化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的價(jià)值和策略

1化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高

的價(jià)值和策略2010.08饒春意主要內(nèi)容一、化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高狀況；二、化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高研究體系；三、化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的價(jià)值；四、策略與展望化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高狀況化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高現(xiàn)狀2007年：列入第一批化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高品種共460個(gè)；2008年：2010年版藥典二部標(biāo)準(zhǔn)提高品種共1830個(gè)，其中新增330個(gè)，修訂1500個(gè)。2009年：化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高品種620個(gè)。2010年：化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高品種620個(gè)。標(biāo)準(zhǔn)提高的作用獨(dú)家生產(chǎn)：技術(shù)壁壘多家生產(chǎn)：技術(shù)門檻至關(guān)重要的態(tài)度及理念被動(dòng)接受？主動(dòng)出擊？例如：氯膦酸二鈉注射液

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20060101中控制的4個(gè)主要雜質(zhì)

有關(guān)物質(zhì)F[(二氯甲基)膦酸二鈉鹽，(Dichlormomethyl)phosphonicacid,dissodiumsalt];有關(guān)物質(zhì)I(磷酸，phosphonicacid);有關(guān)物質(zhì)G[(二氯次甲基)二膦酸單異丙基酯二鈉鹽，(Dichlormomethylene)bisphosphonicacid,monoisopropylester，dissodiumsalt];有關(guān)物質(zhì)K[(羰基)二膦酸四鈉鹽，(Carbonyl)bisphosphonicacid,Tetrasodiumsalt]

2010版雜質(zhì)控制：氯化物、亞磷酸、磷酸。標(biāo)準(zhǔn)提高方向：氯膦酸二鈉對熱比較敏感，加熱破壞后，相對保留時(shí)間約0.37的雜質(zhì)含量明顯增加，可列入系統(tǒng)適用性要求。其他氯膦酸鹽類雜質(zhì)；例如:西咪替丁

晶型概況

存在A、B、C、D四種晶型，A、B和D型為無水物，C型為一水合物，C型失去結(jié)晶水后轉(zhuǎn)變?yōu)锳型，在三個(gè)無水物晶型中，A型的熱穩(wěn)定性最好

工藝概況B晶型或AB混合晶型的合成工藝：國內(nèi)的合成工藝中，有的企業(yè)用4-甲基咪唑作為起始原料，通過一縮反應(yīng)和二縮反應(yīng)合成二縮物，經(jīng)胺化、制得西咪替丁粗品；但大部分企業(yè)直接用二縮物作為起始原料，通過一步胺化反應(yīng)制得西咪替丁粗品；大部分企業(yè)用水精制粗品，制得B晶型產(chǎn)品，少數(shù)企業(yè)在胺化和精制過程中加入適量的乙醇，便得AB混晶。

工藝概況國內(nèi)的A晶生產(chǎn)企業(yè)，其工藝均是以B晶或AB晶為原料，用無水乙醇再精制結(jié)晶、離心分離、干燥后，得到A晶型的西咪替丁。推論A晶型是在B晶型或AB混晶的基礎(chǔ)上重結(jié)晶而得，其有關(guān)物質(zhì)等純度指標(biāo)應(yīng)優(yōu)于B晶或AB混晶。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水（240：760）（每1000ml中含磷酸0.3ml及已烷磺酸鈉0.94g）為流動(dòng)相；檢測波長為220nm。取本品約40mg，置100ml量瓶中，加1mol/L鹽酸溶液10ml，水浴加熱2分鐘，放冷，加1mol/L氫氧化鈉溶液10ml中和后，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，酰胺類似物對西咪替丁的相對保留時(shí)間約為2.0，與西咪替丁峰的分離度應(yīng)大于8.0。測定法取本品適量，加流動(dòng)相制成每1ml中含0.4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加流動(dòng)相稀釋成每1ml中含2μg和0.2μg的對照溶液（1）和（2）。取對照溶液（2）20μl，注入液相色譜儀，西咪替丁峰應(yīng)能有效檢出；精密量取供試品溶液和對照溶液（1）各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3.5倍。供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液（1）的主峰面積的0.4倍（0.2%）；雜質(zhì)總峰面積不得大于對照溶液（1）主峰面積的2倍（1.0%）。供試品溶液中任何小于對照溶液（2）主峰面積0.5倍的峰可忽略不計(jì)。化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高研究體系品種的開發(fā)篩選品種開發(fā)設(shè)計(jì)品種過程控制品種終端控制品種的開發(fā)篩選合成新的先導(dǎo)化合物、篩選（體內(nèi)外）具有生物活性的先導(dǎo)化合物、進(jìn)行物理化學(xué)定性。開發(fā)階段：主要關(guān)注新的先導(dǎo)物的安全/毒性和有效性，以及制劑的相應(yīng)的性質(zhì)。治療的目的尋找先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物研制候選藥物新藥物品種開發(fā)設(shè)計(jì)前景評估：藥物對機(jī)體的作用：生產(chǎn)藥效、毒性或副作用，表現(xiàn)為藥物的藥理作用或毒理作用。決定于特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的結(jié)構(gòu)特異性機(jī)體對藥物的作用：吸收、分布，生物轉(zhuǎn)化和排泄，表現(xiàn)為藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)主要取決于藥物的溶解性、脂水分配系數(shù)、電荷等藥物分子整體的理化性質(zhì)，結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)品種過程控制技術(shù)參數(shù)管理參數(shù)管理參數(shù)技術(shù)參數(shù)技術(shù)參數(shù)控制關(guān)鍵點(diǎn)：原料精選及優(yōu)化：合成過程及條件；雜質(zhì)譜及控制雜質(zhì)水平；關(guān)鍵中間體的雜質(zhì)譜及控制水平；合成/分離/純化過程（應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)化問題）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立：關(guān)鍵中間產(chǎn)物標(biāo)準(zhǔn)的建立；成品標(biāo)準(zhǔn)的建立；輔料標(biāo)準(zhǔn)的建立；標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備：首次標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備，一般在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下進(jìn)行，使用純的起始物，優(yōu)質(zhì)試劑和溶劑，獲得最高純度的物質(zhì)。品種終端控制

