質(zhì)子泵抑制劑處方點評

質(zhì)子泵抑制劑處方點評2023/2/41質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor，PPI)是目前醫(yī)院應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，尤其是在消化科。但是近幾年來PPI過度使用(超適應(yīng)癥、超劑量、超療程)的問題日益突出，潛在的不良反應(yīng)也備受重視。我院近期PPI的使用也存在超?，F(xiàn)象。2023/2/42概述PPI均為弱堿性苯并咪唑衍生物，原藥活性極小，代謝產(chǎn)物次磺酸和次磺酰胺不可逆地抑制H＋/K＋-ATP酶，從而抑制胃酸分泌。無論對基礎(chǔ)胃酸分泌還是各種形式的應(yīng)激性胃酸分泌，都可產(chǎn)生有效的抑制作用，抑酸完全、作用強、抑酸時間長，抑酸能力大大超過H2受體拮抗劑。2023/2/43概述抗酸藥

胃內(nèi)pH大于4的時間僅為4小時H2受體拮抗劑

胃內(nèi)pH大于4的時間為8小時質(zhì)子泵抑制劑

胃內(nèi)pH大于4的時間為18小時2023/2/44不同藥物的抑酸能力幾種常用的PPI第一代第二代通用名上市時間通用名上市時間奧美拉唑1988年雷貝拉唑1997年蘭索拉唑1991年埃索美拉唑2000年泮托拉唑1994年艾普拉唑2008年萊米拉唑2010年2023/2/45優(yōu)點：

第一代PPI經(jīng)濟，花費少，目前已廣泛應(yīng)用于臨床。不足：

起效緩慢、生物利用度低、半衰期短、效果不持久，夜間酸突破、不穩(wěn)定性，抑酸效果受給藥時間及食物的影響、依賴CYP450酶代謝、藥物的相互作用及療效的個體差異等。

2023/2/46第一代PPI的特點第一代PPI的特點奧美拉唑口服0.5～3.5h達峰，t1/2為0.5～1h。經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，與其他藥物有相互作用，肝功受損者避免使用。晨起服用20mg，胃內(nèi)pH＞3的時間約為14h，夜間服用相同劑量胃內(nèi)pH達到同樣水平的時間只有9h。蘭索拉唑親脂性較強，生物利用度較奧美拉唑提高了30%。

抑酸、細胞保護和促進潰瘍愈合效果優(yōu)于奧美拉唑。經(jīng)CYP2C19代謝，與其他藥物有相互作用。泮托拉唑在中性、弱酸性和酸性條件下比奧美拉唑更穩(wěn)定。生物利用度比奧美拉唑提高7倍。對P450酶依賴小，通過硫酸基轉(zhuǎn)移酶的Ⅱ相代謝進行旁路代謝，與其他通過P450酶代謝的藥物相互作用較小。2023/2/47研究發(fā)現(xiàn)泮托拉唑與華法林、氯吡格雷、卡馬西平、咖啡因、地西泮、雙氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、苯丙香豆素、苯妥英、茶堿和口服避孕藥等未發(fā)生明顯相互作用。臨床抑酸效果好；抑酸作用起效快；半衰期相對較長，24h持續(xù)抑酸，晝夜均可維持較高的抑酸水平；藥物代謝對CYP2C19酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響；與其他藥物之間相互影響較??；不良反應(yīng)少。2023/2/48第二代PPI的特點第二代PPI的特點雷貝拉唑可作用于H＋/K＋-ATP酶4個位點，結(jié)合靶點增多。解離常數(shù)較高，起效時間更快。主要通過非酶途徑代謝，極少經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝，與華法林等不發(fā)生相互作用。所有PPI中殺滅幽門螺旋桿菌作用最強。埃索美拉唑埃索美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體，抑酸作用較奧美拉唑提高60%，是迄今抑制胃酸最強的PPI藥物。首過效應(yīng)低，生物利用度和血藥濃度較高主要經(jīng)CYP3A4代謝，代謝速度慢，半衰期長，與華法林、苯妥英鈉有一定相互作用。蛋白結(jié)合率97%，嚴重肝腎功能障礙者需減量。2023/2/492023/2/410奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑埃索美拉唑血漿半衰期(h)0.5-1.01.3-1.71.01-21.3達峰時間(h)0.5-722.53.11-2生物利用度(%)35/6085775264/89食物影響延遲吸收總量無影響延遲吸收總量無影響無影響無影響較小蛋白結(jié)合率(%)95979894.8-97.597主要代謝途徑CYP2C19CYP2C19第Ⅱ酶系統(tǒng)非酶CYP3A4代謝比率R87%,S40%R56%,S81%N/AN/A57%次要代謝途徑CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP2C19CYP2C19代謝比率R12.5%,S57%R40%,S13%N/AN/A40%腎清除(%)72-8013-14809080骨折的風險及骨質(zhì)疏松的風險

