng)的重氮鹽，稱為重氮組分；與其組合的酚和芳胺叫偶聯(lián)組分。

弱堿性溶液中進(jìn)行,若堿性太強(qiáng)(pH>10)則重氮鹽將與堿作用生成不能進(jìn)行偶合反應(yīng)的重氮酸或重氮酸根負(fù)離子:

弱酸性或中性溶液中進(jìn)行,酸性太強(qiáng),胺則成為銨鹽(強(qiáng)的間位定位基),使苯環(huán)電子云密度降低,不利于偶合反應(yīng)的發(fā)生.鄰位偶合反應(yīng):重氮鹽和酚的偶合一般在（pH=8~10）重氮鹽與芳胺的偶合一般在(pH=5~7)

重氮鹽與伯胺或仲胺發(fā)生偶合反應(yīng),可以發(fā)生苯環(huán)上的氫取代,也可以發(fā)生氨基上的氫取代:若對(duì)位已有取代基,則重排生成鄰氨基偶氮苯.重排

若重氮鹽與間甲苯胺偶合,則主要發(fā)生苯環(huán)上的氫被取代(因?yàn)榧谆黾颖江h(huán)的活潑性);重氮鹽與間苯二胺偶合也類似:偶合發(fā)生在活潑基團(tuán)的對(duì)位重氮鹽與b-萘胺偶合時(shí),反應(yīng)在1位上進(jìn)行,如1位被占據(jù),則不發(fā)生反應(yīng).重氮鹽與a-萘酚或a-萘胺偶合,反應(yīng)在4位上進(jìn)行,若4位上已被占據(jù),則在2位上進(jìn)行.二、羧酸的α-鹵取代反應(yīng)一、醛、酮的α-鹵取代反應(yīng)第三節(jié)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：

鹵化劑對(duì)羰基α位氫的鹵取代反應(yīng)。

一、醛、酮的α-鹵取代反應(yīng)羰基的α-H比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成α-鹵代羰基化合物。

一、醛和酮的α-鹵取代反應(yīng)1．酮的α-鹵取代反應(yīng)（基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)內(nèi)容）反應(yīng)機(jī)理：親電取代，含酸催化和堿催化兩種機(jī)理，和烯烴親電加成相似（經(jīng)烯醇形式反應(yīng)）。第三節(jié)

羰基化合物的鹵取代反應(yīng)鹵化劑：鹵素分子、N-鹵代酰胺、次鹵酸酯、硫酰鹵化物等反應(yīng)介質(zhì)（溶劑）：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等（1）酸催化的α-鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助α-H的脫去。例：苯乙酮的溴化（2）在酸催化下不對(duì)稱酮的α-鹵代主要發(fā)生在與推電子基相連的α-碳原子上，因?yàn)橥齐娮踊欣谒岽呋孪┐嫉姆€(wěn)定。

注：在α位上具鹵素等吸電子基時(shí)，鹵代反應(yīng)受到抑制，故同一個(gè)α-碳原子上引入第二個(gè)鹵原子相對(duì)困難。（3）而堿催化反應(yīng)，α-鹵代容易在與吸電子基相連的α-碳原子上進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行到α位徹底鹵代為止。甲基酮化合物降解生成少一個(gè)碳原子的羧酸的有效方法！(4)用溴素在酸催化下對(duì)酮進(jìn)行α-溴代反應(yīng)時(shí)，生成的溴化氫具有催化作用外，還具有還原作用，能消除α-溴代酮中的溴原子，使溴化反應(yīng)的收率受到限制。同時(shí)通過(guò)烯醇互變異構(gòu)的可逆過(guò)程，還可產(chǎn)生位置或立體異構(gòu)體，見下例6：為避免HBr引起的還原或異構(gòu)化，常在反應(yīng)中加入以除出生成的HBr。(5)對(duì)于1,3-二羰基化合物，則反應(yīng)總是發(fā)生在活性亞甲基上。四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）(6)α,β不飽和酮的α’鹵取代反應(yīng)2.醛的α-鹵取代反應(yīng)在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的氫和α-碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應(yīng)發(fā)生。

為了得到預(yù)期的α-鹵代醛，一般可將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)。

在少量1，4-二氧六環(huán)存在下，于-12~5℃，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡(luò)合物反應(yīng)鹵代銅與醛反應(yīng)，可以較高收率得到α-鹵代醛采用選擇性的溴化試劑

對(duì)于不對(duì)稱酮可以通過(guò)轉(zhuǎn)化稱烯醇或烯胺異構(gòu)體，然后再進(jìn)行鹵化反應(yīng)，則可提高區(qū)域選擇性α-鹵代的目的。二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)1．烯醇酯的鹵化反應(yīng)2．烯醇硅烷醚的鹵化反應(yīng)

通過(guò)烯醇硅醚化的優(yōu)點(diǎn)：1）烯醇硅醚β-碳原子的親核性比相應(yīng)的烯醇酯強(qiáng)，這有利于鹵化反應(yīng)；2）不同的烯醇硅醚異構(gòu)體的制備和分離比較簡(jiǎn)便。例1：烯醇硅醚的制備：DMA＝N,N-dimethylbenzenamine

可選擇不同的反應(yīng)條件來(lái)獲得主要產(chǎn)物分別為動(dòng)力學(xué)控制的或熱力學(xué)控制的烯醇硅醚。在此基礎(chǔ)上可以獲得不同的鹵代產(chǎn)物。例2．烯醇硅醚可以和鹵素直接反應(yīng)，完成α-鹵代：

