病例討論 隱球菌性腦膜炎

隱球菌性腦膜炎2014年06月18日病例匯報(bào)鄧XX男性31歲住院號(hào)：443750既往19年前“腦炎”病史，具體不詳；病史特點(diǎn)：急性起??；前驅(qū)勞累，感染史；主要表現(xiàn)：頭痛發(fā)熱2周，行走不穩(wěn)10天；查體：頸抵抗2橫指，雙上肢指鼻試驗(yàn)略欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理征可疑陽性；相關(guān)檢查6月3日-6月13日頭顱CT及心電圖未見異常隨機(jī)血糖15.3mmol/L;糖化血紅蛋白：13.5%；糖耐量試驗(yàn)：1h22.582h26.223h21.74mmol/L；胰島素細(xì)胞抗體檢測40K（—）血常規(guī)：白細(xì)胞：7.04*109/L,中性粒：81.9%淋巴：11.5%生化：總膽固醇：4.52mmol/L;超敏C反應(yīng)蛋白>5mg/L;尿常規(guī)尿糖（+++）糞常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)6-8個(gè)呼吸道抗體：合胞病毒腺病毒肺支原體流感病毒抗體（-）出血熱抗體流行性出血熱抗體（-）

腰椎穿刺術(shù)+腦脊液檢查6月6日壓力初壓力200mmH2O末壓130mmH2O常規(guī)無色透明潘氏試驗(yàn)（+）白細(xì)胞10*106/L,單核9個(gè)，多個(gè)核1個(gè)；生化糖8.35mmol/L,蛋白850mg/L,氯化物118.3mmol/L微生物墨汁染色抗酸染色等均未見異常；治療過程及反應(yīng)5月31日-6月3日社區(qū)診所抗感染治療克林霉素+利巴韋林靜點(diǎn)；發(fā)熱消失，頭痛好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)行走不穩(wěn)，寫字歪斜；6月3日-6月13日美洛西林鈉靜點(diǎn)；地塞米松20mg靜點(diǎn)，1周后該換為強(qiáng)的松30mg口服；甘油果糖脫水，糖鹽+ATP+Kcl;行走不穩(wěn)再上述治療方案3天后好轉(zhuǎn)，6月10日再發(fā)頭痛及發(fā)熱；相關(guān)檢查及化驗(yàn)6月14日

血常規(guī)：白細(xì)胞：5.52*109/L,中性粒細(xì)胞4.59*109/L；83%；淋巴：0.26*109/L；4.8%；肝、腎功能、電解質(zhì)未見異常；腫瘤系列未見異常；肝炎系列未見異常；輸血前檢查HIV抗體可疑（+）頭顱CT胸部CT未見明顯異常；頭顱MRI：T2Flair左側(cè)半卵圓中心片狀告信號(hào)影；頭顱MRI增強(qiáng)已經(jīng)做，結(jié)果未歸；

