庫欣綜合征的診斷和治療精品專業(yè)課件

庫欣綜合征的診斷和治療1.掌握皮質(zhì)醇增多癥（庫欣綜合征）的主要病因2.病理生理要點、臨床特征和治療方法

目的和要求主要內(nèi)容定義臨床表現(xiàn)診斷和鑒別診斷治療

Cushing’ssyndrome

又稱皮質(zhì)醇增多癥(hypercortisolism)

各種原因引起的腎上腺分泌糖皮質(zhì)激素（以皮質(zhì)醇為主）過多導(dǎo)致的臨床綜合征，伴腎上腺雄性激素以及鹽皮質(zhì)激素不同程度分泌增多定義庫欣綜合征臨床類型：

1.典型病例

2.重型

3.早期病例

4.以并發(fā)癥為主者

5.周期性臨床表現(xiàn)

機制：過多Cortisol促使脂肪動員、分解增多、合成減少;糖異生加強，血糖升高，INS分泌增多。促進脂肪合成和重新分布1)脂質(zhì)代謝紊亂：向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多血質(zhì)、紫紋等。鎖骨上窩脂肪墊。頰部及鎖骨上窩脂肪堆積有特征性典型病例

2）蛋白質(zhì)代謝紊亂：皮膚菲薄，皮膚彈性纖維斷裂，可見微血管的紅色--紫紋。毛細血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎縮及無力。骨質(zhì)疏松，病理性骨折機制：過多Cortisol致蛋白質(zhì)分解增加，生糖氨基酸增多致糖異生加強，負氮平衡

3)糖代謝紊亂：外周組織糖利用減少肝糖輸出增多糖異生增加糖耐量受損繼發(fā)性(類固醇性)糖尿病

4)電解質(zhì)紊亂：機制：過多Cortisol致潴鈉排鉀，高血壓，低血鉀(去氧皮質(zhì)酮鹽皮質(zhì)樣作用)、水腫及夜尿增加，低血鉀性堿中毒(異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌)

9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:38:14PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

5)心血管病變導(dǎo)致高血壓的原因：Cortisol鹽皮質(zhì)樣作用容量擴張血管活性物加壓反應(yīng)增強血管舒張受抑制9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:38:14PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/36）全身及神經(jīng)系統(tǒng)肌無力、不同程度的神經(jīng)、情緒反應(yīng)?？捎蓄惼?）對感染抵抗力下降免疫功能抑制抗體形成受阻中性粒細胞吞噬減弱

8)血液改變多血質(zhì):(RBC，WBC增多)淋巴組織萎縮淋巴細胞和白細胞百分比率減少9)性腺功能障礙機制：腎上腺雄激素產(chǎn)生過多及皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素。女性多囊卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、痤瘡、多毛、男性化(生須、喉結(jié)增大、乳房萎縮、陰蒂肥大—腎上腺癌？)男性性功能低下：陰莖縮小,睪丸變軟庫欣綜合征臨床表現(xiàn)1、依賴ACTH的庫欣綜合征(1)依賴垂體ACTH的Cushing病庫欣綜合征中最常見(70%)

好發(fā)年齡為20～40歲女性多于男性(女:男=2:1)

病因:垂體ACTH微腺瘤(直徑<10mm)或大腺瘤(直徑>10mm,蝶鞍受累達10%～15%,可有視野缺損、雙顳側(cè)偏盲)或下丘腦功能失調(diào)(垂體結(jié)構(gòu)功能正常)

各種類型的病因及臨床特點

腫瘤組織病理特點:(1)可有多種腫瘤類型:嫌色細胞瘤、嗜堿性細胞瘤、嗜酸性細胞瘤、混合性細胞瘤(2)ACTH增多導(dǎo)致雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)束裝帶、網(wǎng)狀帶增生腫瘤組織功能特點:(1)垂體ACTH瘤為部分自主性,大劑量DXM可抑制其分泌(2)不依賴CRH(3)ACTH瘤可同時分泌多種激素，如：PRL

(2)異位ACTH綜合征(ectopicACTHsyndrome)

