常見化療藥物的使用順序及機理

常見化療藥物的使用順序及機理第一頁，共四十一頁，2022年，8月28日第二頁，共四十一頁，2022年，8月28日第三頁，共四十一頁，2022年，8月28日化療藥物的類別按藥物的化學結(jié)構(gòu)和來源按作用機制第四頁，共四十一頁，2022年，8月28日按藥物的化學結(jié)構(gòu)和來源烷化劑抗代謝藥抗生素植物藥雜類激素及內(nèi)分泌藥物第五頁，共四十一頁，2022年，8月28日按作用機制干擾核酸生物合成直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡第六頁，共四十一頁，2022年，8月28日干擾核酸生物合成即抗代謝藥：化學結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)相似，特異性干擾核酸的代謝，阻止細胞分裂和增殖。代表藥物：MTX氨甲蝶呤，5-Fu，Ara-C阿糖胞嘧啶第七頁，共四十一頁，2022年，8月28日直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)中的活性基團與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。代表藥物：CTX環(huán)磷，DDP順鉑，MMC絲裂霉素第八頁，共四十一頁，2022年，8月28日干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成嵌入到DNA雙鏈堿基之間，與DNA結(jié)合成復合體，阻止RNA的轉(zhuǎn)錄代表藥物：ADM多柔比星第九頁，共四十一頁，2022年，8月28日干擾蛋白質(zhì)合成與功能抑制細胞中重要蛋白質(zhì)（如微管蛋白，拓撲酶等）的結(jié)構(gòu)和功能，阻止細胞分裂和增殖代表藥：VCR長春新堿，VP-16足葉乙苷，HCPT羥喜樹堿，Taxol紫杉醇第十頁，共四十一頁，2022年，8月28日影響激素平衡應用某些激素或其拮抗劑抑制激素依賴性腫瘤的生長代表藥：PDN潑尼松，TAM他莫昔芬第十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日周期非特異性藥物作用于細胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用。作用強而快，濃度依賴性如：烷化劑，抗生素，鉑類第十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日周期特異性藥物主要作用于特異的細胞周期，殺滅該時相的腫瘤細胞作用弱而慢，時間依賴性如：植物藥，抗代謝藥第十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療的應用基礎生長快的腫瘤：處于增殖期的細胞較多先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細胞如：絨癌，白血病第十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療的應用基礎生長慢的腫瘤：處于增殖期的細胞較少，G0期細胞較多。先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細胞，驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅如：多種實體瘤第十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)合化療的應用基礎

