影響藥物作用因素

教

學(xué)目

的掌握影響藥物效應(yīng)的因素：藥物方面的因素、機(jī)體方面的因素等熟悉“緩釋制劑、控釋制劑”概念等了解合理用藥的原則。第四章、影響藥物效應(yīng)的因素（一）藥物的劑量、劑型（二）藥物的給藥途徑、時(shí)間第一節(jié)、藥物因素（三）藥物相互作用（一）劑量：是指用藥的分量。最小有效量：能夠產(chǎn)生藥理作用的最小劑量。極量：臨床用藥允許使用的最大劑量。治療量：最小有效量與極量之間的劑量。常用量：比最小有效量大，比極量小的劑量。

藥物的劑型：溶液劑、糖漿劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、氣霧劑、栓劑等。緩釋制劑是利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達(dá)非恒速緩慢釋放的效果；控釋制劑是可以控制藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)恒速或近恒速釋放，以保持恒速吸收。改變藥物作用的性質(zhì)劑型不同，給藥途徑不同，如硫酸鎂內(nèi)服為瀉下作用，注射為抗驚厥作用。影響藥物療效和毒副作用如平喘藥氨茶堿注射劑和片劑可興奮心臟導(dǎo)致心率增加，栓劑可減輕對(duì)心臟的不良反應(yīng)。影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時(shí)間速效制劑：注射劑、吸入氣霧劑等；慢效制劑：片劑、丸劑、透皮劑等；緩釋制劑；控釋制劑靶向作用如脂質(zhì)體、微球、微囊

藥物劑型不同，可影響藥物作用的性質(zhì)、大小、快慢和部位：同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，可影響藥物的生物利用度，進(jìn)而影響藥物療效。有報(bào)道不同藥廠生產(chǎn)的地高辛片在血液中的濃度可相差4-7倍。同一藥物，同一劑型，同一藥廠用相同工藝生產(chǎn)的制劑，生產(chǎn)批號(hào)不同，其生物利用度也可能不同。

不同給藥途徑可影響藥物的作用，對(duì)少數(shù)藥物來說，給藥途徑不同導(dǎo)致藥物作用性質(zhì)不同。

在臨床用藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥物制劑特點(diǎn)和病人的需要選擇合適的給藥途徑，靜脈給藥迅速，適用于急救和危重病人的搶救，口服給藥起效緩慢，但使用方便安全，適用于大多數(shù)的病人和藥物。（二）給藥途徑給藥時(shí)間

藥物需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間給藥才能充分發(fā)揮其治療作用。一般情況下飯前給藥有利于藥物的吸收，對(duì)胃有刺激性的藥物應(yīng)在飯后服用，給藥時(shí)間應(yīng)考慮機(jī)體的晝夜節(jié)律對(duì)藥物的影響。胰島素必須餐前給藥，鎮(zhèn)靜催眠藥睡前給藥糖皮質(zhì)激素早上一次給藥洋地黃夜間給藥是白晝的數(shù)倍硝酸甘油早上強(qiáng)，下午弱------早上給藥氨茶堿擴(kuò)張支氣管：白晝＞夜間惡性腫瘤：早上用阿霉素，下午給順鉑（一）年齡和性別（二）個(gè)體差異（三）遺傳因素（四）病理狀態(tài)（五）心理因素第二節(jié)機(jī)體因素年齡小兒身體處于發(fā)育階段，器官功能不成熟，并且對(duì)藥物又非常敏感，根據(jù)應(yīng)兒童年齡和發(fā)育情況擬定給藥方案。

老人各器官功能逐漸衰退，血漿蛋白濃度減少，對(duì)藥物反應(yīng)特別敏感，故對(duì)老年人用藥應(yīng)慎重。性別藥物反應(yīng)和藥物代謝酶活性有性別差異。酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發(fā)生中毒反應(yīng)）。

激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝----女性對(duì)藥物的清除能力多比男性弱；如女性利眠寧t1/2為男性的2倍。個(gè)體差異

藥物反應(yīng)隨人而異，其原因包括藥物和機(jī)體各方面因素對(duì)某些藥物反應(yīng)異常，主要表現(xiàn)為對(duì)藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的異?？煞譃榭齑x型和慢代謝型，或某種酶的缺乏（G6PD）這種遺傳異常不是遺傳病，只有受到藥物激發(fā)才會(huì)出現(xiàn)遺傳異常（特異體質(zhì)）心理因素：安慰劑(placebo)及其意義。病理狀態(tài)：

