川崎病的治療進(jìn)展

川崎病的治療進(jìn)展第一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日病因未明的系統(tǒng)性血管炎未經(jīng)治療的1/4患兒并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變（CAA）是最常見(jiàn)的兒童獲得性心臟病病因之一

TomisakuKawasaki

Arerugi

1967第二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日日本川崎病流行病學(xué)特征

年份發(fā)病人數(shù)死亡例數(shù)死亡率～19747,4131071.443%1975～198455,9861980.354%1985～199459,907830.139%1995～200476.901390.051%

小兒科診療69(7)967-973,2006第五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日上海地區(qū)川崎病流行病學(xué)特征1998.1.1-2002.12.31768例好發(fā)季節(jié)：4-6月份發(fā)病率：萬(wàn)(亞太地區(qū)

32.5/10萬(wàn))

發(fā)病年齡：1月-18.8歲（中位數(shù)1.8歲）男女比例：1.83：1病死率：0.26%(動(dòng)脈瘤破裂、心力衰竭）再發(fā)率：1.82%(日本:3%)JournalofEpidemiology,2006,16(1):9-14第六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日上海地區(qū)2003～2008年新一輪KD流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)生率較前仍略有升高CAL發(fā)生率也無(wú)明顯改變研究表明KD可能是成年后缺血性心臟病的高危因素之一不同IVIG治療方案對(duì)川崎病冠狀動(dòng)脈病變影響的多中心回顧性研究.臨床兒科雜志,2010,28(7):624-627.第七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日上海地區(qū)川崎病流行病學(xué)特征JournalofEpidemiology,2006,16(1):9-14心血管損害發(fā)生率：25.4%冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：68%冠狀動(dòng)脈瘤：10%

瓣膜返流：9%心包積液：7%

心力衰竭：1%第八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日心血管癥狀心臟聽(tīng)診:心雜音，奔馬律，心音低鈍心電圖的變化:P-R.Q-T延長(zhǎng)，異常Q波，低電壓，ST-T改變，心律不齊胸部X線:心影增大超聲心動(dòng)圖:心包積液，冠狀動(dòng)脈瘤,末梢動(dòng)脈瘤（腋窩等）冠狀動(dòng)脈輝度亢進(jìn)心外膜炎第九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈瘤

冠狀動(dòng)脈前降支容易出現(xiàn)瘤樣擴(kuò)張，由于血栓性閉塞，導(dǎo)致心肌梗塞可發(fā)生猝死第十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張第十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈梗塞

從動(dòng)脈瘤內(nèi)的血栓形成到心肌梗塞最容易發(fā)生的3個(gè)月危險(xiǎn)期，給予抗血栓療法并進(jìn)行嚴(yán)密觀察，對(duì)已出現(xiàn)缺血性心臟病改變者可采用PTCA或外科搭橋手術(shù)治療第十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈狹窄第十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈病変預(yù)后４mm以下的小型冠狀動(dòng)脈瘤在１年以?xún)?nèi)大部分消失４-６mm者70％１-２年內(nèi)恢復(fù)正常８mm以上大型冠狀動(dòng)脈瘤約半數(shù)可能演變?yōu)楠M窄性病変（血管內(nèi)膜增厚、血栓形成）第十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日不完全川崎病的診斷

不完全川崎病（incompleteKD）

診斷標(biāo)準(zhǔn)6項(xiàng)只符合4項(xiàng)或3項(xiàng)以下,但在病程中經(jīng)超聲心動(dòng)圖或心血管造影證實(shí)有冠狀動(dòng)脈瘤者(多見(jiàn)于<6個(gè)月的嬰兒或>8歲的年長(zhǎng)兒),屬重癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中只有4項(xiàng)符合,但超聲心動(dòng)圖檢查可見(jiàn)冠狀動(dòng)脈壁輝度增強(qiáng)，應(yīng)除外其他感染性疾病

第十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日不完全KD特點(diǎn)

發(fā)病率19.4％好發(fā)于小嬰兒，其臨床癥狀更為隱蔽冠狀動(dòng)脈病變率較年長(zhǎng)兒更高美國(guó)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不明原因發(fā)熱≥5天小嬰兒并伴有臨床表現(xiàn)中符合一項(xiàng)者，應(yīng)常規(guī)做2－DE檢查，若合并有冠狀動(dòng)脈病變者即可明確診斷臨床癥狀及病程變化表現(xiàn)為不典型（atypical）的病例，但不診斷為不典型川崎病第十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日不完全KD特點(diǎn)發(fā)熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見(jiàn)頸部淋巴結(jié)腫脹少見(jiàn)肛周潮紅（或伴脫皮）和指（趾）端脫皮對(duì)診斷KD具有特征性意義

