2021年APASL免疫抑制治療相關HBV再激活指南重點內(nèi)容

2021年APASL免抑制治療相關HBV再激活指南重點內(nèi)容慢性乙型肝炎）是一個全球性的健康問題。近年來，隨著免疫抑制治療IST）在瘤、風濕性疾病、炎癥性腸病、實體器官移植等各種疾病的廣泛應用攜帶乙型肝炎病（HBV的患者在接受IST后出現(xiàn)的HBV再激活是導致急慢性肝臟衰竭甚至死亡的重要原因，這也是亞太地區(qū)一個主要的健康問題。為了幫助幫助臨床醫(yī)生更有效地預防和管理IST相關HBV再活，降低其發(fā)生率和死亡率，亞太肝臟研究協(xié)會（）指導委員會邀請了來自亞太地區(qū)個國家政域多個領（包括肝病腫風濕病移植、腎病和介入等）的專家，共同制定了IST相關HBV再激活臨床踐指南（以下簡稱指南）。目前該指南已于2021年8月表在HepatologyInternational雜志上1]。相關HBV再激指南的推薦意見本次APASL關于IST相關HBV再活指南的推意見主要圍繞著HBV再激活的定義重篩查人群篩查項目疾管理以及肝功能檢查展開，整理如下。一、HBV再激活的定

1.慢性HBV感染的加重（陽性）。①HBVDNA較基線升高2log。[證據(jù)等級—推薦等級1]②基線HBVDNA不可測者，出現(xiàn)HBVDNA>100IU/mL。[證據(jù)等級—推薦等級1]2.IST療后，既往HBV感染的患者陰性，-陽性）現(xiàn)HBV再激活。發(fā)生血清學逆轉(zhuǎn)，從HBsAg陰變成了陽性。[證據(jù)等級—推薦等級1]維持陰性的情況下HBVDNA不可測變?yōu)榭蓽y。[證據(jù)等級—推薦等級1]

二、重點篩查人群所有計劃接受IST的者均應接受篩查。[證據(jù)等級—推薦等級1]三、篩查項目1.應篩查HBsAg抗HBs、抗HBc[證據(jù)等級—推薦等級1]2.HBsAg陽性的患，需考慮增加HBsAg和HBV定量檢測。[證據(jù)等級—推薦等級1]3.所有HBsAg陽性和HBsAg陰性、抗HBc陽性的患者均應由肝病專家評估肝纖維化程度。[證據(jù)等級—推薦等級2]四、疾病管理

1.針對下列人群，應強制立即進行預防性核苷（酸）類似物）治療，能挽救患者的生命（再激活風險分層詳見下文）：①高風險組，所有HBsAg陽性或HBsAg性但抗HBc陽性的患者。[證據(jù)等級—I推薦等級1]②中風險組，所有HBsAg陽性和抗HBc陽性且伴有晚期肝纖維/肝硬化患者。[證據(jù)等級—推薦等級1]2.針對下列人群，必須進行預防性NA治療：低風險組，所有HBsAg陽性或HBsAg陰性但抗HBc陽性且伴有晚期肝纖維化肝硬的患者。[證據(jù)等級—推薦等級1]3.NA優(yōu)選恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。

[證據(jù)等級—I推薦等級1]4.針對下列人群，應在完成IST個月考慮NA停：陽性、無晚期肝纖維/肝硬化的患者。[證據(jù)等級—推薦等級1]②NA治前HBVDNA低載（IU/mL的HBsAg陽性患。[證據(jù)等級—推薦等級1]③維持HBsAg陰性但抗HBc陽性的患者。[證據(jù)等級—推薦等級1]五、肝功能檢查1.下列患者應進行肝功能檢查12周檢一次括谷丙轉(zhuǎn)氨谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽紅素、白蛋白、球蛋白等。①中風險組，HBsAg陰性但抗-陽性且無晚期肝纖維化/硬化的患