1、疾病改變機(jī)體對(duì)藥物的敏感性和對(duì)藥物的處置(如心臟,腎臟,肝臟和胃腸道疾病)

2、藥物引起的病態(tài)：耐受性(tolerance)連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減。增加劑量可保持藥效不變。

快速耐受性(tachyphylaxis)藥物在短時(shí)內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。耐藥性(resistance):病原體對(duì)藥物產(chǎn)生的耐受性.T習(xí)慣性(habituation)：連續(xù)用藥后，病人在精神上對(duì)藥物產(chǎn)生依賴，中斷用藥后會(huì)出現(xiàn)主觀上的不適感，渴望再次用藥。依賴性(dependence)：包括精神依賴性和身體依賴性，一旦停藥可出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象(abstinencesyndrome),即出現(xiàn)成癮性(addiction)。撤藥癥狀(withdrawalsyndrome)如腎上腺皮質(zhì)激素，-受體阻斷劑。藥物相互作用對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響藥物相互作用對(duì)藥效學(xué)影響食物對(duì)藥物相互作用的影響藥物相互作用引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)藥物在體外的相互作用二、藥物相互作用

藥物相互作用(druginteractions)是指病人同時(shí)或在一定時(shí)間內(nèi)先后應(yīng)用兩種或兩種以上藥物(包括不同途徑)所產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，包括藥效增強(qiáng)或減弱、不良反應(yīng)加重或減輕，甚至出現(xiàn)毒性反應(yīng)。意義：

藥物相互作用對(duì)臨床聯(lián)合用藥，發(fā)揮藥物最大治療效應(yīng)，減少或避免藥物不良反應(yīng)具有重要的臨床意義。①

提高藥物的療效;

②

減少藥物的某些副作用；

③延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生，可延長療程，從而提高藥物的效果。

協(xié)同作用(Synergism)

藥理效應(yīng)相同或相似的藥物，如同時(shí)合用可能發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。藥物的主要作用及副作用均可相加。

兩種或兩種以上藥物作用相反，發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時(shí)的效果小于單用效果之和。拮抗作用(antagonism)結(jié)果：

機(jī)體對(duì)藥物的處理是藥物與機(jī)體相互作用的一個(gè)重要組成部分，藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程包括藥物的吸收、分布、代謝(亦稱生物轉(zhuǎn)化)和排泄四個(gè)主要環(huán)節(jié)，這四個(gè)環(huán)節(jié)均有可能發(fā)生藥物相互作用。其后果均能影響藥物在其作用靶位的濃度，從而改變其作用強(qiáng)度(加強(qiáng)或減弱)。（一）藥物相互作用對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響影響：吸收速率和血藥濃度。

達(dá)不到有效血藥濃度、延緩顯效時(shí)間?？诜o藥是最常用的給藥途徑，由于藥物的理化性質(zhì)不同，吸收局部環(huán)境變化等因素均可以產(chǎn)生藥物之間的相互作用。使藥物的崩解度、溶解度、解離度及藥物在胃中排空速度和腸道停留時(shí)間發(fā)生變化，從而影響藥物的吸收及藥效強(qiáng)度。1、藥物相互作用影響藥物吸收

（1）pH對(duì)藥物吸收的影響

pH、解離度、脂溶性

弱酸性藥物水楊酸類、磺胺類、巴比妥類等與抗酸藥同時(shí)服用，就會(huì)增加弱酸性藥物的解離度，減少吸收，使血藥濃度降低，藥物的療效下降。

（2）胃腸運(yùn)動(dòng)對(duì)藥物吸收的影響

主要吸收部位：小腸上段

藥物吸收的快慢與到達(dá)該部位的時(shí)間有關(guān)。胃排空速度加快，藥物吸收和達(dá)峰時(shí)間就短。

丙胺太林＋對(duì)乙酚氨基酚前者抑制胃平滑肌運(yùn)動(dòng)，使胃排空時(shí)間延長，使后者的峰值降低(比單用該藥時(shí)下降幅度達(dá)25％左右。達(dá)峰時(shí)間比單用該藥時(shí)延長一倍)，明顯影響其治療作用。腸蠕動(dòng)快，藥物吸收少；腸蠕動(dòng)慢，藥物吸收多。瀉藥能加快腸蠕動(dòng)，減少藥物吸收。抑制腸蠕動(dòng)的藥物能促進(jìn)藥物吸收。（3）藥物之間結(jié)合對(duì)吸收的影響