垂體外惡性腫瘤分泌ACTH增多,雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。可由小細胞肺癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些還可分泌CRH----ACTH釋放激素)。占庫欣綜合征10%分型：1）緩慢發(fā)展型2）迅速進展型正常腎上腺CT掃描異位ACTH綜合征(肺部惡性腫瘤)雙側(cè)腎上腺增生常見原因(按發(fā)病率順序)小細胞肺癌、支氣管類癌胸腺癌胰腺癌(胰島細胞癌)嗜鉻細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤甲狀腺髓樣癌以及腎上腺髓質(zhì)睪丸、卵巢腮腺胃腸道腫瘤(1).腎上腺皮質(zhì)腺瘤占庫欣綜合征20%成年男性多見腺瘤直徑3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整單個多見,少數(shù)為多個起病緩,病情不重多毛及雄激素增多程度輕腎上腺腫瘤肉眼觀：包膜完整,棕黃色,表面光滑,均質(zhì),與正常腎上腺組織分界清楚2、不依賴ACTH的庫欣綜合征顯微鏡:細胞排列呈巢狀或小梁狀,富含脂質(zhì),胞漿清亮,

細胞與正常腎上腺皮質(zhì)束狀帶細胞相似腎上腺皮質(zhì)腺瘤(2)腎上腺皮質(zhì)癌占Cushing’ssyndrome5%以下體積常>100g，腺瘤直徑≥5cm包膜浸潤,生長快,晚期可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、肝、肺臨床癥狀重:高血壓、低血鉀(DOC增多有關(guān))、女性多毛、痤瘡及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮質(zhì)酮)

(3)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺小結(jié)節(jié)性增生

又稱Meador綜合征或原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)性腎上腺病多為兒童庫欣綜合征表現(xiàn)或為家族性發(fā)病腎上腺多結(jié)節(jié)(多數(shù)直徑<0.5cm)ACTH降低大劑量DXM不可抑制(自主分泌)(4)不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大結(jié)節(jié)性增生腎上腺增大，重量可達24～500g結(jié)節(jié)直徑>0.5cm多為良性ACTH降低大劑量DXM抑制不明顯診斷步驟：是否為庫欣綜合征庫欣綜合征的病因

診斷及鑒別診斷臨床表現(xiàn)：1.有典型癥狀、體征者，可根據(jù)外觀作出診斷最有價值的體征：滿月臉、多血質(zhì)、紫紋2.癥狀不典型者(以心衰、病理性骨折、神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀者)注意鑒別

一、確診庫欣綜合征

1.血生化：血鉀降低、代謝性堿中毒、糖耐量降低2.影像學檢查：

X線:骨質(zhì)疏松，少數(shù)蝶鞍擴大腎上腺B超或CT:雙側(cè)腎上腺增生或腫瘤

MRI:垂體結(jié)節(jié)或腫瘤實驗室以及特殊檢查左側(cè)腎上腺腫塊(箭頭)攝入放射性標記物濃度增加,右側(cè)未見腎上腺攝取.右側(cè)大塊背景為肝臟顯影腎上腺皮質(zhì)腺瘤碘化膽固醇核素掃描

(后位觀)靜脈注射放射性藥物5天后照相(1)正常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律(μg/dl)8Am：275～550nmol/L(10～20)4Pm：85～275nmol/L(3～10)12N<140nmol/L(<5)

3.糖皮質(zhì)激素異常的測定異常血漿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律:晝夜節(jié)律消失,血漿皮質(zhì)醇水平升高，夜間可以高于白天(2)24h尿游離皮質(zhì)醇(freecortisol)(24hUFC)

血漿游離皮質(zhì)醇腎小球濾過。大部腎小管重吸收。小部隨尿排出,即尿游離皮質(zhì)醇。近似腎上腺皮質(zhì)醇分泌率,不受晝夜分泌節(jié)律影響。具較大診斷價值異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高庫欣病及腺瘤輕度或明顯升高正常值：130～304nmol/24hU

連續(xù)3次正常,可排除庫欣綜合征

(3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制試驗?zāi)康模合虑鹉X–垂體–腎上腺軸是否為外源糖皮質(zhì)激素抑制？為何選擇地塞米松？