長期服用PPI減少人體對鈣、磷的吸收。感染的風險

長期使用PPI是腹膜炎、肺炎以及耐萬古霉素腸球菌定植的危險因素。長期使用PPI的人群，胃內(nèi)pH升高，失去胃酸屏障而導致胃腸道微生物群的特定細菌群的改變從而有利于艱難梭菌的感染。胃泌素升高及相關(guān)改變。2023/2/411PPI的不良反應(yīng)2023/2/412PPI的適應(yīng)證治療預防PPI是治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病、手術(shù)吻合口潰瘍和卓-艾綜合征等相關(guān)性疾病以及非甾體類抗炎藥相關(guān)胃腸病變的首選藥物。如果用藥物抑制胃酸分泌，使胃內(nèi)pH≥3，每日維持18～20h，則可使幾乎所有十二指腸潰瘍在4周內(nèi)愈合。2023/2/413PPI適應(yīng)證---治療用藥消化性潰瘍(包括胃潰瘍，十二指腸潰瘍)。胃食管反流病。急性胃黏膜病變(是指應(yīng)激狀態(tài)下嚴重創(chuàng)傷、大型手術(shù)、危重疾病、嚴重心理障礙等或非應(yīng)激應(yīng)激狀態(tài)下酒精、藥物等理化因素直接刺激下胃粘膜出現(xiàn)的潰瘍、糜爛、淺表潰瘍和出血等變化)。Zollinger-Ellison綜合征、胃泌素瘤等。各種原因所致的上消化道出血。與抗菌藥物等聯(lián)用根除幽門螺桿菌。慢性胃炎伴糜爛。醫(yī)源性或理化性因素導致的消化道粘膜損傷。功能性消化不良中的上腹疼痛綜合征。2023/2/414PPI適應(yīng)證---治療用藥消化性潰瘍的治療通常采用標準劑量的PPI，每日1次，早餐前半小時服藥，胃潰瘍服藥療程為6～8周，十二指腸潰瘍?yōu)?周，通常胃鏡下潰瘍愈合率均在90%以上。2023/2/415PPI適應(yīng)證---治療用藥PPI主要為了預防應(yīng)激性潰瘍。應(yīng)激性潰瘍(stressulcer，SU；又稱應(yīng)激性黏膜病變)是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下，發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。胃液pH>4的患者應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生率接近于0。因而，預防SU是救治危重癥患者不可忽視的環(huán)節(jié)。2023/2/416PPI適應(yīng)證---預防用藥應(yīng)激性潰瘍的4大特點：急性病變，在應(yīng)激情況下產(chǎn)生；多發(fā)性；病變散布在胃體及胃底含壁細胞的泌酸部位，胃竇部甚為少見，僅在病情發(fā)展或惡化時才偶爾累及胃竇部；一般不伴高胃酸分泌。2023/2/417PPI適應(yīng)證---預防用藥應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機制胃黏膜防御機能減低

