中南大學(xué)流行病學(xué)課件第五章-診斷實驗的研究與評價

流行病學(xué)教研室李碩頎第五章診斷試驗的研究與評價本章學(xué)習(xí)要點診斷試驗評價的設(shè)計評價真實性的常用指標(biāo)及其計算方法牢靠性的評價指標(biāo)及影響牢靠性的因素評價收益的常用指標(biāo)，預(yù)料值的計算方法似然比的應(yīng)用提高診斷質(zhì)量的方法—串聯(lián)和并聯(lián)

診斷試驗定義

應(yīng)用確定的診斷方法把病人與可疑有病但實際無病的人區(qū)分開來。

診斷試驗評價的主要內(nèi)容

是否選用了適宜的金標(biāo)準(zhǔn)作比較？選擇的探討對象是否合理？樣本量是否足夠？是否運用了盲法收集試驗結(jié)果？同時應(yīng)評價診斷試驗的真實性、牢靠性和收益。其次節(jié)診斷試驗評價的設(shè)計1、確定金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)(goldstandard)—當(dāng)前公認(rèn)最好的、精確牢靠的診斷方法（病理學(xué)檢查、手術(shù)探查、特殊影像學(xué)檢查等），或?qū)＜抑贫ú⒌玫焦J(rèn)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。2、探討對象的選擇病例組和比照組人群選擇應(yīng)接受隨機化原則，以確保樣本的代表性和試驗結(jié)果對目標(biāo)人群的可推論性3、樣本量的估計診斷試驗的評價須要選擇足夠的樣本量。樣本量可用公式計算或查相應(yīng)的樣本量表獲得。在用公式進(jìn)行計算時，要預(yù)先設(shè)置診斷試驗的靈敏度和特異度，顯著性水平以及允許誤差δ。

4、盲法判定和比較試驗結(jié)果要求推斷試驗結(jié)果者預(yù)先不知道病例被金標(biāo)準(zhǔn)劃分為“有病”或“無病”的狀況，可削減人為的主觀偏差，保證比較結(jié)果的真實性。5、評價指標(biāo)的統(tǒng)計分析和結(jié)果報告全面分析、評價和報告診斷試驗的真實性、牢靠性和收益。第三節(jié)視察指標(biāo)和推斷標(biāo)準(zhǔn)的確定確定診斷標(biāo)準(zhǔn)的方法主要有統(tǒng)計學(xué)方法、臨床推斷法和ROC曲線法1．統(tǒng)計學(xué)方法1）百分位數(shù)法：適用于偏態(tài)分布、分布類型不確定或有極端數(shù)值的數(shù)據(jù)。2）正態(tài)分布法：適用于呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，通常用平均值加減2倍標(biāo)準(zhǔn)差作為標(biāo)準(zhǔn)值。2．臨床推斷法3．ROC曲線法ROC曲線或稱為受試者工作特征曲線，是用構(gòu)圖法揭示靈敏度和特異度的相互關(guān)系，它通過將連續(xù)變量設(shè)定出多個不同的臨界值，從而計算出一系列靈敏度和特異度，再以靈敏度為縱坐標(biāo)、（1-特異度）為橫坐標(biāo)繪制成曲線，圖中對角線下的面積為隨機診斷產(chǎn)生的曲線下面積。ROC曲線越向左上偏，曲線下面積越大，診斷精確性越高。表16：B/E不同取值的靈敏度、特異度、約登指數(shù)

**：當(dāng)B/E值為1.010時，靈敏度為0.932，特異度為0.925，約登指數(shù)為0.857（最大）

B/E值靈敏度1-特異度特異度約登指數(shù)0.970.0000.8250.1750.1750.99

1.0000.5000.5000.5001.000.9860.3000.7000.6861.000.932

0.1750.8250.7571.01

0.9320.0750.9250.857**1.010.9050.0500.950

0.8551.020.7700.0001.0000.7701.030.6080.0001.0000.6081.080.1760.0001.000

0.176第四節(jié)診斷試驗的評價用某些指標(biāo)對診斷試驗的真實性、牢靠性以及效益進(jìn)行評價。

陰性假陰性C真陰性DC+D

試驗結(jié)果病人非病人合計

表1

應(yīng)用診斷試驗檢查某病患者和非患者的結(jié)果模式表

陽性真陽性A假陽性B

A+B合計A+CB+DA+B+C+D=N

一、真實性的評價

又稱為效度，指一項診斷或篩檢試驗所獲得的數(shù)值與實際值的符合程度。評價真實性的指標(biāo)有靈敏度、特異度、漏診率、誤診率和正確診斷指數(shù)

