第二章 液體制劑(本)

第二章液體制劑本章要求掌握液體制劑的含義、分類；掌握液體制劑常用溶劑及附加劑的種類、性質(zhì)、作用和選用原則；掌握各種低分子溶液劑的概念、特點(diǎn)；掌握高分子溶液與溶膠劑的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性的區(qū)別；掌握混懸劑常用穩(wěn)定劑選擇及制法;熟悉混懸劑物理穩(wěn)定性影響因素與評(píng)價(jià)方法；掌握口服乳劑常用乳化劑種類及應(yīng)用,制備方法;熟悉乳劑物理穩(wěn)定性影響因素與評(píng)價(jià)方法;了解乳劑形成理論。第一節(jié)概述

一、液體制劑的特點(diǎn)與質(zhì)量要求1.特點(diǎn)藥物分散度大給藥途徑廣泛分劑量、服用方便減少藥物刺激性缺點(diǎn)：化學(xué)穩(wěn)定性差；以水為溶劑者易發(fā)生水解或霉?。环撬軇┑纳碜饔么?、成本高，且有攜帶、運(yùn)輸、貯存不便等缺點(diǎn)。2.質(zhì)量要求二、液體制劑的分類1.按分散系統(tǒng)分類分散體系均相（分子或離子）非均相（微?；蛞旱危┑头肿樱x子）溶液高分子溶液真溶液型<1nm膠體溶液型1~100nm溶膠粗分散體系>100nm乳濁液混懸液2.按給藥途徑與應(yīng)用方法分類內(nèi)服液體藥劑合劑、芳香水劑、糖漿劑等。外用液體藥劑皮膚用：洗劑、搽劑等五官科用：洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑、涂劑等直腸、陰道、尿道用液體制劑：灌腸劑、灌洗劑等第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑一、常用溶劑1.極性溶劑水(water)甘油（glycerin）二甲基亞砜（DMSO）2.半極性溶劑乙醇(alcohol)丙二醇(propyleneglycol)聚乙二醇(polyethyleneglycol

，PEG300~400）3.非極性溶劑

脂肪油(fattyoils)液體石蠟(1iquidparaffin)乙酸乙酯(ethyloleate)肉豆蔻酸異丙酯(isopropylmyristate)二、常用附加劑

(一)增溶劑(solubilizer)(二)助溶劑(hydrotropyagent)(三)潛溶劑(cosolvent)(四)防腐劑(perservative)

防腐的重要性防腐措施防止污染添加防腐劑常用防腐劑（名稱、性質(zhì)、應(yīng)用條件）對(duì)羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；防腐作用受pH影響不大苯甲酸及其鹽起作用的是未解離的分子；酸性條件（pH﹤4）山梨酸及其鹽性質(zhì)同苯甲酸；對(duì)霉菌抑制作用強(qiáng)

苯扎溴銨（新潔爾滅）醋酸氯己定（醋酸洗必泰）其它：乙醇、揮發(fā)油類（五）矯味劑

1.甜味劑天然：

蔗糖、單糖漿、甜菊甙等

合成：糖精鈉、阿司帕坦等2.芳香劑：揮發(fā)油、香精3.膠漿劑：阿拉伯膠漿、西黃蓍膠漿、MC、CMC-Na、海藻酸鈉4.泡騰劑：有機(jī)酸與碳酸氫鈉混合物（六）著色劑天然色素植物性---莧菜汁、葉綠素、焦糖礦物性---氧化鐵人工合成色素內(nèi)服：莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃等外用：伊紅、品紅、美藍(lán)等（七）其他附加劑抗氧劑

pH調(diào)節(jié)劑金屬離子絡(luò)合劑第三節(jié)低分子溶液劑

概念：小分子藥物分散在溶劑中制成的均勻分散的液體制劑，可供內(nèi)服或外用。類別：溶液劑、芳香水劑、糖漿劑、醑劑、酊劑、甘油劑、涂劑一、溶液劑（solution）概述制法

溶解法稀釋法化學(xué)反應(yīng)法二、芳香水劑（aromaticwaters）芳香揮發(fā)性藥物(多為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。制法：溶解法、稀釋法；蒸餾法

用途：矯味、矯臭劑；分散劑三、醑劑（spirits）概述揮發(fā)性藥物的濃乙醇溶液。供外用或內(nèi)服。濃度：5~20%；乙醇濃度：60~90%制法：溶解法、蒸餾法四、甘油劑（glycerites）

概述制法：溶解法、化學(xué)反應(yīng)法用途：耳、鼻、喉科疾患五、糖漿劑（syrups）概述

含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。蔗糖含量：≥65%（g/ml）

單糖漿（糖漿）：85%（g/ml），65%（g/g)