第十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日不完全KD癥狀頻度頸部淋巴結(jié)腫脹（35％），典型KD病例出現(xiàn)頻度為65％發(fā)熱75％、皮疹50%、口唇變化65％、四肢末端改變70%、結(jié)膜變化75％，四肢末端變化的輕癥患者常常根據(jù)粘膜與皮膚交界處的特異性脫皮作為診斷川崎病的重要依據(jù)幾經(jīng)轉(zhuǎn)院忽視特異性肢端脫皮表現(xiàn)而延誤診斷第十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日日本學(xué)者古ぃ報(bào)告多例猝死病例在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)的血栓性栓塞及冠狀動(dòng)脈瘤破裂而診斷為不完全KD也有病例表現(xiàn)心功能不全為主要癥狀，可根據(jù)病史中患兒有發(fā)熱皮疹等既往史，也可診斷為不完全KD合并其他表現(xiàn)如面神經(jīng)麻痹、急腹癥；下肢不完全麻痹等癥狀

個(gè)別病例在診療過(guò)程中誤診為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

第十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日病例一（無(wú)發(fā)熱合并巨大動(dòng)脈瘤）患兒男五個(gè)月主訴為咳嗽、流涕，無(wú)發(fā)熱發(fā)病初有口唇潮紅和結(jié)膜充血癥狀。在出現(xiàn)口唇潮紅后14天因疑似川崎病行超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤5～6mm，3天后出現(xiàn)肢端脫屑，血WBC21000*109/L,血沉21mm/h,經(jīng)心血管造影證實(shí)為左側(cè)冠狀動(dòng)脈瘤8mm右側(cè)6.5mm第二十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日病例二（發(fā)熱一天伴雙側(cè)中等度冠狀動(dòng)脈瘤）患兒男，八個(gè)月發(fā)病第一天，體溫37.8度，輕度結(jié)膜充血、口唇發(fā)紅、楊梅舌、BCG接種處輕度發(fā)紅，疑似川崎病于次日熱退病程第13天WBC:8800*109/LPLT:640*109/LCRP1.1，ESR93mm/h經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)左冠狀動(dòng)脈瘤6mm，右側(cè)7mm隨訪11年，冠狀動(dòng)脈瘤無(wú)回縮第二十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日不完全KD的診斷步驟

根據(jù)川崎病主要癥狀為線索，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，確定相關(guān)癥狀的有無(wú)十分重要BCG接種部位的變化具有較高的判斷價(jià)值，接種后3個(gè)月至3年內(nèi)的病例常常出現(xiàn)相應(yīng)變化發(fā)熱伴其他1～3個(gè)主要癥狀及BCG接種部位變化時(shí)，需考慮川崎病高度可能對(duì)不明原因發(fā)熱的患者在鑒別診斷中常常需考慮川崎病，特別是不完全KD的診斷第二十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查

冠狀動(dòng)脈瘤的出現(xiàn)尤其是遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生要特別注意血高密度脂蛋白HDL降低（需與恢復(fù)期比較）腦鈉肽BNP（BrainNatriureticPeptide）的變化,在發(fā)病初期可表現(xiàn)BNP明顯增高尿液檢查無(wú)菌性膿尿以外，最近尿中LDH異常（急性期活性增高）也有特異性病例報(bào)告除了血液、尿液檢查和心臟、膽囊超聲檢查外，虹膜睫狀體炎的診斷也可作為川崎病的判斷依據(jù)之一

第二十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日IVIG不反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素

日本學(xué)者Kobayashi應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)多元回歸分析方法，初步建立了預(yù)測(cè)IVIG不反應(yīng)和并發(fā)冠脈損害的高危評(píng)分指標(biāo)：Na〈133mmol/L（2分）AST〉100IU/L（2分）IVIG初始治療時(shí)間〈4天（2分）血中性粒細(xì)胞分類(lèi)〉80%（2分）CRP〉100mg/L（1分）年齡〈1歲（1分）血小板計(jì)數(shù)≤300×109/L（1分）總積分為11分，評(píng)估積分大于7分以上者，則判斷為IVIG不反應(yīng)和KD并發(fā)冠脈損害的高危人群第二十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日日本群馬大學(xué)近期一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：Kobayashi評(píng)分方法的敏感度86%，特異度67%總積分值越高，IVIG不反應(yīng)和KD并發(fā)冠脈損害的發(fā)生率也隨之增高小林撤，井上佳，森川昭廣グロブリン不應(yīng)例のとステロイド治療小兒科診療69：999-1003，2006第二十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第二十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日川崎病標(biāo)準(zhǔn)治療