1、靈敏度指一項診斷或篩檢方法能將實際有病的人正確地推斷為患者的實力。靈敏度=×100%或靈敏度=1－假陰性率靈敏度的標(biāo)準(zhǔn)誤計算公式為

95%SenL，SenU=Sen±UaSsenAA+C2、特異度是指一項診斷或篩檢方法將實際無病的人正確地推斷為非患者的實力。特異度=×100%或特異度=1－假陽性率

特異度的標(biāo)準(zhǔn)誤計算公式為DB+D

漏診率：指一項診斷試驗將實際有病的人錯誤診斷為非病人的比例。也稱假陰性率。漏診率=1-靈敏度，或誤診率：指一項診斷試驗將實際無病的人錯誤診斷為病人的比率。誤診率也稱假陽性率。誤診率=1-特異度或

正確診斷指數(shù)（Youden指數(shù)）

一項診斷方法發(fā)覺真正的病人和非病人的總實力。

約登指數(shù)=（靈敏度+特異度）－1

或約登指數(shù)=+－1

將靈敏度和特異度合并為一個指標(biāo)，可更全面地評價、比較各種篩檢試驗的真實性。指數(shù)范圍從0―1，指數(shù)愈大，反映的真實性也愈大。約登指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤為AA+CDB+D

3、符合率（percentagreement)：一項診斷試驗正確診斷的病人數(shù)與非病人數(shù)之和占全部進(jìn)行診斷人數(shù)的比率。符合率越高，牢靠性越好

4、似然比（likelihoodratioLR）屬于同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)。即有病者中得出某一試驗結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值。依據(jù)似然比可以推斷診斷試驗陽性或陰性時患病的概率，以助臨床醫(yī)生的診斷決策。1）陽性似然比

真陽性率與假陽性率之比，說明正確推斷陽性的可能性是錯判陽性可能性的倍數(shù)，表明診斷試驗呈陽性時患病與不患病機會的比例。比值越大，此診斷方法愈好陽性似然比(+LR)=靈敏度/(1-特異度)=靈敏度/誤診率或2）陰性似然比

是假陰性率與真陰性率之比，表示錯判陰性的可能性是正確推斷陰性的可能性的倍數(shù)，此值越小，該診斷方法愈好陰性似然比(-LR)=(1-靈敏度)/特異度=漏診率/特異度即依據(jù)似然比推斷試驗陽性或陰性時患病概率的計算：驗前概率：檢查前病人患某種疾病的可能性。

驗前比：檢查前病人患某種疾病的機率。驗后比：檢查后病人患某種疾病的機率。驗后概率：檢查后病人患某種疾病的可能性。

①將驗前概率轉(zhuǎn)換為驗前比驗前比=驗前概率/(1－驗前概率) ②通過診斷試驗的似然比計算驗后比驗后比=驗前比×似然比(LR) ③將驗后比轉(zhuǎn)換為驗后概率：驗后概率=驗后比/(驗后比+1)

例：某18歲女性因面色蒼白、乏力，被懷疑為嚴(yán)峻貧血至某醫(yī)院就診，依據(jù)病史及外周血涂片檢查，在該院該年齡段女性患缺鐵性貧血的可能性為40%。在試驗室進(jìn)一步做血清鐵蛋白檢查，結(jié)果為12mmol/L，該院血液學(xué)試驗室以骨髓鐵染色作金標(biāo)準(zhǔn)，用血清鐵蛋白試驗法診斷缺鐵性貧血的閾值為65mmol/L，≤65mmol/L為缺鐵性貧血，該方法靈敏度為90%，特異度為85%。問該女患缺鐵性貧血的概率是多少？

解：驗前概率=0.40驗前比=0.40/（1-0.40）=0.67陽性似然比=Sne/(1-Spe)=0.9/(1-0.85)=6驗后比=0.67×6=4.02驗后概率=4.02/（1+4.02）=0.80該病員患缺鐵性貧血的概率為80%。當(dāng)了解很多癥狀、體征在某些病的似然比后，可以利用其進(jìn)行多重試驗檢驗。在進(jìn)行診斷時，把前一次檢驗的驗后概率作為下一次檢驗的驗前概率，接著運用，直到可下結(jié)論為止。舉例如下。