分類：矯味糖漿---單糖漿、橙皮糖漿等主要用于矯味或助懸。藥用糖漿---治療作用

磷酸可待因糖漿枸櫞酸哌嗪糖漿2.制法：溶解法熱溶法：冷溶法：混合法

六、涂劑

涂搽皮膚、口腔、喉部粘膜的液體制劑（溶劑多為甘油）。消毒、消炎用。七、酊劑

藥物用規(guī)定濃度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體制劑，亦可用流浸膏稀釋制成。第四節(jié)高分子溶液劑一、概念二、高分子溶液的性質(zhì)帶電性高滲透壓粘度與分子量膠凝性

聚結(jié)特性

穩(wěn)定性

----水化作用形成水化膜不穩(wěn)定性---聚結(jié)沉淀水化膜破壞:加入脫水劑（乙醇、丙酮）加入大量電解質(zhì)（鹽析）絮凝現(xiàn)象帶相反電荷高分子溶液混合三、高分子溶液的制備

有限溶脹→無限溶脹四、高分子溶液在藥劑中的應(yīng)用應(yīng)用廣泛----助懸劑、增稠劑、粘和劑、包衣材料、軟膏基質(zhì)….第七節(jié)溶膠劑一、概念二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)-----膠粒具有雙電層結(jié)構(gòu)三、溶膠的性質(zhì)1.

光學(xué)性質(zhì)丁鐸爾效應(yīng)（Tyndalleffect）2.電學(xué)性質(zhì)雙電層，界面動(dòng)電位，電泳現(xiàn)象3.動(dòng)力學(xué)性質(zhì)布朗運(yùn)動(dòng)（Brownmovement）

4.穩(wěn)定性

----熱力學(xué)不穩(wěn)定體系

Zeta（ζ）電位水化膜影響穩(wěn)定性的因素電解質(zhì)的作用----穩(wěn)定性↓（ζ電位降低）高分子溶液----穩(wěn)定性↑（保護(hù)膠體）四、溶膠劑的制備分散法----研磨法、膠溶法、超聲波分散法凝聚法----物理凝聚法、化學(xué)凝聚法五、應(yīng)用直接應(yīng)用較少殺菌作用：膠體氯化銀、碘化銀、蛋白銀第八節(jié)混懸劑（Suspensions）一、概述概念制備混懸劑的條件質(zhì)量要求二、混懸劑的穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性---主藥的性質(zhì)物理穩(wěn)定性---動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系熱力學(xué)不穩(wěn)定體系影響混懸劑物理穩(wěn)定性的因素2.微粒的電荷與水化Zeta（ζ）電位水化膜1.微粒的沉降

Stokes定律

ζ電位：20~25mv

，產(chǎn)生絮凝

反絮凝：使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程絮凝劑，反絮凝劑：陰離子作用大于陽離子,離子價(jià)數(shù)高絮凝效果好絮凝與反絮凝4.微粒的增長與晶型的轉(zhuǎn)變微粒的增長晶型的轉(zhuǎn)變亞穩(wěn)定型→穩(wěn)定型，溶解度↓5.分散相的濃度和溫度分散相的濃度溫度三、混懸劑的穩(wěn)定劑1.潤濕劑---σs,l↓

表面活性劑（HLB7~11）:Tween類,Span類,聚氧乙烯脂肪醇醚類等小分子化合物：甘油、乙醇2.助懸劑

低分子助懸劑：甘油、糖漿

高分子助懸劑

天然高分子助懸劑：樹膠類（阿拉伯膠、西黃蓍膠、桃膠）植物多糖類（瓊脂、海藻酸鈉、淀粉漿）

合成或半合成高分子助懸劑：纖維素類（MC、CMC-Na、HPMC、HEC、HPC）

其它：聚維酮（PVP）、卡波普、聚乙烯醇（PVA）

硅酸類

膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土（膠體水合硅酸鋁）觸變膠

5%硅皂土

2%單硬脂酸鋁溶解于植物油中3.絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑---ζ電位↓：20~25mv

反絮凝劑----ζ電位↑電解質(zhì)種類、性能、用量、混懸劑所帶電荷的影響四、混懸劑的制備方法1.分散法親水性藥物：加液研磨（水或極性分散媒）“水飛法”疏水性藥物：加潤濕劑研磨例復(fù)方硫洗劑的制備［處方］沉降硫30g