在應(yīng)激狀態(tài)下黏膜局部發(fā)生的微循環(huán)障礙可導致胃腸道黏膜缺血，危重癥患者常合并膽汁及其他毒素反流，使得黏膜屏障。胃黏膜損傷因子增強

在發(fā)病早期胃酸分泌增加，是主要損傷因素。其他損傷因子如胃蛋白酶原等分泌增多，以及在缺血情況下可產(chǎn)生各類炎癥介質(zhì)。神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)

下丘腦、室旁核和邊緣系統(tǒng)是對應(yīng)激的整合中樞，促甲狀腺素釋放激素(TRH)、5-羥色胺(5-HT)、兒苯酚胺等中樞介質(zhì)可能參與并介導了SU的發(fā)生。2023/2/418PPI適應(yīng)證---預防用藥嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大型手術(shù)、危重疾病、嚴重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)，預防發(fā)生急性胃粘膜損傷非甾體類抗炎藥相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷糖皮質(zhì)激素相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷患者抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷胰腺炎的防治2023/2/419PPI適應(yīng)證---預防用藥嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大型手術(shù)、危重疾病、嚴重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)，預防發(fā)生急性胃粘膜損傷。具有以下一項高危情況者應(yīng)使用預防藥物：2023/2/420PPI適應(yīng)證---預防用藥機械通氣超過48h；凝血機制障礙；原有消化道潰瘍或出血病史；嚴重顱腦、頸脊髓外傷；嚴重燒傷(燒傷面積＞30%)；嚴重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；各種困難、復雜的手術(shù)；急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);休克或持續(xù)低血壓；膿毒癥；心腦血管意外；嚴重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等。各種困難、復雜的手術(shù)(手術(shù)時間>4小時、顱腦脊柱手術(shù)、開胸手術(shù)、肝膽胰脾手術(shù)、胃癌直腸癌手術(shù)、消化道穿孔等，全麻手術(shù)可預防使用1天)ICU住院時間＞1周；糞便隱血持續(xù)時間＞3d；大劑量使用糖皮質(zhì)激素；

(劑量＞250mg/d的氫化可的松或其他相當劑量的藥物：氫化可的松250mg=強的松62.5mg=甲潑尼龍50mg=地塞米松9.375mg)合并使用非甾體類抗炎藥。2023/2/421PPI適應(yīng)證---預防用藥嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大型手術(shù)、危重疾病、嚴重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)，預防發(fā)生急性胃粘膜損傷。若同時具有以下任意兩項危險因素時也應(yīng)考慮使用預防藥物：

腫瘤患者放化療時因為惡心嘔吐而可能發(fā)生燒心癥狀，因此放化療期間可用小劑量的質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑(H2-RA)。2023/2/422PPI適應(yīng)證---預防用藥嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大型手術(shù)、危重疾病、嚴重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)，預防發(fā)生急性胃粘膜損傷。預防化療所致化學性胃炎和上消化道癥狀：有消化性潰瘍史者消化不良或胃食管反流癥狀者同時服用華法林等抗凝藥物的患者合用另一種非甾體類抗炎藥(包括低劑量或高劑量阿司匹林)的患者合用糖皮質(zhì)激素的患者幽門螺桿菌(Hpylori)感染者建議根除。2023/2/423PPI適應(yīng)證---預防用藥非甾體類抗炎藥相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷?；颊邞?yīng)用非甾體類抗炎藥可發(fā)生胃腸道不耐受和消化性潰瘍，非甾體類抗炎藥是患者藥物性消化道出血的首要原因。若存在以下情況之一，建議應(yīng)用PPI，預防消化道黏膜損傷：高劑量、長療程應(yīng)用糖皮質(zhì)激素同時使用非甾體類抗炎藥有消化道潰瘍或伴出血病史2023/2/424PPI適應(yīng)證---預防用藥糖皮質(zhì)激素相關(guān)胃十二指腸黏膜損傷患者。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，消化性潰瘍和上消化道出血的發(fā)生率會顯著增加。若存在以下因素之一，建議應(yīng)用PPI預防上消化道黏膜損傷：消化道潰瘍及并發(fā)癥病史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療2023/2/425PPI適應(yīng)證---預防用藥抗血小板藥物相關(guān)的應(yīng)激性潰瘍的防治。為了最大程度地減少抗血小板治療的消化道損傷，建議預防使用PPI。若存在以下因素之一，建議應(yīng)用PPI預防上消化道黏膜損傷：若同時具有以下任意兩項危險因素時也應(yīng)考慮使用預防藥物：年齡≥65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管返流病