(KD)大劑量免疫球蛋白（IVIG）+阿司匹林IVIG無(wú)反應(yīng)者占15～20%伴發(fā)

CAA≈IVIG無(wú)反應(yīng)者波尼松龍

(PSL)治療KD=禁忌癥

激素治療KD歷史目前使用

RCT

數(shù)據(jù)評(píng)估激素治療嚴(yán)重KD患者的有效性

第二十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日1960s～70s

-KD的發(fā)現(xiàn)-KD=感染引起的血管炎?已經(jīng)嘗試各種治療策略…激素

阿司匹林氟比洛芬抗微生物試劑等…第二十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日首次報(bào)道比較冠狀動(dòng)脈病變

-KatoH,

etal.

Pediatrics

1979-資料來(lái)自群馬大學(xué)4個(gè)附屬醫(yī)院波尼松龍

vs

阿司匹林:P=0.00012（χ

方檢驗(yàn)）

波尼松龍?jiān)黾恿薈AL發(fā)病率推薦使用阿司匹林

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):回顧性研究主要選擇偏移

(僅僅在群馬大學(xué)給予PSL)錯(cuò)誤的統(tǒng)計(jì)分析

(進(jìn)行多變量分析)波尼松龍

+阿司匹林治療

=無(wú)CAL的病人11/172/70/74/365/2564.7%28.6%0%11.0%20.0%波尼松龍波尼松龍

+華法令波尼松龍

+阿司匹林阿司匹林僅僅用抗生素

IncidenceofCAAEffectoftreatmentoncoronaryarteryinvolvement.Pediatrics63:175-179,1979第三十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日1980s～90s

-開(kāi)始IVIG治療

-日本

（FurushoLancet1984)和美國(guó)

(NewburgerNEJM1986）

報(bào)道了IVIG治療的有效性阿司匹林治療→IVIG+阿司匹林治療

Nelson

兒科學(xué)中激素治療KD是禁忌的High-doseintravenousgammagloubulinforKawasakidisease.Lancet2:1055-1058,1984第三十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日皮質(zhì)激素在川崎病治療中的

應(yīng)用背景

皮質(zhì)激素具有高效抗炎的作用已廣泛應(yīng)用于各類(lèi)血管炎癥候群國(guó)外有報(bào)告認(rèn)為激素促進(jìn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，凝血功能亢進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成，增加了心肌梗塞的風(fēng)險(xiǎn)近年來(lái)隨著對(duì)丙球治療無(wú)效者的追加治療和初期治療的激素應(yīng)用，認(rèn)為激素具有縮短熱程、抑制冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生，早期控制炎癥因子反應(yīng)第三十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日僅僅阿司匹林

(n=42)阿司匹林+PSL(n=170)

阿司匹林+IVIG(n=25)阿司匹林+PSL+IVIG

(n=62)激素治療有效性的回顧性研究

-Shinoharaetal.JPediatr1999-預(yù)期值(β)比值比95%可信區(qū)間Harada’s評(píng)分0.381.350.99-1.86

診斷時(shí)發(fā)病天數(shù)-0.040.980.77-1.23PSL-0.390.390.17-0.92IVIG-0.360.480.20-1.19日本群馬兒童醫(yī)療中心18年的經(jīng)驗(yàn)多變量邏輯回歸分析

第三十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日研究設(shè)計(jì):隨機(jī)對(duì)比臨床實(shí)驗(yàn)樣本大小:374KD患者(到一月時(shí)CAL15%→4%)治療:IVIG1g/kg×2天

+阿司匹林30mg/kg

vs.

IVIG治療

+PSL2mg/kg/day連用數(shù)周主要終點(diǎn):一月后CAA的發(fā)生率次要終點(diǎn):治療失敗的發(fā)生率

參與后發(fā)熱持續(xù)天數(shù)CRP恢復(fù)正常所需天數(shù)RCT評(píng)估

IVIG+PSL有效性

-Inoue,Kobayashi,etal.JPediatr2006-第三十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日隨機(jī)比對(duì)臨床試驗(yàn)

評(píng)估

IVIG+PSL有效性

-Inoue,Kobayashi,etal.JPediatr2006-

主要和次要終點(diǎn)

IVIG(n=88)IVIG+PSL(n=90)P值CAAuntil1mo,no.(%)10(11.4)2(2.2)0.017CAAat1mo,no.(%)3(3.4)0(0.0)0.119巨大動(dòng)脈瘤,人數(shù).(%)0(0.0)0(0.0)-需要額外的治療

