癌痛治療藥物的合理選擇及滴定策略更新版

癌痛治療藥物的合理選擇及滴定策略

—淺談癌痛藥物治療的科學(xué)與藝術(shù)

癌痛治療藥物的合理選擇及滴定策略1三個階梯用藥的不同選擇2阿片受體與羥考酮4阿片類藥物的滴定策略主要內(nèi)容3奧施康定的臨床優(yōu)勢5確保全程無痛EuropeanAssociationforPalliativeCare(EAPC)對癌痛治療現(xiàn)狀的評價“緩解癌痛的關(guān)鍵在于合理應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，但目前指導(dǎo)臨床實踐的證據(jù)卻匱乏得令人震驚””階梯鎮(zhèn)痛是1986年WHO癌痛指南的核心，盡管已獲全球性認(rèn)可，但由于缺乏對有關(guān)證據(jù)和知識的不斷更新，加之阿片類藥物在可獲得性方面遭遇的困難，妨礙了癌痛的有效緩解”“在癌痛治療領(lǐng)域，開展隨機對照研究面臨著諸多困難，因此目前缺乏強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)可供參考"臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID) -COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等 -COX-2抑制劑：對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、

尼美舒利、賽洛昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥：曲馬多阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、鹽酸二氫埃托啡、

美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥-皮質(zhì)激素類藥物：強的松、強的松龍、氟美松-抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁-三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪等藥物止痛治療原則(WHO癌痛三階梯止痛治療指南)123重度疼痛強阿片類非阿片輔助用藥弱阿片類非阿片輔助用藥非阿片輔助用藥輕度疼痛中度疼痛阿片類藥物-

控緩釋劑型-

即釋劑型+NSAIDs+

輔助用藥難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥針對不同患者的“三階梯”止痛治療新設(shè)想

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-8.輕到中度疼痛

中到重度疼痛或疼痛沒有得到控制第一階梯(輕度癌痛)用藥規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它NSAIDs可配合使用第二階梯藥物(弱/強阿片類藥物)

-可待因

-曲馬多

-羥考酮 -羥可酮 -氫嗎啡酮也可使用低劑量強阿片類藥物

藥名劑量日限量阿司匹林500-1000mg/4-6h<6g

對乙酰氨基酚650-1000mg/6h<2g

布洛芬400-500mg/6h<3.2g

雙氯芬酸25-100mg/6h

舒林酸150-200mg/12h

<400mg

非諾洛芬200-400g/4-6h

<3.2g意施丁25-75mg/12h<200mg非甾體類藥物有封頂效應(yīng)，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應(yīng)因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物NSAIDs鎮(zhèn)痛劑量的天花板效應(yīng)NSAIDs的胃腸道副作用英國COX1抑制劑導(dǎo)致消化道出血每年2000人內(nèi)鏡下消化道潰瘍癥狀性潰瘍出血性潰瘍美國250000名連續(xù)兩個月使用NSAIDs的報告致死性出血性潰瘍20%1/701/1501/1200NSAIDs的心血管副作用NSAIDs增加患者發(fā)生心血管事件(如心臟病發(fā)作和中風(fēng))的相對危險性盡量小劑量、短療程應(yīng)用，嚴(yán)密追蹤觀察美國FDA對長期應(yīng)用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及對COX2抑制劑的心血管反應(yīng)提出警告，并規(guī)定對所有該類藥物需加黑框警告對乙酰氨基酚的肝毒性

警惕遲發(fā)型肝臟毒性及膽汁淤積即時和延時兩種肝損害，延時危害更大、更易被忽略通常發(fā)生在連續(xù)應(yīng)用、劑量大于2-4g/日或原有肝功能損害者建議處方：

-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小時1次，4次/日，不宜超過2g/日

退熱療程一般不超過5天，鎮(zhèn)痛不宜超過10天

-兒童常用量：口服，按體重10-15mg/kg/次或按體表面積1.5g/m2/次， 1次/4-6小時；12歲以下的小兒不超過5次/24小時。療程不超過5天第二階梯用藥適宜人群：

-輕至中度疼痛患者 -規(guī)律口服對乙酰氨基酚或其它非甾體類抗炎藥疼痛仍控制不佳NSAID類藥物聯(lián)合第二階梯藥物(可待因、曲馬多)：不增加副作用的基礎(chǔ)上提高鎮(zhèn)痛效果低劑量第三階梯藥物(如嗎啡或羥考酮)也可作為第二階梯的替代藥物強阿片類藥物前移LancetOncol.2012;13:e58-68.