標(biāo)準(zhǔn)研究體系的核心內(nèi)容工藝水平；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；質(zhì)量評價(jià)；如何評價(jià)藥品質(zhì)量：了解該類藥物的研究發(fā)展進(jìn)程，清楚具體藥物的性質(zhì)和特征，判斷質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)，設(shè)計(jì)評價(jià)方案，擬定采用的分析技術(shù)進(jìn)行評價(jià)。了解國內(nèi)外同品種的質(zhì)量及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)狀況，有條件時(shí)與原研產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比性評價(jià)。了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制情況，對質(zhì)量評價(jià)至關(guān)重要。根據(jù)產(chǎn)品劑型的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)評價(jià)項(xiàng)目。藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的藥品質(zhì)量是檢驗(yàn)出來的藥品質(zhì)量是評價(jià)出來的化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)提高的價(jià)值政策支持（單獨(dú)定價(jià)、差別定價(jià)）市場份額（技術(shù)就是生產(chǎn)力）核心競爭力行業(yè)龍頭案例蘭索拉唑WS1-（X-226）-2003ZBP2009USP32含量限度(含C16H14F3N3O2S)不少于99.0%（按干燥品計(jì)）99.0%~101.0%（按無水物計(jì)）98.0%~102.0%性狀為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭。遇光及空氣中易變質(zhì)。在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在乙酸乙酯中微溶；在水中不溶。白色或褐色粉末。在水中幾乎不溶；在無水乙醇中溶解；在乙腈中極微溶解。本品具多晶型。白色至褐色粉末。極易溶于二甲基甲酰胺；幾乎不溶于水；熔點(diǎn)約166℃，熔融同時(shí)分解。熔點(diǎn)167~172℃，熔融同時(shí)分解。--鑒別（1）UV法

10μg/ml的甲醇溶液，在284nm有最大吸收。（2）IR法（3）化學(xué)反應(yīng)，顯氟化物的鑒別反應(yīng)IR法

必要時(shí)用無水乙醇重結(jié)晶后測定IRUV1010μg/ml的甲醇溶液檢查氟13.9%~15.4%--溶液的澄清度與顏色-本品1→20的二甲基甲酰胺溶液，應(yīng)澄清，顏色不得深于B2或BY2-有關(guān)物質(zhì)HPLC自身對照法，限度1%，避光操作。色譜條件同含量測定，記錄時(shí)間：主峰保留時(shí)間的2倍。供試品溶液：2mg/ml甲醇溶液；對照溶液：0.02mg/ml甲醇溶液；雜質(zhì)峰面積總和不得過對照溶液的峰面積。HPLC法，溶液臨用新配并避光操作。色譜條件：氨基柱（5μm;4.6m×0.25m）；流動(dòng)相：三乙胺-水-乙腈（1：60：40）（水相用磷酸調(diào)節(jié)pH至6.2）；檢測：285nm；流速：1.2ml/min；稀釋溶劑：取1ml三乙胺與60ml水混勻，用磷酸調(diào)節(jié)pH10.5后，再與40ml乙腈混勻。供試品溶液：1mg/ml；