同步化：先用周期特異性藥物將腫瘤細胞阻滯于某時相，再用作用于相應時相的藥物大量殺滅。第十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日常用化療藥物給藥順序1.先阿霉素，后紫杉醇：1.紫杉醇能破壞腫瘤細胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對細胞M期和S期作用最強，兩者聯(lián)用時應宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期，而S期還會有腫瘤細胞分裂而來。2，紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心臟毒性和黏膜炎。2.先長春新堿，后環(huán)磷酰胺：1.VCR使細胞停滯在M期，約6~8h后同步進入G1期，CTX對G1期細胞殺傷作用最強。聯(lián)用順序：先用VCR，6~8h后再用CTX臨床應用。第十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日3.先長春新堿，后博來霉素：實驗和臨床均證明，先給VCR后6小時再予博萊霉素，可明顯提高BLM療效。4.先長春新堿，后甲氨蝶呤：1.VCR能將細胞阻滯在M期，以用藥后6-8小時最顯著。故VCR給藥后6-8小時用CTX可明顯增效。2.VCR減低MTX從細胞外流。第十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日5.先長春新堿，后門冬酰胺酶：門冬酰胺酶會減少長春新堿在肝的清除率，並且會提高長春新堿的肝與神經(jīng)毒性。長春新堿應在門冬酰胺酶之前12-24小時給藥6.先環(huán)磷酰胺，后阿霉素、5-氟脲嘧啶：環(huán)磷酰胺是細胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙DNA及RNA的合成，對S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。5-氟脲嘧啶是以干擾DNA的合成而起作用，對S期細胞有作用。所以此方案應該先用環(huán)磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。第十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日7.先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時給藥或先用氟尿嘧啶均會產(chǎn)生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶則可增加療效。8.先卡鉑，后吉西他濱：CBP后4h后用GEM療效更好第二十頁，共四十一頁，2022年，8月28日9.先順鉑，后長春瑞濱：其中諾維本是通過阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導微管解聚，使細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點是增殖細胞的DNA，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復制，屬于細胞周期非特異性藥物。這個方案應用時應該先用順鉑，后用諾維本。10.先順鉑，后氟尿嘧啶：順鉑作用于細胞膜，阻礙細胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進入，促進細胞內(nèi)蛋氨酸生成，結(jié)果增強活性型葉酸的生成，此時再給予5-FU，使之能夠更好地發(fā)揮療效。第二十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日11.先順鉑，后異環(huán)磷酰胺：先用順鉑會加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性。12.先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶抗腫瘤的機制之一是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻礙了DNA的合成。這個過程需要細胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性型葉酸的濃度較低，如果從外部投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，從而增加5-FU對DNA合成的障礙作用。用藥時應該先用CF，后用5-FU。靜脈用CF2小時達峰濃度，維持2小時，目前臨床常用CF與5-FU交替應用，效果較好。第二十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日13.先伊立替康，后依托泊苷：若兩者同時使用則表現(xiàn)為拮抗效應.CPT-11可以增加細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶2mRNA的含量,導致腫瘤細胞內(nèi)拓撲異構(gòu)酶2過度表達,使用拓撲異構(gòu)酶2抑制劑(VP-16)的細胞毒性增強,因此臨床上要求CPT-11的使用先于VP-16。14.先依托泊苷，后順鉑：VP-16的作用靶點是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，抑制有絲分裂，使細胞分裂停止于S期或G2期，屬于細胞周期特異性藥物。順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，此方案應先用VP-16，后用DDP。第二十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日15.先紫杉醇，后鉑劑：1.當順鉑在紫杉醇之前給藥時，AUC平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說明機體對前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機體中毒的可能性。2.順鉑對細胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低30%。第二十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日部分機理順鉑：1.與DNA分子形成交叉聯(lián)結(jié)，直接破壞其結(jié)構(gòu)和功能。2.分布半衰期25~49min消除半衰期58~73h。第二十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日5-Fu：1.胸苷酸合成酶抑制劑，干擾核酸合成

2.在肝臟代謝，半衰期0.5h第二十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：先順鉑靜滴（周期非特異性）再5-Fu維持（周期特異性）臨床應用：PF方案第二十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日MMC：1.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能，類似烷化劑

2.血漿半衰期17min3.經(jīng)肝臟代謝第二十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：先用MMC（周期非特異性）再用5-Fu（周期特異性）臨床應用：FAM方案第二十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日CTX：1.烷化劑，直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能

2.血漿半衰期4~6.5h3.經(jīng)腎臟排泄第三十頁，共四十一頁，2022年，8月28日MTX：1.葉酸類似物，競爭性抑制二氫葉酸還原酶

2.血漿消失曲線呈三相，半衰期分別為0.75，3.5及2.7小時

3.以原形隨尿排泄第三十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：先用CTX（周期非特異性）

9天后用MTX（周期特異性）第三十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日FH2FH4+dUMPMTX與5-Fu（一）DHFRdTMPTSMTX5-Fu第三十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：序貫抑制

先用MTX，

6h后再用5-Fu臨床應用：CMF方案第三十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日VCR：1.抑制微管蛋白聚合，影響紡錘體形成

2.分布半衰期<5min，消除半衰期50~155min，末梢消除半衰期85h3.隨膽汁排瀉第三十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：VCR減低MTX從細胞外流

先用VCR

再用MTX第三十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日VCR使細胞停滯在M期，約6~8h后同步進入G1期CTX對G1期細胞殺傷作用最強第三十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：先用VCR，

6~8h后再用CTX臨床應用：CHOP方案，CVAD方案第三十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日紫杉醇：1.特異性結(jié)合微管蛋白使之穩(wěn)定，干擾微管網(wǎng)的正常重組

2.主要在肝臟代謝，隨膽汁排泄第三十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日聯(lián)用順序：順鉑對細胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作