癌基因與抑癌基因

癌基因與抑癌基因oncogene&tumorsuppressorgene孫巍分子生物學(xué)教研室聯(lián)系方式要內(nèi)容1.基因突變概述2.癌基因和抗癌基因的概念3.癌基因的分類4.癌基因產(chǎn)物的作用5.癌基因激活的機(jī)理中心法規(guī)疾?。?/p>

——是人體某一層面或各層面形態(tài)和功能（包括其物質(zhì)基礎(chǔ)——代謝）的異常，歸根結(jié)底是某些特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能的變異，而這些蛋白質(zhì)又是細(xì)胞核中相應(yīng)基因借助細(xì)胞受體和細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子接收信號后作出應(yīng)答（表達(dá)）的產(chǎn)物。TranscriptionTranslationReplicationDNARNAProteinWhatisgene?基因：

—是遺傳信息的載體

—是一段特定的DNA序列（片段）

—是編碼RNA或蛋白質(zhì)的一段DNA片段

—是由編碼序列和調(diào)控序列組成的一段DNA片段基因主宰生物體的命運：微效基因的變異——生物體對生存環(huán)境的敏感度變化關(guān)鍵關(guān)鍵基因的變異——生物體疾病——死亡所以才有：“人類所有疾病均可視為基因病”之說注：如果外傷如燒傷、骨折等也算疾病的話，外傷應(yīng)該無法歸入基因病的行列。Genopathy問：兩個不相干的人，如果他們患得同一疾病，致病基因是否相同？再問：同卵雙生的孿生兄弟，他們患病的機(jī)會是否一樣，命運是否相同？┯┯┯┯

ＡＴＧＣ

ＴＡＣＧ

┷┷┷┷┯┯┯┯┯

ＡＴＡＧＣ

ＴＡＴＣＧ

┷┷┷┷┷┯┯┯┯

ＡＴＧＣ

ＴＡＣＧ

┷┷┷┷┯┯┯

ＡＧＣ

ＴＣＧ

┷┷┷┯┯┯┯

ＡＣＧＣ

ＴＧＣＧ

┷┷┷┷┯┯┯┯

ＡＴＧＣ

ＴＡＣＧ

┷┷┷┷增添缺失替換DNA分子(復(fù)制)中發(fā)生堿基對的______、______

和

，而引起的

的改變。

替換增添缺失基因結(jié)構(gòu)基因變異的概念：英語句子中的一個字母的改變，可能導(dǎo)致句子的意思發(fā)生怎樣的變化？可能導(dǎo)致句子的意思不變、變化不大或完全改變THECATSATONTHEMATTHECATSITONTHEMATTHEHATSATONTHEMATTHECATONTHEMAT同理：替換、增添、缺失堿基對，可能會使性狀不變、變化不大或完全改變?；虻慕Y(jié)構(gòu)改變,一定會引起性狀的改變??原句：1.基因多態(tài)性與致病突變基因變異與疾病的關(guān)系2.單基因病、多基因病3.疾病易感基因

基因多態(tài)性polymorphism是指DNA序列在群體中的變異性（差異性）在人群中的發(fā)生概率>1%（SNP&CNP)<1%的變異概率叫做突變基因多態(tài)性特定的基因多態(tài)性與疾病相關(guān)時，可用致病突變加以描述SNP:散在單個堿基的不同，單個堿基的缺失、插入和置換。

CNP:DNA片段拷貝數(shù)變異，包括缺失、插入和重復(fù)等。同義突變、錯義突變、無義突變、移碼突變

致病突變生殖細(xì)胞基因突變將突變的遺傳信息傳給下一代(代代相傳),即遺傳性疾病。體細(xì)胞基因突變局部形成突變細(xì)胞群（腫瘤）。受精卵分裂基因突變的原因物理因素化學(xué)因素生物因素基因突變的原因（誘發(fā)因素）紫外線、輻射等堿基類似物5BU/疊氮胸苷等病毒和某些細(xì)菌等自發(fā)突變DNA復(fù)制過程中堿基配對出現(xiàn)誤差。UV使相鄰的胸腺嘧啶產(chǎn)生胸腺嘧啶二聚體,DNA復(fù)制時二聚體對應(yīng)鏈空缺，堿基隨機(jī)添補(bǔ)發(fā)生突變。胸腺嘧啶二聚體胸腺嘧啶胸腺嘧啶紫外線誘變物理誘變(physicalinduction)

5溴尿嘧啶(5BU)與T類似，多為酮式構(gòu)型。間期細(xì)胞用酮式5BU處理，5BU能插入DNA取代T與A配對；插入DNA后異構(gòu)成烯醇式5BU與G配對。兩次DNA復(fù)制后,使A/T轉(zhuǎn)換成G/C，發(fā)生堿基轉(zhuǎn)換,產(chǎn)生基因突變?；瘜W(xué)誘變(chemicalinduction)堿基類似物(baseanalogues)誘變AT5-BUA5-BUAAT5-BU5-BU(烯醇式)