對照溶液a：取適量峰鑒別用蘭索拉唑?qū)φ掌罚ês質(zhì)A和B）溶于1.0ml的稀釋溶劑中。對照溶液b：供試品溶液2ml→100ml（1ml）→10ml（2μg/ml）；對照溶液c：5μg/ml的雜質(zhì)E和雜質(zhì)D混合溶液；進(jìn)樣：10μl；記錄時(shí)間：3倍主峰保留時(shí)間；蘭索拉唑保留時(shí)間約為7分鐘，各雜質(zhì)的相對保留時(shí)間分別為：雜質(zhì)D約0.4；雜質(zhì)A約0.5；雜質(zhì)E約0.6；雜質(zhì)B約1.2；系統(tǒng)適用性條件：蘭索拉唑峰與雜質(zhì)B的分離度不少于3.0。限度：雜質(zhì)A、D和E不得過0.1%；雜質(zhì)B不得過0.4%；其他單個(gè)雜質(zhì)不得過0.1%，；總雜質(zhì)不得過0.6%。HPLC法，溶液在5℃保存。色譜條件：L1柱（5μm;4.6m×0.25m）；流動(dòng)相A：水；流動(dòng)相B：乙腈-水-三乙胺（160：40：1），梯度洗脫。檢測：285nm；稀釋溶劑：0.1mol/L氫氧化鈉-甲醇（75：25）；分離度測試溶液：2.5μg/ml的雜質(zhì)A與蘭索拉唑的混合溶液；系統(tǒng)適用性溶液：2.5μg/ml的雜質(zhì)A溶液；對照溶液：2.5μg/ml的蘭索拉唑溶液；供試品溶液：0.25mg/ml。進(jìn)樣：約40μl；系統(tǒng)適用性條件：分離度溶液中雜質(zhì)A與蘭索拉唑的分離度不低于6.0，系統(tǒng)適用性溶液中雜質(zhì)A峰面積的RSD不得過3%。限度：雜質(zhì)A（lansoprazole

sulfone）相對保留時(shí)間為1.1，校正因子為0.82，限度為0.4%；lansoprazoleN-oxide相對保留時(shí)間為0.8，校正因子為1.3，限度為0.1%；lansoprazolesulfide相對保留時(shí)間為1.2，校正因子為0.79，限度為0.1%；其他單個(gè)雜質(zhì)不得過0.1%，雜質(zhì)總量不得過0.6%干燥失重1.0%（氫氧化鉀干燥，恒重）0.1%（水分測定法）0.1%（水分測定法）熾灼殘?jiān)坏眠^0.1%不得過0.1%不得過0.1%重金屬不得過0.002%--含量測定HPLC法，色譜柱：C18；流動(dòng)相：甲醇-水-三乙胺-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10）調(diào)節(jié)pH值至7.3；檢測：284nm；供試品和對照品溶液濃度：0.16mg/ml（流動(dòng)相）；進(jìn)樣：10μl；理論板數(shù)：不得低于1500。電位滴定，0.3g，加96%乙醇40ml溶解后，加水至50ml，氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，電位指示終點(diǎn)；滴定度：36.94mg/mlHPLC法，色譜柱：L1柱；流動(dòng)相：水-乙腈-三乙胺（60：40：1），磷酸調(diào)節(jié)pH值為7.0；檢測：285nm；分離度溶液：0.1mg/ml的雜質(zhì)A與蘭索拉唑混合溶液；內(nèi)標(biāo)溶液：2.5mg/ml的4′-ethoxyacetophen溶液；供試品與對照品溶液濃度：0.1mg/ml的蘭索拉唑與0.05mg/ml的內(nèi)標(biāo)混合溶液。系統(tǒng)適用性條件：雜質(zhì)A與蘭索拉唑峰的分離度不少于5.0。

蘭索拉唑工藝及質(zhì)量關(guān)鍵點(diǎn)：水分；有關(guān)物質(zhì)；案例藥品名稱蘭索拉唑片蘭索拉唑腸溶膠囊蘭索拉唑腸溶液體膠囊蘭索拉唑緩釋膠囊標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第37冊新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)第56冊申請人申報(bào)的藥品標(biāo)準(zhǔn)USP32性狀為腸溶片，除去腸溶衣后顯白色至淡黃褐色內(nèi)容物為白色腸溶球狀顆粒內(nèi)容物為白色或類白色油狀顆粒/鑒別液相色譜（1)化學(xué)反應(yīng)液相色譜(1)紫外－可見色譜

/（2)薄層色譜/（2)液相色譜

/（3)紫外－可見光譜//有關(guān)物質(zhì)

/色譜條件照含量測定項(xiàng)下照含量測定項(xiàng)下照含量測定項(xiàng)下

供試品溶液2mg/ml0.375mg/ml0.3mg/ml

對照品溶液0.04mg/ml3.75ug/ml3ug/ml

限度各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰面積（2%）單一雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰的峰面積（1.0%）單一雜質(zhì)峰的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1/2（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液的主峰的峰面積（1.0%）

釋放度

酸中釋放量紫外－對照品法紫外－對照品法紫外－對照品法紫外－對照品法

應(yīng)不大于標(biāo)示量的10%限度為標(biāo)示量的7%以下限度為標(biāo)示量的7%以下應(yīng)不大于標(biāo)示量的10%緩沖液中釋放量紫外－對照品法液相－外標(biāo)法液相－外標(biāo)法紫外－對照品法

限度為標(biāo)示量的75%限度為標(biāo)示量的75%限度為標(biāo)示量的75%限度為標(biāo)示量的80%含量均勻度///應(yīng)符合規(guī)定（紫外對照品法）干燥失重///60℃5小時(shí)