腰椎穿刺術(shù)+腦脊液檢查6月17日

壓力初壓力250mmH2O末壓130mmH2O常規(guī)無色透明白細(xì)胞164*106/L,單核9個(gè)，淋巴細(xì)胞75%；生化糖3.35mmol/L,蛋白914mg/L,氯化物119.6mmol/L微生物墨汁染色（+）抗酸染色等均未見異常；結(jié)核系列送檢未歸;腦脊液檢查常規(guī)墨汁染色頭顱CT頭顱MRI頭顱MRI頭顱MRI頭顱MRI頭顱MRI胸部CT治療過程及反應(yīng)6月13日-6月16日阿昔洛韋0.5gq8h+頭孢曲松0.2gqd；甘露醇125mlq6h依達(dá)拉奉30mgBid糖鹽+維生素等營養(yǎng)支持；6月16日-6月18日抗生素調(diào)為：氟康唑0.8g----0.4g靜點(diǎn)；余不變；診斷顱內(nèi)感染隱球菌性腦膜炎AIDS2型糖尿病隱球菌性腦膜炎新型隱球菌感染腦膜和（或）腦實(shí)質(zhì)所引起的亞急性或慢性腦膜炎。主要傳染源：含新型隱球菌的鴿糞傳播方式：主要是呼吸道吸入約1/3患者經(jīng)皮膚黏膜、消化道傳染易感人群：長期大量應(yīng)用廣譜抗生素、免疫抑制藥、抗癌藥物、接受器官移植術(shù)及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)核病、糖尿病等患者隱球菌屬真菌，呈圓形或卵圓形，外裹由細(xì)胞壁和莢膜組成的被膜廣泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、動(dòng)物、草地蜂巢及鴿糞中發(fā)熱，頭痛，腦膜刺激癥發(fā)熱，頭痛，意識(shí)障礙，抽搐感染途徑隱球菌性腦膜炎發(fā)病機(jī)制1、抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，莢膜毒性的最主要成分是多糖莢膜。①.激活補(bǔ)體；②.抑制吞噬細(xì)胞；③.減少誘發(fā)特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)；④.抑制吞噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-6和IL-1β等使菌體逃避宿主防御系統(tǒng)。2、另一個(gè)重要致病因子是黑素，毒性作用主要是抗自由基。通過清除超氧化物和其他氧化物，保護(hù)酵母細(xì)胞免受宿主細(xì)胞產(chǎn)生的氧化物的破壞。3、黑素還有抵抗紫外線的抗真菌效應(yīng)、降低兩性霉素B的敏感性等作用?？赡苁请[球菌在體內(nèi)持續(xù)蔓延，難以治愈的原因之一。4、當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，隱球菌在腦內(nèi)繁殖并產(chǎn)生大量抵抗宿主防御反應(yīng)的毒性因子，引起隱球菌性腦膜炎或腦膜腦炎。隱球菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)1.最常見20～40歲青壯年。多呈亞急性或慢性起病，少數(shù)急性起病。