四環(huán)素類與Ca2+、Fe2+、Mg2+、Al3+等。鐵制劑能使四環(huán)素的吸收率下降40％～90％多價(jià)金屬離子能與氟喹諾酮類藥物結(jié)合，形成螯合物，影響氟喹諾酮類的吸收。對(duì)氨基水楊酸：在腸中能與地高辛結(jié)合，妨礙其吸收，使血藥濃度降低。考來烯胺：阿司匹林、保泰松、洋地黃毒甙、地高辛、華法林、甲狀腺素。

（4）腸粘膜對(duì)藥物吸收的影響

損害腸粘膜可影響藥物吸收：長春堿，長春新堿，環(huán)磷酰胺：地高辛吸收減少對(duì)氨基水楊酸能改變腸壁的功能，可使合用的利福平血藥濃度降低50％。（1）與血漿蛋白結(jié)合：結(jié)合型藥物有以下特性：①不呈現(xiàn)藥理活性；②不能通過血腦屏障；③不能向組織分布；④不被肝代謝滅活；⑤不被腎排泄。

2、藥物相互作用影響藥物分布

競爭性置換：

結(jié)合力強(qiáng)的藥物可以把結(jié)合力弱的藥物從血漿蛋白上置換下來，使結(jié)合力弱的藥物游離型增多，導(dǎo)致后者藥效增強(qiáng)或引起不良反應(yīng)。阿司匹林、吲哚美辛、氯貝丁酯(安妥明)、水合氯醛、長效磺胺類藥都有較強(qiáng)的血漿蛋白置換作用，增加與之合用藥物的游離型比例，使作用和毒性增強(qiáng)。置換藥被置換藥結(jié)果水楊酸類、保泰松、長效磺胺類、呋噻米吡唑酮類、氯貝丁酯水楊酸類、苯妥英鈉水楊酸類、磺胺類華法林、氯貝丁酯呋噻米甲苯磺丁脲氯磺丙脲雙香豆素華法林甲氨蝶呤呋噻米、依他尼酸水合氯醛血糖過低血糖過低出血出血血細(xì)胞減少毒性增加血壓升高表1、藥物置換血漿蛋白引起效應(yīng)變化

另外，血漿蛋白含量低的患者結(jié)合藥物的容量減少，在應(yīng)用常規(guī)劑量藥物時(shí)，其游離型數(shù)量增多，可能發(fā)生不良反應(yīng)。例如：血漿蛋白水平低于2.5g的患者應(yīng)用潑尼松(強(qiáng)的松)的不良反應(yīng)發(fā)生率比正常者高一倍。

3、藥物相互作用影響藥物代謝

藥物的酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用。（1）酶誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響

藥酶誘導(dǎo)作用：在聯(lián)合用藥過程中，由于一個(gè)藥物使藥物代謝酶的合成加快、數(shù)量增多或降解減少而導(dǎo)致另一藥物的藥理活性或治療作用逐漸下降（藥物的酶促作用）。具有酶的誘導(dǎo)作用的藥物稱為酶的誘導(dǎo)劑或酶促劑。酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥、魯格米特、尼可剎米、利福平、保泰松、螺內(nèi)酯、灰黃霉素、卡馬西平、苯妥英等。

藥酶誘導(dǎo)劑效應(yīng)減弱的藥物苯巴比妥

苯妥英鈉利福平氨基比林灰黃霉素雙香豆素、糖皮質(zhì)激素類、性激素、灰黃霉素、苯妥英鈉、洋地黃毒苷、奎尼丁、維生素K糖皮質(zhì)激素、維生素D、雙香豆素、華法林糖皮質(zhì)激素、雙香豆素、雌激素、甲苯磺丁脲氫化可的松、戊巴比妥口服抗凝藥

表2、酶促藥物引起的相互作用

癲癇患兒長期服用苯巴比妥與苯妥英鈉易出現(xiàn)佝僂病，因二藥均有酶誘導(dǎo)作用，提高維生素D的代謝率，影響鈣的吸收，因此應(yīng)注意補(bǔ)充維生素D。器官移植患者應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢菌素和潑尼松，利福平的酶誘導(dǎo)作用增加上述二藥的代謝滅活，使機(jī)體出現(xiàn)排斥反應(yīng)；在個(gè)別情況下，藥物被代謝轉(zhuǎn)化為毒性代謝物，如異煙肼產(chǎn)生肝毒性代謝物，若與卡馬西平合用，后者酶誘導(dǎo)作用將加重異煙肼的肝毒性。（2）酶抑制作用對(duì)藥物代謝的影響