特點和建議可待因僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥360mg曲馬多僅為2階梯阿片類藥物：單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用；不推薦日劑量≥400mg氫可酮僅為2階梯阿片類藥物：某些國家用于替代可待因羥考酮低劑量(eg，≤20mg/d)單獨或與對乙酰氨基酚聯(lián)合使用時為2階梯阿片類藥物嗎啡低劑量(e

g，≤30mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物氫嗎啡酮低劑量(e

g，≤4mg/d)使用時為2階梯阿片類藥物*最初定義為弱阿片類藥物WHO-2階梯阿片類藥物*用于未使用過阿片類藥物的中度癌痛患者目前的歐洲共識第三階梯用藥強阿片類藥物無“好壞”之分，但有適宜之別；嗎啡的療效與其它阿片類藥物相比，

并無特別過人之處口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，均可推薦作為首選第三階梯阿片藥物用于中重度癌痛的治療一些傳統(tǒng)阿片類藥物(羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮等)，已研制了許多新劑型，在全球范圍內(nèi)的可獲得性得到了明顯改善慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/10長：體內(nèi)代謝半衰期13-18小時短：作用時間僅2.5-3.5小時易產(chǎn)生流弊代謝產(chǎn)物去甲哌替啶很弱，毒性增強了1倍，主要為-輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐—全身-重者：癲癇大發(fā)作—中樞-心臟：致命性

正性頻率：心率加快負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓長期使用

對人體危害嚴(yán)重不符合

三階梯止痛原則不符合

全球麻醉藥品消耗潮流嚴(yán)防流弊為什么不推薦長期使用即釋嗎啡？NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應(yīng)更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量配角搶戲變主角

貼劑(芬太尼)不宜首選影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標(biāo)記時間芬太尼貼劑只能用于"阿片類藥物耐受"的情況，對不能口服者應(yīng)作為首選口服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮：≥30mg/日，或其它劑量相當(dāng)?shù)陌⑵愃幬?，至少一周或更長時間FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮貼劑英文說明書2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼貼劑的定位最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1.疼痛強度2.現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療3.伴隨疾病常用阿片類藥物

阿片類藥物轉(zhuǎn)換： 鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡

不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足

嗎啡羥考酮氫嗎啡酮芬太尼丙氧氨酚哌替啶混合激動-拮抗劑(地佐辛)部分激動劑安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物衛(wèi)生部辦公廳文件：

GPM——阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類：嗎啡即釋片長效阿片類：嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等慢性癌痛治療，阿片受體激動劑類藥物維持用阿片類藥首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥衛(wèi)生部辦公廳文件.衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2011]161號1三個階梯用藥的不同選擇2阿片受體與羥考酮4阿片類藥物的滴定策略主要內(nèi)容3奧施康定的臨床優(yōu)勢5確保全程無痛藥物受體類型μκδ嗎啡+++++羥考酮++++++芬太尼+++++美沙酮+++-+++哌替啶+--羥考酮對κ受體作用更強к受體在內(nèi)臟痛中地位非常重要，尤其在周圍神經(jīng)，缺乏к受體的小鼠易患腸炎外周к受體激動劑顯效，不引起中樞樣的不良反應(yīng)к受體激動劑不會抑制腸道蠕動或引起便秘к受體激動劑在急性炎癥時，幾乎不損傷胃粘膜，還有很好的保護(hù)作用，優(yōu)于μ受體激動劑к受體在慢性內(nèi)臟炎癥時較μ受體更易上調(diào)內(nèi)臟痛與к受體關(guān)系密切內(nèi)臟痛的特點及性質(zhì)彌散牽涉痛：內(nèi)臟痛的獨特表現(xiàn)，是中樞痛覺加工使疼痛范圍擴展的結(jié)果，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏化的重要臨床指標(biāo)

敏化(放大)作用：外周損傷后逆行導(dǎo)致中樞神經(jīng)有所改變，使傳入信號強度比實際大得多鈍痛或絞痛：周圍臟器腫瘤浸潤或空腔臟器擴張引起內(nèi)臟傷害性疼痛部位不確切，性質(zhì)難描述：部分患者(老人、兒童等特殊群體)對疼痛與不適區(qū)分困難受情感及植物神經(jīng)功能障礙的影響加重因素：內(nèi)臟炎癥加重患處及鄰近組織的疼痛反應(yīng)NCCN：羥考酮對神經(jīng)病理痛的鎮(zhèn)痛作用