對(duì)起始治療無(wú)反應(yīng),人數(shù).(%)16(18.2)5(5.6)0.010

復(fù)發(fā),人數(shù).(%)2(2.2)4(4.4)0.682發(fā)熱持續(xù)天數(shù)1.5±1.00.6±0.5<0.001CRP恢復(fù)正常所需天數(shù)11.2±6.68.4±3.70.001Mann-WhitneyU檢驗(yàn)或Fisher

確切概率檢驗(yàn)

(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)第三十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日沒(méi)有進(jìn)行盲法試驗(yàn)IVIG:1g/kg×2天較低的入選標(biāo)準(zhǔn):合格的KD患者占31%沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的KD患者人數(shù)

(大約有預(yù)期人數(shù)的一半)住院天數(shù):IVIG<IVIG+PSL(中位數(shù)有兩天的差異)

RCT的局限性所有的KD患者都需要PSL

治療嗎?第三十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日主要治療的分層KD治療的目標(biāo)

阻止

CAA形成伴

CAL

的患者

≈

IVIG無(wú)反應(yīng)者

診斷中對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)的預(yù)測(cè)

高危→開(kāi)始時(shí)更大強(qiáng)度的治療

?

低?！鷺?biāo)準(zhǔn)IVIG治療

?我們?cè)噲D建立一種新的預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)的模式第三十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

方法數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

(n=546)

從

2000年9月到

2004年8月

回顧性的建立了預(yù)測(cè)模型數(shù)據(jù)庫(kù)的驗(yàn)證

(n=204)

從

2004年9月到

2006年1月

前瞻性的檢測(cè)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性多因素回歸分析模型簡(jiǎn)單評(píng)分的近似logistic模型第三十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

單變量分析

IVIG有反應(yīng)著IVIG無(wú)反應(yīng)者P

值

白細(xì)胞計(jì)數(shù)

(X103/mm3)14.6±4.715.2±5.70.30%中心粒細(xì)胞67.1±14.277.0±10.6<0.001血細(xì)胞比容

(%)33.7±2.833.6±2.80.88

血小板計(jì)數(shù)

(X104/mm3)36.3±20.031.6±9.00.02

總膽紅素

(mg/dL)07±0..71.4±1.2<0.001AST(IU/L)78±132209±277<0.001ALT(IU/L)70±112117±183<0.001血鈉

(mmol/L)134.9±2.7132.9±2.1<0.001血鉀

(mmol/L)4.3±0.44.3±0.40.30血氯

(mmol/L)99.1±3.497.8±3.3<0.001總蛋白

(g/dL)6.6±0.66.4±0.60.001白蛋白

(g/dL)4.0±0.43.9±0.40.005CRP(mg/dL)8.5±5.110.7±5.7<0.001第三十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

多元統(tǒng)計(jì)分析

LogisticCoefficient標(biāo)準(zhǔn)誤差比值比95%CIlowerupper血鈉

(mmol/L)-0.2910.0630.7470.6600.846AST(IU/L)0.0020.0011.0021.0011.004

起始治療時(shí)發(fā)熱天數(shù)

-0.6030.1240.5470.4290.697%中心粒細(xì)胞0.0640.0161.0661.0341.100CRP(mg/dL)0.0660.0271.0681.0141.126

發(fā)病月齡-0.0260.0080.9740.9590.990血小板計(jì)數(shù)

(X104/mm3)-0.0390.0160.9620.9330.992對(duì)數(shù)=36.876–0.291×血鈉+0.0025×AST+0.064×中心粒細(xì)胞百分比

–0.603×開(kāi)始治療時(shí)已發(fā)熱天數(shù)+0.066×CRP

–0.039×血小板計(jì)數(shù)

–0.026×發(fā)病月齡.

IVIG無(wú)反應(yīng)的可能性

(y)

y=exp(logit)/[1+exp(logit)].第四十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

數(shù)據(jù)庫(kù)的預(yù)期值

數(shù)據(jù)庫(kù)的建立數(shù)據(jù)庫(kù)的驗(yàn)證ROC曲線下面積0.840.90<數(shù)據(jù)庫(kù)的建立><數(shù)據(jù)庫(kù)的驗(yàn)證>1-特異度敏感度1-特異度敏感性第四十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

多變量的預(yù)測(cè)

(危險(xiǎn)度評(píng)分)

Logistic系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差比值比95%可信區(qū)間

分值低高血鈉≤133mmol/L1.470.234.342.756.872

起始治療時(shí)已發(fā)熱天數(shù)≤41.310.253.702.296.002AST≥100IU/L1.270.253.572.215.772中性粒細(xì)胞≥80%1.210.273.341.995.622CRP≥10mg/dL0.810.242.251.393.631月齡≤12months0.790.282.201.263.831