藥物的酶抑制作用：有些藥物能抑制藥物代謝酶的活性，并使合用的其他藥物代謝受阻，消除速度減慢，血藥濃度升高，藥效增強(qiáng)甚至中毒，這種現(xiàn)象稱為藥物的酶抑制作用。

能引起酶抑制作用的藥物稱為藥酶抑制劑或酶抑藥物。

表3酶抑制藥物引起的相互作用藥酶抑制劑效應(yīng)增強(qiáng)的藥物氯霉素西咪替丁紅霉素環(huán)丙沙星異煙肼對(duì)氨水楊酸映喃唑酮利他林苯妥英鈉、甲苯磺丁腮、氯磺丙脲、雙香豆素類華法林、苯妥英鈉、茶堿、苯巴比妥、地西泮、普萘洛爾茶堿茶堿、雙香豆素類、咖啡因苯妥英鈉、卡馬西平、阿司匹林異煙肼、苯妥英鈉麻黃堿、間經(jīng)胺雙香豆素類、巴比妥類、苯妥英鈉、撲米酮

4、藥物相互作用影響藥物排泄（1）影響腎小球?yàn)V過腎血流量和腎小球?yàn)V過率改變，影響其他藥物從腎排泄。對(duì)腎功能異常的人應(yīng)特別注意調(diào)整劑量，避免藥物的相互作用使血藥濃度升高，引起毒性反應(yīng)。如呋噻米的腎小球?yàn)V過率為88％，當(dāng)非甾體類抗炎藥物與呋噻米合用時(shí)，前者能抑制前列腺素合成，減少腎血流量，降低呋噻米的利尿作用，使腎損害和耳毒性機(jī)會(huì)加大。（2）影響腎小管分泌

腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。如果一種藥物能抑制腎小管對(duì)另一種藥物向管腔中的分泌，就能使后者血漿藥物濃度升高，導(dǎo)致藥物的效應(yīng)或毒性增加。

丙磺舒：吲哚美辛、青霉素。

雙香豆素：氯磺丙脲

呋塞米：尿酸

阿司匹林：甲氨喋呤，加大后者毒性。

（3）影響腎小管重吸收碳酸氫鈉通過堿化尿液，使巴比妥類藥物的排泄增加，重吸收減少，在巴比妥類藥物中毒的解救中有重要意義。（水楊酸類、磺胺類、呋喃妥因、鏈霉素）氫氯噻嗪也能使尿液堿化，如與奎尼丁合用，使其解離度降低，脂溶性增加，易被腎小管重吸收，使血藥濃度升高，導(dǎo)致心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生。

指一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)，而對(duì)藥物血濃度無明顯影響。通過對(duì)靶位的影響，作用于同一生理系統(tǒng)或生化代謝途徑，或改變藥物輸送機(jī)制、改變電解質(zhì)平衡等多種方式產(chǎn)生作用；各種方式的作用結(jié)果又可分為藥物效應(yīng)的協(xié)同作用或藥物效應(yīng)的拮抗作用。此外應(yīng)特別注意藥物效應(yīng)協(xié)同作用引起的嚴(yán)重不良相互作用，避免聯(lián)合用藥時(shí)產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng),是臨床合理用藥應(yīng)注意的一個(gè)重要內(nèi)容。（二）藥物相互作用對(duì)藥效學(xué)的影響AB協(xié)同作用結(jié)果抗膽堿藥

降血壓藥

中樞神經(jīng)抑制藥

甲氨喋呤

腎毒性藥物

神經(jīng)肌肉阻斷藥

補(bǔ)鉀劑抗膽堿藥(抗帕金森病藥、丁酰苯類、吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁癥藥等)

引起低血壓的藥(抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張藥、吩噻嗪類)

中樞神經(jīng)抑制藥(乙醇、鎮(zhèn)吐藥、抗組胺藥、催眠鎮(zhèn)靜藥和抗驚撅藥等)