(酮式)GGC基因突變的意義1.生物變異的根本來源，為生物進(jìn)化提供了最初的原始材料,能使生物的性狀出現(xiàn)差別，以適應(yīng)不同的外界環(huán)境，是生物進(jìn)化的重要因素之一。2.致病突變是導(dǎo)致人類遺傳病的病變基礎(chǔ)。概述：腫瘤細(xì)胞惡性增殖特性

（一）腫瘤細(xì)胞失去了生長調(diào)節(jié)的反饋抑制

正常細(xì)胞受損,一旦恢復(fù)原狀，細(xì)胞就會停止增殖，但是腫瘤細(xì)胞不受這一反饋機(jī)制抑制。

（二）腫瘤細(xì)胞失去了細(xì)胞分裂的接觸抑制。

正常細(xì)胞體外培養(yǎng)，相鄰細(xì)胞相接觸，長在一起，細(xì)胞就會停止增殖，而腫瘤細(xì)胞生長滿培養(yǎng)皿后，細(xì)胞可以重疊起生長。

（三）

腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出比正常細(xì)胞更低的營養(yǎng)要求。（四）腫瘤細(xì)胞生長有一種自分泌作用，自己分泌生長需要的生長因子和調(diào)控信號,促進(jìn)自身的惡性增殖。Whatisoncogene?癌基因——是基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調(diào)控信號，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生長。癌基因的突變或表達(dá)異常是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（癌變）的重要原因。——凡是能編碼生長因子、生長因子受體、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。如何發(fā)現(xiàn)癌基因的呢

?1910年，洛克菲勒研究院一個年輕的研究員Rous發(fā)現(xiàn)，雞肉瘤細(xì)胞裂解物在通過除菌濾器以后，注射到正常雞體內(nèi)，可以引起肉瘤，首次提出雞肉瘤可能是由病毒引起的。0.2m孔徑細(xì)菌過不去但病毒可以通過從病毒癌基因到細(xì)胞原癌基因的研究歷程：Roussarcomavirus,RSVthefirstcancer-causingretrovirus1958年，Stewart和Eddy分離出一種病毒，注射到小鼠體內(nèi)可以引起肝臟、腎臟、乳腺、胸腺、腎上腺等多種組織器官的腫瘤，因而把這種病毒稱為多瘤病毒。50年代末、60年代初，癌病毒研究成了一個極具想像力的研究領(lǐng)域，主流科學(xué)家開始進(jìn)入癌病毒研究領(lǐng)域polyomavirus這期間，Temin發(fā)現(xiàn)RSV有不同亞型，且引起細(xì)胞惡變程度不同，推測RNA病毒將其遺傳信息傳遞給了正常細(xì)胞的DNA。這與Crick提出的中心法則是相違背的讓事實屈從于理論還是堅持基于實驗的結(jié)果？VSTemin發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶，1975年獲諾貝爾獎TeminCrickTemin的實驗設(shè)計：實驗設(shè)計簡單而巧妙：將合成DNA所需的“原料”，即A、T、C、G四種脫氧核苷酸，與破壞了外殼的RSV一起在體外40℃的條件下溫育一段時間結(jié)果在試管里獲得了一種新合成的大分子，它不能被RNA酶破壞，但卻可以被DNA酶所分解，證明這種新合成的大分子是DNA用RNA酶預(yù)先破壞RSV的RNA，再重復(fù)上述的試驗，則不能獲得這種大分子，說明這個DNA大分子是以RSV的RNA為模板合成的1969年，一個日本學(xué)者里子水谷來到Temin的實驗室，這是一個非常擅長實驗的年輕科學(xué)家。按Temin的設(shè)想，他們開始尋找RSV中存在“逆轉(zhuǎn)錄酶”的證據(jù)修正中心法規(guī)DNA