血小板計(jì)數(shù)

≤30.0X104/mm30.720.232.061.313.251Kobayashital.Circulation2006第四十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

兩種模式的預(yù)測(cè)值

Logistic模型危險(xiǎn)度評(píng)分診斷線1-特異度敏感度

ROC曲線下面積Logistic模型

0.85危險(xiǎn)度評(píng)分

0.86第四十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PredictionofIVIGnon-responder

Kobayashietal.Circulation2006

預(yù)測(cè)IVIG無(wú)反應(yīng)的新的模型

020406080100123456789100評(píng)分2.8%2.3%7.3%20.0%29.8%48.1%66.7%71.4%87.5%100%7.3%（％）IVIG無(wú)反應(yīng)血鈉≦133mmol/LAST≧100IU/L診斷時(shí)間≦4中性粒細(xì)胞%≧80%月齡≦12CRP≧10mg/dL血小板計(jì)數(shù)≦300,000/mm32222111嚴(yán)重KD患者

=5分或者更高

敏感度

78%,特異度

80%第四十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日應(yīng)用本模型進(jìn)行分層

-Kobayashietal

PediatrInfectDisJ

2009

-IVIG(n=273)IVIG+PSL(n=48)P

值需要額外治療

(%)51.720.8<0.001CALuntil1mo(%)18.16.30.04CALat1mo(%)8.44.20.402/51/31/2IVIG(n=598)IVIG+PSL(n=62)P

值需要額外治療

(%)9.58.11.00CALuntil1mo(%)2.300.38CALat1mo(%)0.801.00高危患者

(危險(xiǎn)度評(píng)分≧5)低?；颊?/p>

(危險(xiǎn)度評(píng)分≦4)第四十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日隨機(jī)病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)免疫球單板和激素治療川崎病的有效性主要參與者：TohoUniversityOmoriMedicalCenterTsutomuSajiChiefofRAISEStudyOffice：GunmaUniversityTohruKobayashi衛(wèi)生部,勞動(dòng)保障部，健康發(fā)展科學(xué)研究對(duì)全面研究醫(yī)療技術(shù)的實(shí)際應(yīng)用給予保障第四十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日RAISE研究的綱要Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究適應(yīng)癥患者:嚴(yán)重的KD患者

(危險(xiǎn)度評(píng)分≧5分)主要終點(diǎn):在研究期間CAA的發(fā)生率(<5

歲→≧3mm,≧5歲→≧4mm)主要終點(diǎn)的盲法研究

超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)的中心分析

(PROBEmethod)目標(biāo)樣本量:392位嚴(yán)重KD患者

(IVIG18%→IVIG+PSL8%,α=0.05,1-β=0.80,降到10%)間斷分析:200位患者參與

(Lan&DeMets)第四十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日治療IV2mg/kg/day

每次口服

2mg/kg/day

1mg/kg/day

0.5mg/kg/day

CRP≦0.5mg/dL5days5days5daysIVIG

2g/kg阿司匹林

30mg/kg/day(熱退后,減量至

5mg/kg/day)法莫替丁

0.5mg/kg/dayIVIG

2g/kg阿司匹林

30mg/kg/day（熱退后,減量至

5mg/kg/day)<IVIG組><IVIG+PSL組>PSL第四十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日間斷分析結(jié)果假設(shè)

在研究期間，IVIG+PSL治療和IVIG治療相比能改善冠狀動(dòng)脈預(yù)后。

P值

<0.001巨大動(dòng)脈瘤1位病人（IVIG

治療）2010年12月2號(hào)患者錄入完畢2011年4月2號(hào)RAISE

研究結(jié)束

第四十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)2014KD患者進(jìn)行評(píng)估1766

被排除1436 危險(xiǎn)度評(píng)分

<5219 改變?yōu)閰⑴c者111 不符合其他的

包含標(biāo)準(zhǔn)IVIG+PSL組245患者sIVIG組

243患者分析121位患者分析121位患者4被排除1取消

2

診斷時(shí)存在CAA

1誤診為

KD2被排除1診斷時(shí)存在CAA

1沒(méi)有接受IVIG治療

(入院后體溫立刻下降)第五十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日

IVIG+PSLgroup(n=121)IVIGgroup(n=121)年齡

(跨度),

（月）31(12-50)30(13-47)男性比例

(%)5556參與前發(fā)熱天數(shù)4(4-5)4(3-5)中性粒細(xì)胞%

82.0(71.2-87.0)80.5(69.6-87.0)血紅蛋白

(%)33.7±3.034.0±2.9血小板計(jì)數(shù)