復(fù)方新諾明

腎毒性藥物(慶大霉素、妥布霉素和頭孢噻吩)有神經(jīng)肌肉阻斷作用的藥物(如氨基糖苷類)

留鉀利尿藥(氨苯喋啶)抗膽堿作用增強(qiáng)、在濕熱環(huán)境中中暑、麻痹性腸梗阻、中毒性精神病

增加降壓作用、直立性低血壓

損害精神運(yùn)動(dòng)技能，降低靈敏性、困倦、木僵、呼吸抑制、昏迷和死亡

骨髓巨幼紅細(xì)胞癥

增加神經(jīng)毒性

增加神經(jīng)肌肉阻滯、延長窒息時(shí)間

高血鉀癥協(xié)同作用

藥物效應(yīng)拮抗作用____________________________________________________受影響藥物影響藥物相互作用結(jié)果____________________________________________________

抗凝藥維生素K抗凝作用下降降血糖藥糖皮質(zhì)類激素影響降糖作用催眠藥咖啡因阻礙催眠左旋多巴抗精神病藥抗震顫麻痹作用下降

(有震顫麻痹副作用的)__________________________________________________1、影響藥物與受體結(jié)合

激動(dòng)劑、拮抗劑：

激動(dòng)劑與拮抗劑合用：競爭性拮抗，要產(chǎn)生與單用激動(dòng)劑時(shí)同等的效應(yīng)強(qiáng)度，必須加大激動(dòng)劑的劑量。非競爭性拮抗，即使加大激動(dòng)劑的劑量，也不能達(dá)到單用激動(dòng)劑時(shí)同等的效應(yīng)強(qiáng)度，

腎上腺素與酚妥拉明（翻轉(zhuǎn)作用），酚妥拉明阻斷α受體，再用腎上腺素可導(dǎo)致高血壓危象的發(fā)生。2、對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的影響

在神經(jīng)遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、再攝取以及滅活的各個(gè)環(huán)節(jié)，藥物的作用都可能使其受到影響，或增加或減弱，從而使合用的藥物效應(yīng)發(fā)生改變。先用MAOI使去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢堆積，可使利血平的降壓作用受到影響。解救有機(jī)磷酸酸類中毒用阿托品過量，不能用毒扁豆堿或新斯的明對(duì)抗，可加重有機(jī)磷中毒的癥狀。3、改變靶位的敏感性

兩藥合用時(shí)，一種藥物可以使靶位對(duì)另一種藥物的敏感性增加。排鉀型利尿藥氫氯噻嗪、呋噻米等能使血鉀濃度降低，導(dǎo)致心臟對(duì)強(qiáng)心苷類藥物的敏感性增加，易發(fā)生心律失常。

食物與藥物之間也存在著相互作用。酒、茶、煙和食物成分等均可對(duì)藥物作用產(chǎn)生影響。長期飲酒可使肝藥酶的活性發(fā)生變化，進(jìn)而影響某些藥物的代謝。茶中的咖啡因和茶堿可使中樞抑制藥的作用下降，其中的鞣酸能與多種金屬離子、苷類和生物堿等結(jié)合產(chǎn)生沉淀而影響它們的吸收。吸煙可導(dǎo)致外周血管收縮而影響某些藥物的吸收。（三）食物對(duì)藥物相互作用的影響

1、乙醇對(duì)藥物的影響

人們很早就發(fā)現(xiàn)酒不但是一種食物，也是一種藥物。具有廣泛的生理和藥理作用。但是當(dāng)其與某些藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可以產(chǎn)生多種相互作用。（1）影響藥物的吸收

飲酒時(shí)可使煙酸、B族維生素和地高辛等藥物的吸收顯著減少。長期飲酒的病人，由于胃粘膜血管減少使多種藥物和食物的有效成分吸收受到影響。乙醇可以加速緩釋劑的溶解從而使緩釋劑失去緩釋作用，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)甚至發(fā)生中毒反應(yīng)。（2）影響藥物代謝酶①誘導(dǎo)肝藥酶

飲酒初期肝藥酶的活性增強(qiáng)，加快對(duì)苯巴比妥、華法林和雙香豆素等藥物的代謝速度，使其半衰期縮短，藥效下降。乙醇能增加胰島素和口服降糖藥的作用，這是由于乙醇在體內(nèi)氧化時(shí)使肝細(xì)胞中脫氫酶系的氧化型輔酶減少，遞氫作用下降，導(dǎo)致糖原異生作用受到抑制。因此，糖尿病人使用胰島素或口服降糖藥的同時(shí)飲酒可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)異常，甚至死亡。②抑制藥物代謝酶