①作用強大(>潑尼松40倍)而用量小

②其代謝物尿排泄量低，不影響尿代謝產(chǎn)物測定

③地塞米松D環(huán)已經(jīng)16α-甲基修飾。皮質(zhì)醇抗體(針對皮質(zhì)醇D環(huán))不與地塞米松反應(yīng)，不影響血、尿皮質(zhì)醇測定目的：鑒別肥胖與庫欣病方法：口服地塞米松0.75mg,q8h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC結(jié)果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到對照值50%以下。庫欣綜合征多數(shù)不能抑制到對照值的50%以下a.小劑量地塞米松抑制試驗?zāi)康模鸿b別異位ACTH綜合征,腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌方法：口服地塞米松0.75mg,q8h，連續(xù)2天。測定試驗前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC結(jié)果：庫欣綜合征患者，大劑量dxm可完全抑制ACTH分泌。異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)腫瘤者大多不能被抑制b.大劑量地塞米松抑制試驗(4)尿代謝產(chǎn)物測定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)

皮質(zhì)醇和可的松的四氫代謝產(chǎn)物

24h尿17-OHCS排量約為24h皮質(zhì)醇分泌量25%～40%

正常：8.3～33.8μmol/24h尿異常：>55μmol(20mg)/24h尿庫欣:≧75μmol(25mg)/24h尿

b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)

睪丸和腎上腺分泌的雄激素及代謝產(chǎn)物男性尿17-KS的1/3來自睪丸，2/3來自腎上腺女性主要來自腎上腺、少量來自卵巢異位ACTH綜合征和腎上腺皮質(zhì)癌明顯升高4.血漿ACTH測定ACTH來源于POMC(腺垂體)正常人ACTH與皮質(zhì)醇有相同晝夜節(jié)律意義：庫欣病和異位ACTH綜合征時，ACTH增加、晝夜節(jié)律消失、CRH降低；與腎上腺腫瘤相區(qū)別正常值：8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)一、Cushing’sdisease治療：1.經(jīng)蝶竇垂體瘤手術(shù)首選，最理想治療方案術(shù)后一周內(nèi)腎上腺功能減低為手術(shù)成功表現(xiàn)暫時性腎上腺功能不足的處理：手術(shù)日靜注氫化可的松300mg；術(shù)后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,潑尼松5～10mg/d維持6～12個月。術(shù)后4～6個月ACTH分泌功能可恢復(fù)治療2.未能摘除垂體微腺瘤或不能手術(shù)者，腎上腺一側(cè)全切，另一側(cè)次全切(90%)或全切，垂體放療(直線加速器)。術(shù)后注意防治Nelson綜合征(皮膚黏膜色素沉著、ACTH升高、垂體瘤)。激素替代治療3.垂體放療：輕癥或兒童。成人有效率15%～20%4.垂體大腺瘤：開顱手術(shù)5.藥物治療

1)溴隱停(bromocriptine)：多巴胺受體增效劑，抑制ACTH、PRL和GH

庫欣病泌乳素升高者,可用溴隱停5～20mg/d2)血清素抑制劑賽庚啶用法:24mg/d。作用于垂體以上腦組織,療程3～6月副作用：嗜睡、體重增加二、腎上腺腺瘤和腎上腺腺癌：手術(shù)治療切除腫瘤術(shù)后6至12個月為腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)期糖皮質(zhì)激素替代治療:

潑尼松20～30mg/d,逐步減量,

維持量2.5～7.5mg/d,維持時間為6至12個月三、不依賴ACTH的雙側(cè)性腎上腺大小結(jié)節(jié)性增生雙側(cè)腎上腺切除，糖皮質(zhì)激素替代治療四、異位ACTH綜合征：治療原發(fā)性腫瘤，不能根治者，藥物治療，皮質(zhì)醇合成抑制劑甲吡酮(metopyronetest,metyrapone)

抑制11-β羥化酶，從而抑制皮質(zhì)醇合成氨基導(dǎo)眠能(aminoglutethimide)

抑制TC轉(zhuǎn)換成孕烯醇