硫酸鋅30g

樟腦醑250m

羧甲基纖維素鈉5g

甘油100ml

純化水加至1000ml

［制法］取沉降硫置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)膩糊狀；硫酸鋅溶于200ml水中；另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中研勻，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加純化水至全量，攪勻，即得。［制法］沉降硫甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑2.凝聚法化學(xué)凝聚法微粒結(jié)晶法五、混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

沉降體積比的測(cè)定

F=（H/H0）×100%重新分散實(shí)驗(yàn)（20rpm）混懸微粒大小的測(cè)定絮凝度的測(cè)定β=F/F∞ξ電位測(cè)定流變學(xué)測(cè)定

第七節(jié)乳劑（Emulsions）一、概述概念乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。分散一種液體另一種液體乳劑非均相乳劑的組成：分散相、內(nèi)相或不連續(xù)相，分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相，乳化劑---O/W型、W/O型乳劑的類型：普通乳（1~100m)、亞微乳(0.1~0.5m)、微乳（納米乳）(0.01~0.1m)

乳劑的特點(diǎn)

水包油型O/W型油包水型W/O型根據(jù)內(nèi)、外相不同，乳劑可分為水包油型（O/W型）和油包水型（W/O型）及復(fù)合型乳劑（或稱多重乳劑）。鑒別o/w型乳劑w/o型乳劑外觀一般為乳白色接近油的顏色稀釋性導(dǎo)電性可用水稀釋導(dǎo)電可用油稀釋不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性染料外相染色內(nèi)相染色油溶性染料內(nèi)相染色外相染色O/W型與W/O乳劑的鑒別二、乳劑形成的理論界面張力學(xué)說

乳劑形成所需做功：W=σ·△S→乳滴表面自由能的增量如：液體石蠟–水的σ：57×10-5N/cm加入1%Tween65，σ：3×10-5N/cm

2.界面吸附學(xué)說界面吸附膜的類型（O/W型乳劑）單分子膜---表面活性劑多分子膜---高分子溶液（親水膠體）固體粉末膜---固體粉末三、乳化劑概念

乳化（emulsification）乳化劑（emulsifier）乳化劑的作用降低界面張力，增加乳劑的粘度，并在分散相的周圍形成堅(jiān)固的界面膜或形成雙電層.

3.種類

天然乳化劑：阿拉伯膠、明膠、磷脂表面活性劑類乳化劑：陰離子型、非離子型固體粉末乳化劑：

O/W型（θ﹤90°）：氫氧化鎂、氫氧化鋁

W/O型（θ﹥90°）：氫氧化鈣、氫氧化鋅

輔助乳化劑：

增加水相粘度：纖維素衍生物（MC、CMC-Na、

HPMC）、瓊脂、西黃蓍膠、果膠

增加油相粘度：蜂蠟、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯4.乳化劑的要求與選擇乳化劑的要求乳化劑的選擇根據(jù)乳劑類型選擇；根據(jù)給藥途徑選擇（內(nèi)服、外用、注射用）；根據(jù)乳化劑性能選擇；混合乳化劑的選擇；非離子型：O/W型+W/O型非離子型+離子型四、乳劑的制備1.乳劑制備方法干膠法初乳制備油：水：膠=4：2：1（植物油）

2：2：1（揮發(fā)油）

3：2：1（液體石蠟）濕膠法新生皂法乳膏劑植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等新生皂（鈉皂、有機(jī)胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）此法多用于乳膏劑的制備兩相交替加入法：天然膠類、固體微粒乳化劑機(jī)械法：攪拌機(jī)、膠體磨、乳勻機(jī)、超聲乳化納米乳復(fù)合乳劑類型：

O/W/O；W/O/W

應(yīng)用：控制釋放體系；靶向制劑

機(jī)械法乳勻機(jī)乳劑油相水相乳化劑本法系借助機(jī)械提供的強(qiáng)大能量制成乳劑，可不考慮混合順序。2.影響乳化的因素

界面張力W=σ·△S

粘度與溫度乳化時(shí)間乳化劑的用量：0.5~10%其它：乳化方法、機(jī)械等3.乳劑中藥物的加入方法

可溶于某一相的油、水中都不能溶解的藥物，可用親和性大的液相研磨；將藥物研成極細(xì)粉后加入乳劑中，使其吸附于乳滴周圍而達(dá)均勻分布。五、乳劑的穩(wěn)定性分層-----分散相液滴上浮或下沉絮凝-----乳滴的可逆凝聚轉(zhuǎn)相-----乳化劑性質(zhì)或相體積比改變合并與破裂-----乳滴合并進(jìn)而分層酸敗-----乳劑成分變質(zhì)分層（乳析）乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。