(*104/mm3)27.4(23.7-34.6)28.9(24.3-36.3)AST(IU/L)90(42-211)120(47-319)血鈉

(mmol/L)132(130-133)133(130-134)CRP(mg/dL)9.3(5.7-13.0)8.8(5.7-11.4)危險(xiǎn)度評(píng)分

6(5-7)6(5-7)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z

值

右冠狀動(dòng)脈近段1.39(0.89-2.06)1.61(1.06-2.28)

左冠狀動(dòng)脈主干1.57(1.20-1.97)1.70(1.30-2.13)

左前降支近段1.57(1.07-2.15)1.67(1.20-2.04)數(shù)據(jù)錄入前患者資料平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差,

中位數(shù)和四分位數(shù)間距或者百分比.第五十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈病變的比較

IVIG+PSL組(n=121)IVIG組(n=121)P值

研究期間CAA4/121(3)28/121(23)<0.001

在第4周時(shí)CAA

4/120(3)15/120(13)0.014

冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值

右冠狀動(dòng)脈近段第一周1.29(0.67-1.97)1.83(0.76-2.74)0.002第二周1.33(0.72-1.89)1.71(0.94-3.03)0.004

第四周1.23(0.64-2.04)1.62(0.81-2.53)0.008

左冠狀動(dòng)脈主干第一周1.54(1.13-2.02)1.93(1.46-2.45)<0.001第二周1.56(1.15-1.95)1.95(1.57-2.48)<0.001

第四周1.57(1.24-1.90)1.89(1.48-2.47)<0.001

左前降支近段第一周1.51(1.04-2.17)1.90(1.27-2.43)0.009第二周1.44(1.03-2.02)1.87(1.24-2.77)0.001

第四周1.47(1.00-2.03)1.90(1.20-2.52)0.003中位數(shù)和四分位數(shù)間距或者百分比.第五十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日臨床癥狀及是否需要額外治療

IVIG+PSL組(n=121)IVIG組(n=121)P值

需要額外治療的患者16/121(13%)48/121(40%)<0.001

首次治療無(wú)反應(yīng)患者6/121(5%)36/121(30%)<0.001復(fù)發(fā)患者13/121(11%)15/121(12%)0.84需要額外治療的患者總數(shù)3290<0.001第五十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日參與后發(fā)熱天數(shù)

-Kaplan-Meiercurve-1.00.80.60.40.20Atenrollment2days4days6days8days10daysIVIG+PSL組IVIG組LogranktestP<0.001第五十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日血清CRP水平LogCRP1001010.1參與

2Days1week2weeks4weeksP<0.001P<0.001P<0.001IVIG+PSL

組IVIG組第五十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日嚴(yán)重副反應(yīng)冠狀動(dòng)脈血栓IVIG組:1case高膽固醇血癥

(>400mg/dL)IVIG+PSL組:2cases

IVIG組:1case中性粒細(xì)胞減少

(<500/mm3)IVIG+PSL組:1case所有的副反應(yīng)都能自行消除第五十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日RAISE研究結(jié)果總結(jié)IVIG+PSL作為嚴(yán)重KD患者的起始治療方案，能夠有效的阻止CAA的發(fā)生

(NNT5.0)，并降低額外治療的需要性(NNT3.7)IVIG+PSL引起發(fā)熱和炎性標(biāo)記物的更快消散沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不能恢復(fù)的嚴(yán)重副反應(yīng)KobayashiT,SajiT,OtaniT,etal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease(RAISEstudy):arandomised,open-label,blinded-endpointstrial.Lancet,2012,28;379(9826):1613-1620.第五十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日RAISE研究的局限性危險(xiǎn)度評(píng)分較低的陽(yáng)性預(yù)期值

在IVIG組，無(wú)反應(yīng)者=40%缺少危險(xiǎn)度評(píng)分的客觀效度評(píng)價(jià)第五十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日Sensitivity33%

Specificity87%危險(xiǎn)度評(píng)分的客觀效度評(píng)價(jià)-Sleeperetal.JPediatr.2011-在北美，我們的危險(xiǎn)度評(píng)分沒(méi)有表現(xiàn)出合理的敏感度需要確立不同區(qū)域的預(yù)期模型？第五十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日RAISE研究的局限性危險(xiǎn)度評(píng)分較低的陽(yáng)性預(yù)期值

在IVIG組，無(wú)反應(yīng)者=40%缺少危險(xiǎn)度評(píng)分的客觀效度評(píng)價(jià)

需要確立不同區(qū)域的預(yù)期模型？評(píng)估可能的副反應(yīng)和巨大動(dòng)脈瘤發(fā)生率方面，統(tǒng)計(jì)學(xué)效度不夠