醛的烯醇硅醚用于α-鹵代醛的制備：例3：

其機(jī)理一般認(rèn)為是經(jīng)鹵素雙鍵加成后再消除（脫除三甲基鹵硅烷）而成。α-氟代的反應(yīng)是非常特殊。

例5．用于α-氯代酮的制備：例4：氯代試劑：硫酰氟氯注意：生成烯胺的反應(yīng)條件；α-取代少的烯胺具有較大的親核性；發(fā)生加成后形成離子性化合物不溶于Tol中。3．烯胺的鹵化反應(yīng)

酮的烯胺衍生物的親核能力比它們母體強(qiáng)，且在鹵代反應(yīng)中區(qū)域選擇性常常不同于母體羰基化合物或其烯醇衍生物，故常常用于不對(duì)稱酮的選擇性α-鹵代。例1：α-甲基環(huán)己酮與嗎啉生成的烯胺例2：選擇性制備取代較少的烯胺——烯胺的三氟醋酸鹽在叔丁胺作用下

以上不對(duì)稱甲基酮的選擇性烯胺化；對(duì)水解使用亞硫酸氫鈉的理解。三、羧酸或衍生物的α-鹵取代反應(yīng)活性氫：可直接進(jìn)行α－鹵取代反應(yīng)。羧酸及其酯的α—?dú)湓诨钚暂^差，α—鹵代反應(yīng)較為困難。羧酸需先轉(zhuǎn)化為酰鹵，再鹵化。一般需將羧酸先轉(zhuǎn)化成α-氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或N-溴代丁二酰亞胺等鹵化劑進(jìn)行α-鹵代。還可以使羧酸在催化量的三鹵化磷或紅磷的存在下與鹵素反應(yīng)。Hell-Volhard-Zelinsky反應(yīng)第四節(jié)鹵素的置換反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：學(xué)習(xí)鹵化劑SOX2，HX，有機(jī)磷鹵化物等對(duì)醇羥基、酚羥基、羧羥基的置換反應(yīng)，以及其它官能團(tuán)化合物（鹵化物、芳香重氮鹽化合物）的鹵置換反應(yīng)，掌握各類鹵化劑的反應(yīng)特點(diǎn)和應(yīng)用范圍。1.鹵素置換羥基2.鹵化物之間的鹵素置換概述3.鹵素置換羧基4.芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應(yīng)一、醇的置換反應(yīng)

1.醇與氫鹵酸的反應(yīng)(1)可逆反應(yīng)使用醇或氫鹵酸過(guò)量，并不斷的將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走，可使反應(yīng)加速，產(chǎn)率提高。去水劑包括：H2SO4、H3PO4、無(wú)水ZnCl2，CaCl2恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等(2)反應(yīng)活性：醇：芐醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇

HX：HI>HBr>HCl(3)醇與碘的置換反應(yīng)注：HI有較強(qiáng)的還原性，易將反應(yīng)生成的碘代烴還原生成烴醇的碘置換一般用KI/H3PO4作為還原劑，也可以用I2/P的辦法（4）醇的氯置換反應(yīng)活性較大的叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或HCl氣體，而伯醇常用濃HCl-ZnCl2

進(jìn)行反應(yīng)。濃HCl-ZnCl2:Lucas試劑2.醇與氯化亞砜（SOCl2)的反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無(wú)殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的鹵化烴。

（1）反應(yīng)中加入少量有機(jī)堿（如吡啶）做催化劑?？杉涌旆磻?yīng)速度。（2）SOCl2

與DMF（二甲基甲酰胺）合用，反應(yīng)速度和選擇性均大大提高。3.醇與鹵化磷的反應(yīng)4與其它鹵化劑選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH二、酚羥基的鹵素置換反應(yīng)

酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的HX和SOCl2均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。

一般需用強(qiáng)鹵化劑，如PCl5，PCl5/POCl3

的混合物,或有機(jī)磷鹵化物?；钚裕篜Cl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換反應(yīng)。（1）PCl5與酚羥基的鹵置換反應(yīng)溫度不宜過(guò)高原因：PCl5受熱易離解，溫度越高，離解程度越大，置換能力越低。（2）缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應(yīng)相對(duì)比較容易。如喹啉環(huán)上羥基的鹵置換。（3）置換活性較小的酚羥基，可使用有機(jī)磷鹵化物。這些試劑沸點(diǎn)較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進(jìn)行鹵化。三、醚的鹵置換反應(yīng)氫鹵酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)等。直鏈醚很難發(fā)生此反應(yīng)，主要是環(huán)醚和芳基烷基醚。四、羧酸羥基的鹵置換反應(yīng)

a.羧酸的鹵置換反應(yīng)活性順序：脂肪羧酸>芳香羧酸（芳香羧酸：具給電子基的>無(wú)取代的>具吸電子基的）b.鹵化劑活性：

PX5>PX3>POX3(1)PCl5活性很大，尤其適用于具吸電子基的芳酸。(2)PCl3/PBr3活性比PCl5小，一般適用于脂肪酸的鹵置換反應(yīng)(3)氧氯化磷的活性更小，主要用于與活性大的羧酸鹽反應(yīng)四、羧酸的脫羧鹵置換反應(yīng)

（1）羧酸銀鹽的脫羧反應(yīng)：Hunsdriecke反應(yīng)

羧酸銀在無(wú)水條件下，以CCl4為溶劑，與Br2或I2反應(yīng)，脫去CO2，生成比羧酸少一個(gè)碳原子的鹵代烴。要求絕對(duì)無(wú)水（2