長期大量飲酒：肝功能低下、肝硬化，肝藥酶數(shù)量質(zhì)量均明顯下降。巴比妥類藥物：急性中毒、猝死。乙醇抑制非微粒體酶系：醇脫氫酶、醛脫氫酶、單胺氧化酶等。醇脫氫酶醛脫氫酶乙醇乙醛乙酸

乙醛蓄積綜合征甲硝唑、氯磺丙脲、氯霉素、氯丙嗪、華法林、硝酸甘油、苯海拉明等能抑制醛脫氫酶，使乙醛在體內(nèi)蓄積，表現(xiàn)為呼吸困難、惡心、嘔吐、頭疼、頭暈、面色潮紅、腹痛腹瀉等癥狀。如再繼續(xù)飲酒可發(fā)生嚴(yán)重的乙醛中毒。（3）

影響藥效

血壓下降乙醇對(duì)血管運(yùn)動(dòng)中樞有一定的抑制作用，可使心肌收縮力下降、血管舒張，當(dāng)同時(shí)服用硝酸甘油、氨茶堿、酚妥拉明等藥物時(shí)，可導(dǎo)致嚴(yán)重的血壓下降。

加重潰瘍和出血乙醇增加阿司匹林、吲哚美辛等藥物的胃腸刺激，加重潰瘍和出血。乙醇和大量的撲熱息痛合用可引發(fā)嚴(yán)重的肝壞死和腎衰竭。乙醇能和水合氯醛生成有毒的醇合氯醛，可造成患者的死亡。大部分中樞抑制藥在乙醇存在時(shí)均可致嚴(yán)重的中樞抑制，出現(xiàn)昏迷甚至死亡。2、茶對(duì)藥物的影響鞣酸：與鐵、鈣、鈷、鉍等結(jié)合而沉淀，使難以吸收。與大環(huán)內(nèi)酸類和四環(huán)素類抗生素類相結(jié)合，與多種酶(胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶等)結(jié)合失活。與生物堿和苷類結(jié)合沉淀，影響吸收和作用發(fā)揮茶堿和咖啡因：中樞興奮，飲茶使苯巴比妥、地西泮、水合氯醛、氯丙嗪藥理作用下降。3、吸煙對(duì)藥物作用的影響外周血管收縮：影響藥物的吸收。肝藥酶誘導(dǎo)：3,4—苯并芘、3—甲氯膽蒽等，使藥物的代謝速度加快，作用下降。血中清除率高，明顯降低某些鎮(zhèn)痛藥和局麻藥的作用。

藥物相互作用引起的不良反應(yīng)可以涉及到機(jī)體的各個(gè)系統(tǒng)，種類繁多。不管是藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用引起血藥濃度的改變，還是藥效學(xué)方面的相互作用引起藥理效應(yīng)的改變，最終都要對(duì)機(jī)體造成損害，引起新的藥源性疾病。只要加以注意，這類不良反應(yīng)，一般可以預(yù)防臨床常見藥物相互作用引起的不良反應(yīng)如下：（四）嚴(yán)重不良反應(yīng)1、高血壓危象

單胺氧化酶抑制劑，如帕吉林(優(yōu)降寧)等與擬腎上腺素藥(麻黃堿、間羥胺、哌醋甲酯)、去甲腎上腺素合成前體物(酪胺、左旋多巴)、三環(huán)類抗抑郁癥藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用，會(huì)引起去甲腎上腺素的大量堆積，出現(xiàn)高血壓危象。2、嚴(yán)重低血壓反應(yīng)

氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，這些利尿藥均有降壓作用，可以明顯增強(qiáng)氯丙嗪的降壓反應(yīng)，引起嚴(yán)重低血壓。普萘洛爾不宜與氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛爾可阻斷腎上腺素受體，氯丙嗪與哌唑嗪則阻滯腎上腺素受體，兩藥合用降壓效果明顯增強(qiáng)。3、心律失常強(qiáng)心苷：排鉀利尿藥或糖皮質(zhì)激素靜滴葡萄糖溶液與兩性霉素亦可使血鉀降低鈣鹽，特別禁忌注射鈣鹽，因?yàn)檠}升高可使心臟對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性增強(qiáng)，易發(fā)生心律失常利血平：因兩藥均可使心動(dòng)過緩，易誘發(fā)異位節(jié)律。4、出血香豆素類口服抗凝藥可與不少藥物如消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥產(chǎn)生相互作用，從而增強(qiáng)藥效，引起出血。肝素與阿司匹林、雙嘧達(dá)莫(泮生丁)合用，應(yīng)十分謹(jǐn)慎，后兩者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增強(qiáng)，有出血的危險(xiǎn)。與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。