一位45歲婦女主訴突發(fā)左側(cè)胸痛月余，來門診就醫(yī)。該患者是否患冠心?。?/p>

查胸痛緣由很多，如肺或胸膜疾患；上消化道疾病；冠心??；心情影響；其他緣由。僅只按其主訴，她患冠心病的可能（驗前概率）僅為0.01。

驗前比=驗前概率/（1-驗前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。

1）進(jìn)一步詢問其難過特點，有放射至左臂內(nèi)側(cè)的特點。其陽性似然比為100，其驗后比=0.01×100=1。

此時診斷冠心病的概率（驗后概率）=驗后比/（1＋驗后比）=1/（1＋1）=0.50

2）再做心電圖檢查，ST段下降2.2mm，其陽性似然比為11，

驗前比=0.5/（1-0.5）=1。驗后比=1×11=11。（0.5為前一項放射痛的驗后概率）驗后概率=11/（1＋11）=11/12=0.9167

3）再檢驗其血清肌酸磷酸酶（CPK）>80單位，此時陽性似然比為7.75。其驗前比=0.9167/（1-0.9167）=11.0048；驗后比=11.0048×7.75=85.25。驗后概率=85.25/（1＋85.25）=0.988

經(jīng)過詢問癥狀，心電圖檢查及血清CPK檢查，該病人患冠心病的可能性為98.8％，因此可以明確診斷該病人患冠心病。二、診斷試驗的牢靠性評價牢靠性又稱信度，指同一指標(biāo)在同一受試者身上重復(fù)測量時，獲得結(jié)果的一樣性。結(jié)果愈恒定，診斷方法的牢靠性愈高1.診斷試驗的一樣性分析—Kappa分析kappa值為實際一樣率與非機遇一樣率的比，表示不同人推斷同一批結(jié)果，或同一人不同時間推斷同一批結(jié)果的一樣性強度。該值考慮了機遇因素對一樣性的影響。Kappa值的取值范圍為-1～+1，若K為負(fù)數(shù)，說明視察一樣率比機遇造成的一樣率還??；K=-1，為兩醫(yī)生的推斷完全不一樣；K=0，表示視察一樣率完全由機遇所致；K＞0，表示視察的一樣程度大于因機遇一樣的程度；K=1，表明兩位醫(yī)生的推斷完全一樣；一般認(rèn)為Kappa值在0.4～0.75為中、高度一樣，Kappa值≥0.75為極好的一樣性。K≤0.40時，表明一樣性差。

例：臨床閱歷相像的甲乙二醫(yī)生閱片結(jié)果如下:

表1甲、乙醫(yī)生閱讀胸片診斷結(jié)果甲醫(yī)生診斷乙醫(yī)生診斷肺門淋巴結(jié)核正常合計肺門淋巴結(jié)核46（a）10（b）56（r1）正常12（c）32（d）44（r2）合計58（c1）42（c2）100（N）兩醫(yī)生的視察一樣率（PO）機遇一樣率（PC）

非機遇一樣率＝1－機遇一樣率＝100%－51%＝49%

實際一樣率＝視察一樣率－機遇一樣率＝78%－51%＝27%

2.影響診斷試驗牢靠性的因素1）試驗方法與條件的差異2）視察者的變異3）被視察者的變異三、收益評價

收益指經(jīng)診斷試驗后能使多少原來未發(fā)覺的病人得到剛好診斷和治療。以及因此而創(chuàng)建的經(jīng)濟和社會價值。評價收益的常用指標(biāo)有預(yù)料值、成本-效益分析、成本-效果分析等。1．預(yù)料值：

是指在已知試驗結(jié)果的條件下，表明有無疾病的概率。一個診斷方法有確定的靈敏度和特異度，但在診斷患病率不同的人群時，陽性（或陰性）結(jié)果所表示的意義卻不同，如人群的患病率低，即使應(yīng)用特異度高的試驗也會出現(xiàn)相當(dāng)多的假陽性。因此，一項試驗要有一個預(yù)料值。