者。[證據(jù)等級—推薦等級1]②低風險組，HBsAg陽性或HBsAg陰性但抗HBc陽性且無晚期肝纖維化肝硬化的患者。[證據(jù)等級—推薦等級2]③若ALT＞2倍線值，需檢測血清HBsAg和HBV水平，若患者發(fā)生血清學逆轉(zhuǎn)和/或出現(xiàn)HBVDNA可測即進行NA治療。[證據(jù)等級—推薦等級1]再激活的免疫發(fā)病機制目前認為，IST引起HBV再激及其導致的嚴重炎發(fā)生與肝細胞中cccDNA的持續(xù)存在有關，但具體機制未被闡明。該指南中給出了部分答案。IST相HBV再激活主要分為2個階（下圖第一個階為免疫抑制階段常與宿主的免疫水平有關IST可以通過削弱宿主免疫反（尤

其是細胞免疫）間接增加HBV復制從而導致HBV的再激活。此外，有研究顯示HBV再激活也可能發(fā)生在HBV/丙型肝炎病毒）感染患者中直接抗病毒藥（DAA治療快速抑制HCV復制對的抑制作用減弱或消失，從而導致HBV再激活的發(fā)生[2]。第二階段則是發(fā)生在IST停止后的免疫重建期宿主的免疫反應增強，快速地對感染HBV細胞進行攻擊肝細胞破裂損傷現(xiàn)為血清ALT升高伴輕度肝炎、肝衰竭甚至死亡。相關HBV再激的發(fā)生機制IST相HBV再激活的發(fā)生率陽患者接受IST后在較高的HBV再激活風險。例如，在未接受抗病毒治療的情況下行造血干細胞移植）的患者，HBV再活

風險達45%-100%[3，在接受免疫檢查點抑制劑ICIs治療的腫瘤患者，其風險在，6]而在HBV相關肝細胞癌（HCC）患者中，接受經(jīng)肝動脈化療栓塞術TACE的HBV相關HCC患者，發(fā)生HBV再活風險高達32%（30%~43%）[7，8]。HBV/HCV共感者中也存在有HBV激活的風險有數(shù)據(jù)顯示共感患者在接受DAA治療后，HBV再激活的風險為41.1%（范圍為14%~100%）[1]。同樣，在陰、抗-陽性患者中，也在不同比例的HBV再激活風險，例如，在未接受抗病毒治療的情況下行HSCT再激活的風險為6％~29％[9-11]；在接受利妥昔單抗治療的淋巴瘤患HBV再激活的風險為10%[12]。但目前接受或ICIs的患者HBV再激風險數(shù)據(jù)有限還需要進一步研究至于HBV/HCV共感患者在接受治療后HBV再活的風險在0%-2.6%之間13]再激活的風險因素及其風險分層與HBV激活相關的影響因素主要有以下3點，分別是病毒因素、宿主因素以及IST類型和程度。病毒學因素中高基線HBVDNA平性HBeAg陽性，并感染HCV丁型肝炎病毒（HDV）或人類免疫缺陷病毒（HIV）等都是HBV再激活的危險因素。宿主因素主要包括性別齡硬化和需要免疫抑制治療的疾病類如

骨髓移植或?qū)嶓w器官移植），其中男性是與HBV再激活風險增加關系最密切的宿主因素14]。最后是IST的因，包括類型和劑量?；谝陨?種因素HBV再激活風險可分為高風險（HBV再激活率≥10%）、中等風險HBV再激率1%-10%）、低風險（HBV再激活率＜1%）3個等級（風險分層如下圖所示）。

HBV再激活風險分層再激活的預防及管理基于以上的介紹，我們需要積極預防HBV再激活的發(fā)生，在啟動IST之前進行篩查，盡早啟動預防性抗病毒治療，這有助于降低由此帶來的肝衰竭發(fā)生率和死亡率。目前，該指南對啟動IST之前進行篩查的指標進行了修訂，并特別注明在IST治前應檢測所有患者血清HBsAg抗HBs和-平以便更全面地了解患者既往是否存在HBV感。在抗病毒治療方面，陽性的患者無疑是最明確的人選，