RNA

ProteinTranscriptionTranslationReplicationReplicationRe-Transcription據(jù)說，1975年Temin因發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶而獲諾貝爾獎時，Bishop懊惱不已，因為早在1969年他就認(rèn)為Temin的RNADNA的“前病毒理論”有可能是正確的，并且也進(jìn)行了一些實驗，但不久由于資深同事的規(guī)勸而放棄了這方面的努力。但Bishop馬上意識到：逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)為逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌的研究提供了一條新途徑。一個RSV，三個諾貝爾獎?。?！1989年，UCSF的Bishop和Varmus根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制機(jī)制發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞癌基因，并獲諾貝爾獎。Cellularoncogene啟示：Perutz說:“科學(xué)創(chuàng)造如同藝術(shù)創(chuàng)造一樣，都不可能通過精心組織而產(chǎn)生”Bishop說:“許多人引以為豪的是一天工作16小時，工作安排要以分秒計……可是工作狂是思考的大敵，而思考則是科學(xué)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵”Perutzsharedthe1962NobelPrizeforChemistrywithJohnKendrew,fortheirstudiesofthestructuresofhemoglobinandglobularproteins科學(xué)的本質(zhì)和藝術(shù)一樣，都需要直覺和想像力請給自己一些思考的時間吧！癌基因的分類目前對癌基因尚無統(tǒng)一分類的方法，一般有下面3種分類方法：一、按結(jié)構(gòu)特點分（6）類（一）src癌基因家族（二）ras癌基因家族（三）sis癌基因家族（四）myc癌基因家族（五）myb癌基因家族（六）其它：如fos，erb－A等。二、按產(chǎn)物功能分（8）類（一）生長因子類（二）酪氨酸蛋白激酶（三）膜相關(guān)G蛋白（四）受體，無蛋白激酶活性（五）胞質(zhì)絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（六）胞質(zhì)調(diào)控因子（七）核反式調(diào)控因子（八）其它:db1、bcl－2三、按細(xì)胞增殖調(diào)控蛋白特性分成（4）類（一）生長因子（二）受體類（三）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)換器（四）細(xì)胞核因子癌基因產(chǎn)物參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

胞外信號作用于膜表面受體→胞內(nèi)信使物質(zhì)的生成便意味著胞外信號跨膜傳遞的完成。胞內(nèi)信使至少有：cAMP（環(huán)磷酸腺苷）IP3（三磷酸肌醇）PG（前列腺素）cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）DG（二?；视停〤a2＋（鈣離子）CAM（鈣調(diào)素）

主要機(jī)制是通過蛋白激酶活化引起底物蛋白一連串磷酸化的生物信號反應(yīng)過程,

跨膜機(jī)制涉及到：

（一）質(zhì)膜上cAMP信使系統(tǒng)（二）質(zhì)膜上肌醇脂質(zhì)系統(tǒng)

這兩個系統(tǒng)都是由受體鳥苷酸調(diào)節(jié)蛋白（GTP-regulatoryprotein，G蛋白）和效應(yīng)酶（腺苷酸環(huán)化酶磷脂酶等）組成，有相似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程：即受體活化后引起GTP與不同G蛋白結(jié)合活化和抑制效應(yīng)酶從而影響胞內(nèi)信使產(chǎn)生而發(fā)生不同的調(diào)控效應(yīng)。（三）受體操縱的離子通道系統(tǒng)（四）受體酪氨酸蛋白激酶的轉(zhuǎn)導(dǎo)

（一）獲得性基因病

(acquiredgeneticdisease)例如：病毒感染激活原癌基因癌基因活化的機(jī)制

（二）染色體易位和重排使無活性的原癌基因轉(zhuǎn)位至強(qiáng)啟動子或增強(qiáng)子附近而被活化。與基因脆性位點相關(guān)。（三）基因擴(kuò)增（四）點突變?nèi)?、癌基因的產(chǎn)物與功能（一）癌基因產(chǎn)物作用的一般特點1.目前發(fā)現(xiàn)c-onc均為結(jié)構(gòu)基因.2.癌基因產(chǎn)物可分布在膜質(zhì)核也可分泌至胞外.（二）癌基因產(chǎn)物分類1.細(xì)胞外生長因子：TGF-b2.跨膜生長因子受體:MAPK3.細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子:Gprotein/Ras4.核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子

（三）癌基因產(chǎn)物的協(xié)同作用實驗證明，用ras或myc分別轉(zhuǎn)染細(xì)胞，可使細(xì)胞長期增殖，但不能轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，在裸鼠體內(nèi)也不能形成腫瘤。但用ras+myc同時轉(zhuǎn)染細(xì)胞，則使細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞。

說明：致癌至少需要2種或以上的onc協(xié)同作用，2種onc在2條通路上發(fā)揮作用，由于細(xì)胞增殖調(diào)控是多因子，多階段影響的結(jié)果。而影響增殖分化的onc達(dá)幾十種之多，所以大多數(shù)人認(rèn)為：癌發(fā)生是多階段多步驟的。Whatistumorsuppressorgene?腫瘤抑制基因（抗癌基因、抑癌基因）——是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或其產(chǎn)物失去活性時，細(xì)胞就會異常生長和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型?！┗蚺c抑癌基因相互制約，維持細(xì)胞增殖正負(fù)調(diào)節(jié)信號的相對穩(wěn)定。影響1歲的兒童“二次打擊”學(xué)說兩個等位基因同時突變視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma）RB基因變異(13號染色體)

