女性生理基礎(chǔ)

劉新宇

教授

專家介紹沈陽二〇四醫(yī)院生殖中心總負責人、院長、醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，遼寧省醫(yī)學會生殖分會副主任委員，先后畢業(yè)于中國醫(yī)科大學和加拿大圭爾夫大學，師從加拿大ResearchChair:AllanKing.。在圭爾夫?qū)W習階段，完成10篇國際論文，其中6篇在國際核心雜志發(fā)表。2012-2014任國際亞太地區(qū)生殖醫(yī)學會華人首席代表，遼寧省生殖專家組成員、沈陽生殖醫(yī)學分會委員、沈陽市醫(yī)療事故鑒定專家組成員、沈陽醫(yī)師協(xié)會常務(wù)理事；被遼寧省人力資源和社會保障廳等六部門評為遼寧省第五批“百千萬人才工程”千人層次人選，被市衛(wèi)生局推薦為第二批“遼寧省領(lǐng)軍人才”。從事生殖實驗室及臨床工作多年。是東北首例卵胞漿內(nèi)單精子注射、體外受精—胚胎移植專家組成員。卵泡發(fā)育過程中FSH及LH的作用

沈陽二〇四醫(yī)院

劉新宇

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LBRThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社是什么推動了生殖醫(yī)學的發(fā)展？對Gn在女性生理周期中作用逐步認知生殖內(nèi)分泌學的發(fā)展歷史ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社Crowe,

Cushing,

Homans1910年Zondek

1926年Zondek

1929年女性生殖系統(tǒng)垂體后葉垂體前葉E2、PE2、P負反饋負反饋女性內(nèi)分泌系統(tǒng)Matzuk

M.M.NatMed.2008November;14(11):1197–1213.卵巢與女性生育2.F.J.Broekmansetal.Endocr.Rev.2009年齡與生殖力YALEJOURNALOFBIOLOGYANDMEDICINE71(1998),pp.367-381..兩細胞兩促性腺激素學說：1959年Falck提出的“兩種細胞-兩種促性腺激素”學說,提出了FSH與LH協(xié)同作用促進卵泡正常發(fā)育和成熟,而且明確了在LH活性影響下,卵泡膜細胞把膽固醇轉(zhuǎn)化為雄激素,產(chǎn)生的雄激素轉(zhuǎn)移到顆粒細胞內(nèi),在FSH的作用下轉(zhuǎn)化為E2(芳香化酶)。卵泡生長發(fā)育與FSH及LH的作用洪新壬劉超斌.中華臨床醫(yī)師雜志.2012(2);6(3):558-561.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用FSH對卵泡的作用竇前卵泡——竇卵泡促進顆粒細胞分裂增生誘發(fā)顆粒細胞上LH受體表達FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用FSH對卵泡的作用:從FSH在女性生殖系統(tǒng)的受體分布分析FSH的作用要點.FSH受體(FSHR):存在于卵泡顆粒細胞,子宮肌層,子宮內(nèi)膜表面沒有FSHR.故FSH直接促進卵泡發(fā)育，是卵泡發(fā)育的關(guān)鍵“養(yǎng)料”，但是不能直接作用影響子宮內(nèi)膜變化。FSH主要作用“靶點”——卵泡顆粒細胞！

陳雪雁，陳克銓，陳實平.解剖學報.1999；30（3）Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.“始終如一”:

整個卵泡期通過作用于卵泡顆粒細胞表面FSHR促進卵泡發(fā)育與增長(起始作用于2-5mm的竇前卵泡，起到“募集”作用).FSH在正常卵泡期的作用機制：FSH（內(nèi)源或外源）通過作用于卵泡顆粒細胞表面FSH受體，在卵泡早期作用于2-5mm小竇前卵泡進行“卵泡募集”，隨后持續(xù)刺激卵泡顆粒細胞增殖（數(shù)量和體積），并誘導顆粒細胞芳香化酶作用，最終將雄激素轉(zhuǎn)化為E2，促進卵泡生長及內(nèi)膜增生。與此同時，在FSH作用于顆粒細胞的同時（卵泡生長），顆粒細胞表面FSHR數(shù)量增加，使卵泡進一步發(fā)育（正向作用）。FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.FSH的“閾值窗”FSH閾值窗的概念：1978年Brown首先提出FSH閾值的概念，即在促性腺激素治療時，亙?nèi)粘矊SH有一個最低的劑量要求，低于此閾值，即使無限地延長用藥的時間，卵泡也不會發(fā)育，也沒有雌激素的生成，而只要劑量增加到閾值以上10％-30％就可引起卵泡正常發(fā)育，再增加劑量只會引起卵巢過度的反應，閾值代表了卵泡對FSH的敏感性，是FSH敏感性的指標。卵泡體積(mm)（閉鎖）閾值優(yōu)勢化選擇募集募集窗月經(jīng)FSH濃度黃體期卵泡過渡期卵泡募集的FSH閾值莊廣倫等.現(xiàn)代輔助生育技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社,2005.朱桂金,聶睿,徐蓓.生殖與避孕.2009(2);29(增刊）.FSH的“閾值”的作用時機FSH閾值的作用時機：FSH（內(nèi)源或外源）水平必需超過一個或多個卵泡的發(fā)育閾值并維持在閾值窗水平才能實現(xiàn)多個卵泡同步發(fā)育，但是不是所有卵泡都可以接受FSH的作用，卵泡必須生長到一定直徑（2-5mm）表面具有一定數(shù)量的FSHR才能接受FSH作用（內(nèi)源或外源），即卵泡存在一個接受FSH作用最佳發(fā)育階段（竇前-竇卵泡），錯過了最佳發(fā)育階段會造成卵泡閉鎖。朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學雜志.2008(12);17(6):401-404.Bayasulaetal.Endocrinology.2012;153:2851–2860.ThomasRate,阮祥燕，Alfred

O.Mueck(2014).Focusedhottopicsinreproductive.Endocrinology.人民衛(wèi)生出版社初始募集周期募集FSHLHFSH的“閾值窗”的意義FSH閾值窗的意義：

閾值代表了卵泡對FSH的敏感性。閾值窗是指FSH持續(xù)在閾值以上的時間，強調(diào)FSH不僅要達到一定的水平，而且要持續(xù)一定的時間（窗口期），換言之，閾值是決定卵泡是否對治療發(fā)生反應的劑量，而閾值窗持續(xù)的時間決定了優(yōu)勢卵泡的數(shù)量,即“劑量決定卵泡是否發(fā)育，持續(xù)時間決定卵泡發(fā)育的多少”。閾值窗對促排卵周期誘發(fā)多個優(yōu)勢卵泡都具有重要的指導意義。卵泡發(fā)育閾值窗概念是合理應用COH的理論依據(jù)。莊廣倫等.現(xiàn)代輔助生育技術(shù).北京：人民衛(wèi)生出版社,2005.朱桂金,聶睿,徐蓓.生殖與避孕.2009(2);29(增刊）.FSH的“閾值窗”的意義LaMarcaetal.HumanReproductionUpdate.2014;

20（1）：124–140..肖紅梅，盧光琇.生殖醫(yī)學雜志.2010(6);

19(3):185-188.朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學雜志.2008(12);17(6):401-404.FSH閾值窗的意義：在COH過程中，F(xiàn)SH需要穩(wěn)定在“閾值窗”范圍內(nèi)，能夠誘發(fā)多個卵泡同時發(fā)育（卵泡發(fā)育同步性），我們希望將FSH劑量控制在“閾值窗”內(nèi)，獲得適當數(shù)目的卵子，同時避免過度刺激及醫(yī)源性卵巢反應不良的現(xiàn)象發(fā)生。FSH在卵泡生長發(fā)育中的作用FSH“助人為樂”的作用:

卵泡顆粒細胞在FSH（內(nèi)源或外源）的持續(xù)作用下顆粒細胞表面逐漸出現(xiàn)了LH受體，使得中晚卵泡期的顆粒細胞LH不再只接受FSH的直接作用。卵泡膜細胞顆粒細胞FSH(LH)受體AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.洪新壬劉超斌.中華臨床醫(yī)師雜志.2012(2);6(3):558-561.Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.小結(jié)FSH是卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)，F(xiàn)SH的主要作用靶點是卵巢顆粒細胞，閾值窗內(nèi)的FSH在卵泡期促進一個或多個卵泡同步發(fā)育。正確的FSH使用時機及合理的劑量，可以幫助我們獲得合適數(shù)量的卵泡同步發(fā)育的同時，提高臨床結(jié)局降低過度刺激風險。FSH作用于顆粒細胞使得中晚卵泡期顆粒細胞表面出現(xiàn)LH受體，為卵泡成熟及排卵作準備。正常生理周期中FSH及LH的變化女性生理周期中FSH和LH需要相互“協(xié)作”最終完成“排卵”及內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，為胚胎桌床做準備。LH在卵泡生長發(fā)育中的作用LH對卵泡的作用：LH受體存在于卵泡膜細胞、顆粒細胞（中、晚卵泡期）和子宮內(nèi)膜。早卵泡期：促進泡膜細胞合成分泌雄激素，為雌激素生成提供底物；增加顆粒細胞對FSH敏感性。中、晚卵泡期：維持優(yōu)勢卵泡繼續(xù)發(fā)育；誘導卵細胞成熟，LH峰觸發(fā)“排卵”Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.魏楠，王新昌，袁玉蓀.生理科學.

1985;5(5):321-327.LH與卵泡膜細胞和顆粒細胞的關(guān)系LH與卵泡膜細胞:在早卵泡期卵泡膜細胞具有LH受體及17α羥化酶的活性,

LH刺激卵泡膜細胞（通過17α羥化酶）合成雄激素,為顆粒細胞提供芳香化底物。LH與顆粒細胞：顆粒細胞表面沒有17α羥化酶，不能合成雄激素，早卵泡期沒有LH受體，中、晚卵泡期優(yōu)勢卵泡顆粒細胞首先出現(xiàn)LH受體，在FSH下降的同時接受LH補充作用，優(yōu)勢卵泡免予閉鎖，繼續(xù)發(fā)育。FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.Lea?oRB.Clinics.2014;69(4):279-293.LH在卵泡發(fā)育早期的作用LH在早卵泡期的作用:LH和FSH對于“小于10-12mm的卵泡”的膜細胞的作用（卵泡膜細胞存在LH受體，卵泡早期顆粒細胞表面無LH受體）LH在早卵泡期通過作用卵泡膜細胞使其分泌雄激素，在芳香化酶的作用下分泌的雄激素進一步轉(zhuǎn)化為雌激素——為雌激素合成提供底物雄激素可以直接作用于卵巢顆粒細胞上雄激素受體促進卵泡發(fā)育,同時雄激素可以通過調(diào)節(jié)顆粒細胞FSH受體表達，增加顆粒細胞對FSH敏感性，促進卵泡增長FlemingRetal.ReprodBioMedOnline.2010;21:446-449Sunkara

etal.HumanReproduction,2012.27(3):637–640,

AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.LH在卵泡發(fā)育中、晚期的作用LH在中、晚卵泡期的作用:LH和FSH對于“大于12mm的卵泡”的膜細胞和顆粒細胞的作用（卵泡中后期，顆粒細胞LH受體生成，替代FSH部分作用，促進優(yōu)勢卵泡繼續(xù)發(fā)育）維持優(yōu)勢卵泡的選擇和繼續(xù)優(yōu)勢化：卵泡中期開始，優(yōu)勢卵泡顆粒細胞出現(xiàn)LH受體,當FSH受負反饋調(diào)節(jié)水平下降，F(xiàn)SH受體水平下降后，支持優(yōu)勢卵泡繼續(xù)發(fā)育。LH在中、晚卵泡期可以直接作用于卵泡顆粒細胞，產(chǎn)生雌、孕激素。FlemingRetal.ReprodBioMedOnline.2010;21:446-449Sunkara

etal.HumanReproduction,2012.27(3):637–640,

AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.LH的“閾值窗”LH閾值窗的概念：正常的卵泡發(fā)育過程需要最低閾值的LH水平。而LH水平超過卵泡發(fā)育的上限值則卵泡發(fā)育終止，由于中、小卵泡的上限值低，LH升高使中、小卵泡閉鎖。而優(yōu)勢卵泡由于上限值較高，可以繼續(xù)發(fā)育，當中卵泡期的LH峰超過了優(yōu)勢卵泡的上限值時，顆粒細胞的分裂被抑制，優(yōu)勢卵泡停止發(fā)育，黃體化開始。在最低閾值與上限值之間的LH水平稱為LH窗。與FSH閾值窗的概念近似。自然周期的LH曲線：LH濃度在卵泡發(fā)育晚期緩慢上升，在8-12IU間，排卵前出現(xiàn)LH峰朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學雜志.2008(12);17(6):401-404.28正常的卵泡發(fā)育，正常的卵母細胞成熟，正常的雄激素和雌激素生成LH受體降調(diào)顆粒細胞增殖受抑制提早黃素化卵泡生長受損雄激素/雌激素生成不足卵子成熟不完全LH上限LH閾值卵泡閉鎖、黃素化卵子/胚胎質(zhì)量不良妨礙子宮內(nèi)膜成熟FSH用量增大,促排卵時間延長Humaidan2002