某些藥物與雙香豆素類合用競爭血漿蛋白：阿司匹林、廣譜抗生素、氯貝丁酯、保泰松、奎尼丁、甲苯磺丁脲、甲硝唑、西咪替丁、丙咪嗪，導(dǎo)致出血，不宜合用。5、呼吸麻痹氨基糖苷類抗生素不宜與全身麻醉藥(乙醚、硫噴妥鈉等)、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，因這類抗生素具有神經(jīng)肌肉接點(diǎn)阻滯作用，注射時(shí)對(duì)呼吸肌作用更明顯，可協(xié)同引起呼吸麻痹。利多卡因可加強(qiáng)琥珀膽堿的骨骼肌松弛作用，合用時(shí)可引起呼吸麻痹。

新斯的明能抑制膽堿酯酶的活性，琥珀膽堿不易滅活，從而加強(qiáng)其骨骼肌松弛作用。合用有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。苯二氮卓類藥物與嗎啡類合用：呼吸暫停；與其他中樞抑制藥如巴比妥類合用，使呼吸受到明顯抑制。6、低血糖反應(yīng)

口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，可將與血漿蛋白結(jié)合的甲苯磺丁脲置換出來，使血中游離甲苯磺丁脲濃度升高，降血糖作用明顯增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。氯霉素、保泰松能明顯抑制肝微粒體酶對(duì)甲苯磺丁脲的代謝，使甲苯磺丁脲的血濃度提高，降血搪作用明顯增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。

降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，兩者合用除可加重低血糖反應(yīng)外，并可使降血糖藥引起的急性低血糖先兆癥象掩蓋起來，因而危險(xiǎn)性更大。胍乙啶也能加強(qiáng)降血糖藥的降血糖作用，合用時(shí)降血糖藥應(yīng)減量，否則易引起低血糖反應(yīng)。7、嚴(yán)重骨髓抑制甲氨喋呤不宜與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可從血漿蛋白結(jié)合部位將甲氨喋呤置換出來，血中游離型甲氨喋呤濃度升高，對(duì)骨髓的抑制明顯增強(qiáng)，可引起全血細(xì)胞減少。別嘌醇不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用，別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，使后兩藥代謝減慢，血濃度提高，對(duì)骨髓抑制加強(qiáng)。如需合用，必須把硫唑嘌呤、巰嘌呤的用量減少。別嘌醇亦能加強(qiáng)環(huán)磷酰胺對(duì)骨髓的抑制的作用，機(jī)制不明。8、聽力反應(yīng)

依他尼酸、呋塞米不宜與氨基糖苷類抗生素合用，兩者在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，合用后耳聾的發(fā)生率明顯增加，尤其在尿毒癥病人更易發(fā)生。

氨基糖苷類抗生素不宜與抗組胺藥(尤其是苯海拉明、茶苯海明)合用，抗組胺藥可掩蓋這類抗生素的聽神經(jīng)毒性癥狀，不易及時(shí)發(fā)覺。9、神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)有些藥物與卡馬西平臺(tái)用可致復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)等中毒癥狀：維拉帕米、紅霉素、異煙肼（藥酶抑制劑）單胺氧化酶抑制劑與哌替啶合用中樞興奮、抑制、甚至死亡：中樞5—HT濃度增加、哌替啶的代謝速度減慢。有些藥物合用能引發(fā)聽力障礙耳聾：萬古霉素、呋噻米，依他尼酸與氨基糖苷類合用；耳鳴：紅霉索與阿司匹林均可引起，常用劑量單獨(dú)應(yīng)用時(shí)不易出現(xiàn)。但兩藥合用，耳毒性增強(qiáng)，易引起耳鳴。10、腎臟的不良反應(yīng)頭孢唑啉、頭孢噻吩與氨基糖苷類和呋噻米合用——腎功能損傷，甚至出現(xiàn)急性腎衰兩性霉