前瞻性隊(duì)列研究才能保證第六十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日IVIG組

IVIG+PSL組IVIG+PSL

組4/121(3%)IVIG

組28/121(23%)P

值<0.001冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑最大值直方圖(mm)(mm)患者人數(shù)第六十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日IVIG組

IVIG+PSL組IVIG+PSL

組0/121(1%)IVIG

組1/121(1%)P

值=1.00冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑最大值直方圖(mm)(mm)患者人數(shù)分割線≧8mmIVIG+PSL

組4/121(3%)IVIG

組28/121(23%)P

值<0.001第六十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日RAISE研究成員第六十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日IVIG不反應(yīng)者激素追加療法

川崎病診斷明確后給予IVIG治療后36小時(shí),發(fā)熱不退(體溫＞38度)或退熱后2－7d再次出現(xiàn)發(fā)熱并伴有至少一項(xiàng)KD的主要臨床表現(xiàn)，則判斷為IVIG不反應(yīng)日本學(xué)者建議再次應(yīng)用IVIG治療1g/Kg后發(fā)熱仍不退時(shí)可采用甲基潑尼松龍2mg/Kg/d分三次靜脈注射至熱退、CRP及血象恢復(fù)正常后改為潑尼松龍2mg/Kg/d*5d,1mg/Kg/d*5d，0.5mg/Kg/d*5d后停藥第六十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日IVIG不反應(yīng)者激素追加療法

激素治療可加重血液高凝狀態(tài),必要時(shí)給予阿斯匹林合用.對(duì)于已合并冠狀動(dòng)脈瘤的患兒建議使用小劑量潑尼松龍靜脈或口服治療為宜由于IVIG治療不反應(yīng)者是合并冠狀動(dòng)脈瘤的高危因素,應(yīng)作為川崎病重癥病例,高度重視其病程演變及隨訪

第六十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈病変預(yù)后４mm以下的小型冠狀動(dòng)脈瘤在１年以?xún)?nèi)大部分消失４－６mm者70％１-２年內(nèi)恢復(fù)正常８mm以上大型冠狀動(dòng)脈瘤約半數(shù)可能演變?yōu)楠M窄性病変（血管內(nèi)膜增厚、血栓形成）第六十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日上海地區(qū)川崎病隨訪方案（試行)第六十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日川崎病冠狀動(dòng)脈病變臨床處理建議第六十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)小于5歲兒童冠狀動(dòng)脈主干直徑>3mm，5歲及5歲以上兒童>4mm(2)冠狀動(dòng)脈局部?jī)?nèi)徑較鄰近處明顯擴(kuò)大(≥15倍)(3)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑z值≥2．0第六十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第七十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第七十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第七十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日華法林0．05～0．12mg／(kg·d)，1次；3—7d起效；劑量調(diào)整期間每周測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率，穩(wěn)定后每1～2個(gè)月測(cè)1次。不良反應(yīng)為出血注意事項(xiàng)：調(diào)整國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率至1．5～2．5；如有出血應(yīng)用VitKl中和降低華法林藥效的因素：巴比妥鹽、激素、利福平、波生坦及富含VitK的食物，如豆、菠菜、綠色蔬菜、綠藻和綠色飲料提高華法林藥效的因素：水合氯醛、非甾體類(lèi)消炎藥、胺碘酮、他汀類(lèi)、抗腫瘤、抗生素、抗真菌藥、波立維第七十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日低分子肝素年齡<12個(gè)月：治療：3mg／(kg·d)，分2次；預(yù)防：1．5mg／(kg-d)，分2次。年齡>12個(gè)月：治療：2mg／(kg·d)，分2次；預(yù)防：1mg／(kg·d)，分2次。需皮下注射，2次／d，但起效快，用于住院患兒治療血栓形成，長(zhǎng)期預(yù)防需停藥前3d加華法林口服。不良反應(yīng)為出血。注意事項(xiàng)：調(diào)整抗因子X(jué)a水平至0．5～1．0U／ml。第七十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日溶栓治療川崎病患兒發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈阻塞需行溶栓治療，建議在急性心肌梗死發(fā)生的12h內(nèi)盡早用藥，超過(guò)12h溶栓意義不大治療目的為使阻塞冠狀動(dòng)脈再通、挽救梗死心肌、提高生存率，個(gè)例報(bào)道藥物溶栓的再通率為70％一80％，結(jié)合冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓再通率增加10％左右在這方面兒科經(jīng)驗(yàn)有限，可嘗試溶栓，但需謹(jǐn)慎第七十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日非藥物治療PCI技術(shù)包括：血管內(nèi)溶栓、冠狀動(dòng)脈球囊成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)和旋磨消融術(shù)PCI術(shù)后3～6個(gè)月需行冠狀動(dòng)脈造影評(píng)估治療效果，且必須繼續(xù)抗血栓和抗血小板治療目前其術(shù)后再狹窄率、遠(yuǎn)期效果的數(shù)據(jù)均有限第七十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日PCI適應(yīng)證有明顯缺血癥狀、體征，或各種負(fù)荷試驗(yàn)有缺血表現(xiàn)，或者雖無(wú)缺血表現(xiàn)，但冠狀動(dòng)脈重度狹窄(>75％)，有進(jìn)展成嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈缺血性疾病可能的患兒禁忌證：多發(fā)性冠狀動(dòng)脈病變，或?qū)?cè)冠狀動(dòng)脈有顯著狹窄或閉塞，或冠狀動(dòng)脈開(kāi)口部位病變，或冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)段病變第七十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日冠狀動(dòng)脈移植手術(shù)(1)冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)：左冠狀動(dòng)脈主干或多支冠狀動(dòng)脈或左前降支遠(yuǎn)段出現(xiàn)嚴(yán)重閉塞性病變；側(cè)支血管處于危險(xiǎn)狀態(tài)(2)已經(jīng)發(fā)生過(guò)心肌梗死，而且有再發(fā)生的可能性，即使只是單獨(dú)右冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)病變亦需考慮手術(shù)；閉塞性冠狀動(dòng)脈再通或有側(cè)支形成，一旦發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重心肌缺血，應(yīng)考慮手術(shù)(3)節(jié)段性左室收縮功能不良患兒可以施行CABG手術(shù)，但最好左室功能良好。嚴(yán)重、彌漫性左室收縮功能不良患兒需全面衡量、仔細(xì)決定，有的可能需要心臟移植第七十八頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日川崎病冠狀動(dòng)脈病變的隨訪第七十九頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日第八十頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日川崎病隨訪方案(試行)１．無(wú)冠狀動(dòng)脈瘤：發(fā)病1個(gè)月以?xún)?nèi)的急性期超聲心動(dòng)圖檢查未見(jiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張性病變；僅冠狀動(dòng)脈輝度增加無(wú)意義；急性期癥狀遷延超過(guò)2周以上者待急性期癥狀消失2周后做超聲心動(dòng)圖檢查為依據(jù)．第八十一頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日治療：急性期癥狀消失后阿斯匹林維持量（3-5mg/kg/d）應(yīng)用至3個(gè)月隨訪：分別于發(fā)病1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、