2.首發(fā)癥狀間歇性頭痛，惡心及嘔吐，伴低熱、周身不適、精神不振等癥狀。隨病情發(fā)展，頭痛漸加重轉(zhuǎn)為持續(xù)性精神異常、躁動(dòng)不安，嚴(yán)重者出現(xiàn)不同程度意識(shí)障礙。3.約半數(shù)以上伴腦神經(jīng)受損最常見為視神經(jīng)，其次為第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、VI腦神經(jīng)。部分出現(xiàn)偏癱、抽搐、失語等局灶性腦組織損害癥狀。4.早期最常的陽性體征為腦膜刺激征，晚期可出現(xiàn)眼底水腫錐體束征等。80%38——40℃，持續(xù)不規(guī)則熱顳部、前額部或眶后輕度間歇性，漸進(jìn)性80%和飲食無關(guān)的嘔吐45%譫妄、嗜睡、昏睡、昏迷；抽搐、癲癇95%有頸項(xiàng)強(qiáng)直、Kernig征和Brudzinski征陽性35%視神經(jīng)損害為主，外展、動(dòng)眼、面神經(jīng)、聽神經(jīng)、舌下神經(jīng)等隱球菌性腦膜炎病理改變腦膜血管充血、腦回增寬、腦溝變淺軟腦膜混濁不清，以腦底部為重。索橋池、視交叉池、小腦延髓池、外側(cè)溝、腦底部及擴(kuò)張的蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)，可見黃色黏稠凍膠樣的滲出物。腦溝、腦池或腦主質(zhì)內(nèi)可見小顆粒狀結(jié)節(jié)或囊狀物，內(nèi)有膠樣滲出物。鏡下膠樣黏液中可見大量隱球菌部分被多核巨細(xì)胞吞噬。腦主質(zhì)腦膜及蛛網(wǎng)膜下隙內(nèi)有大量以淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞多核、巨細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，發(fā)病緩慢者可見由大量成纖維細(xì)胞和毛細(xì)血管組成的肉芽腫及小膿腫。隱球菌性腦膜炎檢查1.腦脊液：確診的重要依據(jù)。壓力增高，外觀微混或淡黃色。蛋白含量輕～中度升高。淋巴細(xì)胞數(shù)增多。氯化物及葡萄糖多降低。腦脊液涂片墨汁染色可直接發(fā)現(xiàn)隱球菌。99%首次腰穿腦脊液中新型隱球菌反向乳膠凝集試驗(yàn)呈陽性、強(qiáng)陽性反應(yīng)。2.免疫學(xué)檢查：乳膠凝集試驗(yàn)可檢測感染早期血清或腦脊液中隱球菌多糖莢膜抗原成分?？乖栃缘味?gt;1:8，即可確診為活動(dòng)期隱球菌腦膜炎。且其滴度與感染程度多呈正比。3.影像學(xué)檢查：顱腦CT缺乏特異性，40%～50%顯示正常。陽性率與病程的不同階段有關(guān)，病程越長陽性率越高?？梢娔X室擴(kuò)大、腦積水、腦膜強(qiáng)化及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)不規(guī)則大片狀、斑片狀或粟粒狀低密度影，少數(shù)顯示小梗死灶或出血灶。顱腦MRI可顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)T1呈低信號(hào)T2高信號(hào)的圓形或類圓形腫塊、血管周圍間隙擴(kuò)大，部分呈多發(fā)粟粒狀結(jié)節(jié)樣改變。鑒別診斷項(xiàng)目隱球菌性結(jié)核性發(fā)病人群免疫力低下，鴿子接觸者免疫力低下，結(jié)核病接觸起病形式慢性或亞急性亞急性發(fā)熱早期不明顯，后多不規(guī)則較早發(fā)熱腦神經(jīng)受累視神經(jīng)受累多見展神經(jīng)受累多見胸部X線或CT部分可有結(jié)節(jié)性病灶多數(shù)可找到結(jié)核灶腰穿壓力明顯升高增高腦脊液生化糖降低明顯，氯化物降低氯化物明顯降低糖降低涂片找菌墨汁染色（+）抗酸染色（+）培養(yǎng)新型隱球菌結(jié)核桿菌概率小隱球菌抗原檢測乳膠凝集試驗(yàn)（-）陰性試驗(yàn)性抗結(jié)核治療無效有效隱球菌性腦膜炎診斷1.有長期大量應(yīng)用抗生素、免疫抑制藥及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史。2.亞急性或慢性進(jìn)展的頭痛、噴射性嘔吐、腦神經(jīng)受損及腦膜刺激征陽性，腦脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者。3.腦脊液中找到新型隱球菌。檢出率受病灶部位、病程發(fā)展階段等影響，對可疑或久治不愈反復(fù)發(fā)作的腦膜炎，應(yīng)反復(fù)尋找病原。

應(yīng)用腦脊液乳膠凝集或抗原酶聯(lián)免疫測定法檢測隱球菌抗原，提高早期診斷率?？拐婢委熕幬锟拐婢幬镫y以通過血腦屏障，進(jìn)隱球菌莢膜強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥；多途徑給藥；治療時(shí)間長，藥物副作用多相關(guān)毒副作用檢查；藥物調(diào)整；常用抗真菌藥物藥物類別BBB通透性給藥途徑用法用量注意事項(xiàng)兩性霉素B（殺菌）多烯類較低靜脈鞘內(nèi)注射1mg/d起始0.7-1mg/kg/d高熱靜脈炎腎骨髓損害氟康唑（抑菌）三唑類廣譜容易靜脈口服200-400mg/d

常聯(lián)合用藥耐受性好氟胞嘧啶（抑菌）干擾嘧啶合成容易口服6g/d分4次口服容易產(chǎn)生耐藥兩性霉素B脂質(zhì)體制劑X脂質(zhì)體

X膠質(zhì)分散體

X膠質(zhì)復(fù)合物增加對BBB及真菌包膜的通透性；毒副作用小治療方案對有無AIDS患者治療方案各有不同治療方案合并AIDS者誘導(dǎo)治療階段2W靜點(diǎn)兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/d口服氟胞嘧啶100mg/kg/d鞏固治療階段10W口服氟康唑400mg/d維持治療階段12M口服氟康唑200mg/d治療方案無合并AIDS者誘導(dǎo)治療階段4W靜點(diǎn)兩性