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)和黏膜下剝離術(shù)后，應(yīng)使用PPI預防出血和促進人工潰瘍的愈合。2023/2/426PPI適應(yīng)證---預防用藥醫(yī)源性或理化因素所致的上消化道黏膜損傷。重癥胰腺炎、急胰腺炎伴或不伴隨并發(fā)癥有預防使用PPI的指證。療程需根據(jù)患者具體情況，臨床上如患者無腹痛，血常規(guī)、淀粉酶正常，即可停用。2023/2/427PPI適應(yīng)證---預防用藥急性胰腺炎預防使用PPI急性膽囊炎、急性膽管炎、肝膿腫、消化性穿孔屬于重癥疾病，可使用PPI預防。使用PPI可根據(jù)患者病情癥狀緩解停藥，一般療程3天，最長不超過7天。2023/2/428PPI適應(yīng)證---預防用藥急性膽囊炎、急性膽管炎等預防使用PPI一般的預防奧美拉唑20～40mg，qd泮托拉唑40mg，qd蘭索拉唑30mg，qd雷貝拉唑10～20mg，qd埃索美拉唑20～40mg，qd病情嚴重，或者已發(fā)生消化道出血奧美拉唑40mg，q12h泮托拉唑80mg，qd或40mg，q12h蘭索拉唑30mg，q12h埃索美拉唑40mg，q12h預防療程尚無定論，患者能進食為停藥指證，病情嚴重者除外PPI適應(yīng)證---預防用藥2023/2/429適應(yīng)證不適宜的；預防用藥不適宜；遴選的藥品不適宜的；藥品劑型或給藥途徑不適宜的；用法、用量不適宜的；用藥療程不適宜的；聯(lián)合用藥不適宜或有不良相互作用的；重復給藥；其它不適宜用藥情況；質(zhì)子泵抑制劑醫(yī)囑點評表2023/2/430處方點評注意事項處方點評注意事項適應(yīng)證不適宜的；

用藥與臨床診斷不符；預防用藥不適宜；

手術(shù)預防不適宜；預防激素所致胃黏膜損傷不適宜；

預防NSAIDs或抗血小板藥物對胃黏膜的損傷不適宜；

預防化療所致化學性胃炎和上消化道癥狀不適宜；遴選的藥品不適宜的；

禁止使用的以下特殊人群：妊娠期或哺乳期婦女；兒童或嬰幼兒；肝腎功能異常者；有此類藥物或存在過敏史或嚴重不良反應(yīng)者；處于特殊生理狀態(tài)或患有特殊疾病者；2023/2/431處方點評注意事項藥品劑型或給藥途徑不適宜的

能口服給藥的，選用注射給藥；

靜脈滴注開成靜脈推注，靜脈推注開成靜脈滴注；

腸溶片(膠囊)，不能咀嚼或壓碎服用，應(yīng)整片吞服；

只可靜脈注射的，開成肌肉注射；

只可緩慢滴注的，開成快速推注；用法、用量不適宜的

單次劑量過大或不足，超出允許范圍；

選用溶媒與藥物存在配伍禁忌，降低藥物穩(wěn)定性；

給藥頻次過