6個(gè)月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年各隨訪復(fù)查1次，檢查內(nèi)容包括心臟超聲、心電圖、血小板，必要時(shí)復(fù)查血沉運(yùn)動(dòng)限制：不必要第八十二頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日2.一過(guò)性冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張病變：

發(fā)病1個(gè)月內(nèi)曾出現(xiàn)過(guò)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，1個(gè)月時(shí)已恢復(fù)正常者第八十三頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日治療：與無(wú)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者相同，阿斯匹林維持量應(yīng)用至3個(gè)月隨訪：分別于發(fā)病1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年復(fù)查1次，檢查內(nèi)容包括心臟超聲、心電圖、血小板運(yùn)動(dòng)限制：不必要第八十四頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日３．冠狀動(dòng)脈輕度擴(kuò)張：發(fā)病1個(gè)月內(nèi)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑在4mm以下的局限性擴(kuò)張；5歲以上的年長(zhǎng)兒小于周邊冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的1.5倍第八十五頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日治療：建議應(yīng)用阿斯匹林維持量治療直至冠狀動(dòng)脈病變恢復(fù)正常后3個(gè)月隨訪：急性期適時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)病1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每年各復(fù)查1次心臟超聲、心電圖。必要時(shí)可在發(fā)病1年內(nèi)進(jìn)行選擇性冠狀動(dòng)脈造影運(yùn)動(dòng)限制：隨訪期內(nèi)適當(dāng)限制強(qiáng)體力活動(dòng)第八十六頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日4.中等大小冠狀動(dòng)脈瘤：發(fā)病1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤內(nèi)徑大于4mm，小于8mm；5歲以上的年長(zhǎng)兒為周邊冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的1.5至4倍第八十七頁(yè)，共一百零五頁(yè)，2022年，8月28日治療：建議持續(xù)應(yīng)用抗血栓療法隨訪：急性期適時(shí)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)病1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、1年及發(fā)病后5年內(nèi)每半年各復(fù)查1次心臟超聲、心電圖。根據(jù)病