陽性預(yù)料值——指試驗陽性者真正患該病的可能性。

陰性預(yù)料值——指試驗陰性者未患該病的可能性。195例運動后心電圖與冠狀動脈造影的比較

冠狀動脈造影顯示≥75%狹窄

運動后心電圖異樣

+－合計

+55(a)7(b)62－49(c)84(d)133

合計10491195

1．靈敏度＝55÷104×100%＝52.88%2．假陰性率＝49÷104×100%＝47.12%3．特異度＝84÷91×100%＝92.30%4．假陽性率＝7÷91×100%＝7.70%5．約登指數(shù)＝（0.5288+0.923）－1＝0.45186．陽性預(yù)料值＝55÷62×100%＝89%7．陰性預(yù)料值＝84÷133×100%＝63%8．患病率＝104÷195×100%＝53%該作者在結(jié)論中說：“陽性結(jié)果預(yù)料男性顯著的冠狀動脈狹窄時是有用的，但陰性結(jié)果并不能用來解除顯著的冠狀動脈狹窄?！?/p>

表3：在患病率低的病人組中運動后心電圖與冠狀動脈造影的比較運動后心冠狀動脈造影顯示≥75%狹窄電圖異樣＋－＋55(a)42(b)97－49(c)478(d)527合計104520624合計1．靈敏度＝55÷104×100%＝52.88%

2．假陰性率＝49÷104×100%＝47.12%

3．特異度＝84÷91×100%＝92.30%

4．假陽性率＝7÷91×100%＝7.70%

5．約登指數(shù)＝（0.5288+0.923）－1＝0.4518

6．陽性預(yù)料值＝55÷97×100%＝57%

7．陰性預(yù)料值＝478÷527×100%＝91%

8．患病率＝104÷624×100%＝17%

當(dāng)患病率降至17%時，同一試驗陽性預(yù)料值下降至57%，陰性預(yù)料值上升至91%。此時病人運動試驗為陽性結(jié)果很難預(yù)料其有顯著的冠狀動脈狹窄，但陰性結(jié)果則很可能解除顯著的冠狀動脈狹窄。

依據(jù)Bayes條件概率的理論，患病率、靈敏度、特異度與預(yù)料值的關(guān)系以下列公式表達(dá)靈敏度和特異度均為99%的試驗在不同患病率人群中的陽性預(yù)料值感染受檢實際感實際未試驗陽試驗假總陽性陽性預(yù)率人數(shù)染人數(shù)感染人數(shù)性人數(shù)陽性人數(shù)人數(shù)測值(%)1/萬100000109999010100010100.991‰100000100999009999910989.021%100000100099000990990198050.0010%100000100009000099009001080091.672．經(jīng)濟效益

1）成本效益分析成本指對一項診斷或篩檢試驗所花費的全部費用，包括試驗所花費的人、財、物力及設(shè)備折舊。效益指通過篩檢或診斷試驗所取得的經(jīng)濟效益。2）成本效果分析效果是指通過篩檢或診斷試驗所取得的社會效益。如延長了壽命，提高了生活質(zhì)量等3）成本效應(yīng)分析

二、提高診斷質(zhì)量的方法

由于一個診斷方法的診斷標(biāo)準(zhǔn)變動時，假如提高了靈敏度，必定以降低特異度為代價，反之亦然，假如既想提高靈敏度又不降低特異度，或提高特異度又不降低靈敏度，則可選擇多種指標(biāo)的聯(lián)合試驗。

1．并聯(lián)（平行）試驗

同時進(jìn)行幾項試驗，只要有一項結(jié)果陽性就判為陽性，此種聯(lián)合提高靈敏度，但特異度可有確定降低。此法可削減漏診率。在漏診病人可能導(dǎo)致嚴(yán)峻后果時，可實行并聯(lián)試驗。2．串聯(lián)（系列）試驗：

用二種以上篩檢或診斷試驗，只有全部結(jié)果均為陽性者才定為陽性，此種聯(lián)合試驗提高了特異度，可以削減誤診率，但卻可增加漏診率。當(dāng)誤診可造成嚴(yán)峻后果時，應(yīng)接受串聯(lián)（系列）試驗例表4：聯(lián)合試驗篩檢糖尿病的結(jié)果試驗結(jié)果糖尿病人非糖尿病人尿糖血糖+-