受精率下降Esposito2001著床率下降Coppola2003早期流產(chǎn)升高Westergaard2000活產(chǎn)率下降Lahoud2006LH的“閾值窗”的意義LH的“閾值窗”的意義LH閾值窗的意義：

LH水平在LH閾值窗內(nèi)，卵泡生長和發(fā)育正常，顆粒細胞增殖適當和功能成熟，雌激素和雄激素正常合成，卵泡和卵母細胞完全成熟。

LH是卵泡發(fā)育過程中，所必須的激素，維持在LH閾值窗內(nèi)促進卵泡發(fā)育和成熟，但是目前并不清楚合適的LH閾值濃度（尚無定論?。?，因為在用COH過程中（外源及內(nèi)源性LH同時存在于循環(huán)）發(fā)現(xiàn)，似乎LH“過低”或“過高”并不影響卵泡發(fā)育和妊娠率。提示在COH過程中，LH閾值窗的意義與自然周期有所不同。朱桂金，聶睿，徐蓓.生殖醫(yī)學雜志.2008(12);17(6):401-404.洪新壬劉超斌.中華臨床醫(yī)師雜志.2012(2);6(3):558-561.隨著卵泡晚期E2分泌呈指數(shù)上升，2～3天內(nèi)LH升高約10倍，F(xiàn)SH升高約4倍。女性生理周期LH分泌特點LH上升支14h，高峰14h，下降支20h；LH峰通常持續(xù)48-50h；LH在閾值濃度14-27h才能確保排卵前卵泡的成熟；脈沖式分泌：早卵泡期：90-100min/次,中晚卵泡期：60min/次,黃體期：4h/次自然周期和卵巢刺激周期中LH水平差異32

LH閾值窗難以界定FrankNawroth??,

MichaelLudwig?..

Women’s

health.

2006May;2(3):375-84.如何評價LH的“水平”？COH過程中的LH評價方法：

在COH過程中，內(nèi)源性LH呈脈沖式分泌，同時可能有外源性LH存在，難以界定LH的閾值窗。我們在缺乏一個明確的LH標準閾值窗的同時，怎樣去判斷LH是否不足過過量？卵泡生長情況：在有足夠FSH作用下的卵泡數(shù)目、直徑、生長速率。E2水平卵泡期的孕激素升高COH過程中P值升高的可能影響因素：竇卵泡情況FSH因素LH因素COH過程中P值升高的意義:早卵泡期P值升高:

受前次周期黃體分泌的P影響（主要）；LH作用于卵泡膜細胞，通過?4途徑生成P（少量）。晚卵泡期P值升高:

顆粒細胞是P值來源的主體（FSH及LH直接作用）。哪個因素更加重要?AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.閾值窗內(nèi)FSH促進多個卵泡同步發(fā)育及大量顆粒細胞增殖，在晚卵泡期分泌P在前期FSH作用下，晚卵泡期顆粒細胞出現(xiàn)LH受體，具備了對LH的敏感性，在LH作用下分泌（存在爭議）晚卵泡期的孕激素提前升高晚卵泡期P值升高的主要原因：

在“竇卵泡數(shù)”，“FSH作用”，“LH作用”當中，由于FSH刺激大量的卵泡發(fā)育（顆粒細胞增殖）是晚卵泡期P值升高的主要原因。LH對P的貢獻有限，存在爭議，并非晚卵泡期P值升高的主要原因（仍存在爭議）。AndersenandEzcurra.ReproductiveBiologyandEndocrinology.2014;12:128.FlemingR,JenkinsJ.ReproductiveBioMedicineOnline.2010;21:446–449.36晚卵泡期高P值升高的可能影響：在高、正常、低不同反應人群可能造成累積活產(chǎn)率下降Bu

Z.Jetal.Plosone.2014;9(6):e100011晚卵泡期的孕激素升高對臨床結(jié)局的可能影響晚