(1)脫磷酸化Rb蛋白（活性）與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合，抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性(2)磷酸化Rb蛋白（失活）與E2F解離，釋放E2F(3)E2F啟動基因轉(zhuǎn)錄(4)細(xì)胞進(jìn)入增生階段(G1S)因此，Rb蛋白在控制細(xì)胞生長方面發(fā)揮重要作用一旦Rb基因突變可使細(xì)胞進(jìn)入過度增生狀態(tài)RB基因的功能等位基因(allele)例如：花顏色基因位于一對同源染色體的同一位置上、控制相對性狀的兩個的基因叫等位基因(allele)一對相同的等位基因稱純合等位基因

一對不同的等位基因稱雜合等位基因

顯性基因隱性基因完全顯性不完全顯性共顯性問：女性的兩條X染色體基因應(yīng)如何表達(dá)？拓展知識：X染色體基因中，有65%完全處于“休眠”狀態(tài)，20%僅在部分女性身上“休眠”，15%則完全逃離“休眠”狀態(tài)一旦其中一條X染色體被損壞，還可以由另一條X染色體來糾正男性卻只有一條X染色體，一旦它遭到破壞，男性就會患上血友病、色盲以及肌肉萎縮癥等各種遺傳病以前人們一直認(rèn)為，在女性的兩條X染色體中，有一條染色體是完全不起作用或是處于“休眠”狀態(tài)的在Y染色體中，目前仍在“工作”的基因只剩下不到100個X染色體中“工作”的基因>1000個有一個這樣的故事：20年前一次意外事故，三個工人遭受鈷60（Co60)放射性核素的照射結(jié)果：一名工人不久死亡一名工人幾年后死于白血病最后一名工人20年后患糖尿病就診你知道醫(yī)生在為病人檢查時發(fā)現(xiàn)了什么嗎？鎖骨骨折肋骨串珠樣X光片發(fā)現(xiàn)廣泛性骨質(zhì)缺損骨髓檢查——漿細(xì)胞比例為30%左右（正常為0.6-1.3%）(多發(fā)性骨髓瘤）因此，多基因病涉及遺傳因素和環(huán)境因素物理因素化學(xué)因素生物因素自發(fā)因素2.多基因病(polygenicdisease)：性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個以上微效基因的累加作用，同時還受環(huán)境因素的影響，因此這類性狀也稱為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾?。╟omplexdisease）也叫：“復(fù)雜性狀疾病”近視(myopia)高血壓(hypertension)糖尿病(diabetes)精神分裂癥

(schizophrenia)哮喘(asthma)腫瘤或癌

(tumororcancer)多基因病的遺傳要點數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對以上基因。這些基因之間沒有顯,隱性的區(qū)別,而是共顯性。每個基因?qū)Ρ硇偷挠绊懞苄?稱為微效基因。微效基因具有累加效應(yīng),即一個基因?qū)Ρ硇妥饔煤苄?但若干個基因共同作用,可對表型產(chǎn)生明顯影響。不僅遺傳因素起作用,環(huán)境因素具有明顯作用。例如：結(jié)腸癌（Coloncancer)相關(guān)基因：NGX6，SOX7，ITGB1，HSPA9B，MAPK8，PAG，

RANGAP1，SRC和CDC2等。相關(guān)信號通路：ras/MEK/ERK，JNK，Rb/E2F，PI3K/AKT及受體相互作用相關(guān)通路，免疫反應(yīng)相關(guān)通路以及細(xì)胞黏附相關(guān)通路等。①早期原發(fā)癌生長②腫瘤血管形成③腫瘤細(xì)胞脫落并侵入基質(zhì)④進(jìn)入脈管系統(tǒng)⑤癌栓形成⑥繼發(fā)組織器官定位生長⑦轉(zhuǎn)移癌繼續(xù)擴(kuò)散例如：糖尿病(diabetes)依賴胰島素型糖尿病在位于第6號染色體上可能包含至少一個對I型糖尿病敏感的基因在人類基因組中，大約10個位點現(xiàn)在被發(fā)現(xiàn)似乎對I型糖尿病敏感其中：1)11號染色體位點IDDM2上的基因

2)葡萄糖激酶基因高血壓(hypertension)目前最受關(guān)注的是ATP2B1基因編碼一種膜蛋白，具有鈣泵特性能將高濃度細(xì)胞內(nèi)鈣泵出細(xì)胞外。精神神經(jīng)性疾病精神分裂癥基因表達(dá)改變/誘導(dǎo)增強(qiáng)家族史家暴基因本質(zhì)：基因組變異驚嚇—？—基因突變——精神病多基因病的遺傳：易患性(liability)易感性(susceptibility)發(fā)病閾值(threshold)易患性(liability)——在多基因病發(fā)生中，遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個個體患某種遺傳病的可能性。possibility遺傳因素(hereditaryfactors)環(huán)境因素