與炎癥有關(guān)的疼痛試用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素

不伴有腫瘤急癥的骨痛

神經(jīng)壓迫或炎癥考慮NSAIDs或放療等試用糖皮質(zhì)激素

預(yù)期對抗腫瘤治療可能有效的疼痛病變試用放療、激素或化療

神經(jīng)病理性疼痛阿片類藥物無法充分緩解：試用抗抑郁/驚厥藥和 局部藥物合理劑量試用2-3周后結(jié)果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛?？漆t(yī)師會診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師羥考酮對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用奧施康定?有效緩解中重度癌性神經(jīng)病理痛AntonioGatti,etal.EurNeurol2009;61:129-37.奧施康定聯(lián)合普瑞巴林治療中重度癌性神經(jīng)病理痛療效顯著，平均NRS值比治療前降低了80%，且兩藥的平均劑量分別減少22%和51%奧施康定組普瑞巴林組治療后NRS值變化研究結(jié)束時各組藥物劑量變化普瑞巴林組聯(lián)合治療組NRS平均值奧施康定組p<0.003p<0.001010020030022%51%聯(lián)合治療組平均劑量(mg/天)治療時間(天)0714212835567590100意大利11所疼痛治療病房409例中重度神經(jīng)病理痛癌癥患者(≥6個月)療效和安全性研究聯(lián)合優(yōu)勢1三個階梯用藥的不同選擇2阿片受體與羥考酮4阿片類藥物的滴定策略主要內(nèi)容3奧施康定的臨床優(yōu)勢5確保全程無痛AcroContin?緩釋技術(shù)：藥物雙相釋放約38%的藥物快速釋放，快速起效約62%的藥物緩慢釋放，持久鎮(zhèn)痛鹽酸羥考酮AcroContin?技術(shù)奧施康定?片MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56奧施康定?血藥濃度更平穩(wěn)MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定?

(采用AcroContin?技術(shù))血藥濃度小時MandemaJWetal.BrJPharmacol1996;42:747-56.梁文權(quán)《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》奧施康定?血藥濃度平穩(wěn)且無“峰谷”現(xiàn)象即釋部分：初次使用使血藥濃度迅速提高；重復(fù)使用使血藥濃度平穩(wěn)且持續(xù)12小時緩釋部分：維持12小時的有效血藥濃度，使血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象血藥濃度模型曲線實際血藥濃度曲線中毒濃度有效濃度血藥濃度小時奧施康定?起效快、滴定快HongmingPan,etal.ClinDrugInvest2007;27(4):259-67.起效時間完成劑量滴定(穩(wěn)定的劑量水平)時間30.132.928.78.30153045<30min30-45min45-60min>60min44.937.58.88.802040601天2天3天其它91.7%患者服用奧施康定片后60分鐘內(nèi)起效前瞻性、開放式、多中心臨床研究：216例中重度癌痛患者；服用劑量為10-320mg；89%的患者日服用量為10-30mg患者比例%患者比例%91.7%82.4%82.4%患者在2天內(nèi)完成劑量滴定奧施康定?不良反應(yīng)可耐受MartinE.Hale,etal.TheClinicalJournalofPain.1999;15(3):179-83.雙盲、交叉、對照研究：奧施康定?治療57例慢性中重度腰背痛患者患者分別給予羥考酮控釋和即釋劑型，劑量滴定10天，雙盲、交叉治療4-7天除便秘外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率均隨治療時間的延長而下降423234291538136360153045惡心嗜睡便秘滴定階段10天(n=57)第一階段(n=47)第二階段(n=47)交叉治療后患者比例(%)慢性疼痛長期服用奧施康定?安全性良好隨機、雙盲、安慰劑對照研究：奧施康定?長期治療106例中重度慢性疼痛患者不良反應(yīng)評估結(jié)果SmifotdH,etal.ArchInternMed.2000;16(27):853-60.四種典型不良反應(yīng)便秘、嗜睡、惡心、瘙癢均隨治療時間延長而顯著減少(p<0.001)平均持續(xù)時間比(%)惡心7550250瘙癢便秘嗜睡7550250便秘程度顯著減少01224364860720122436486072周Broad：廣譜對各種類型疼痛均有效Easy：方便方便疼痛評估和劑量調(diào)整Speedy：快速1小時內(nèi)快速緩解疼痛Tolerant：

耐受不良反應(yīng)小，耐受性好奧施康定?1三個階梯用藥的不同選擇2阿片受體與羥考酮4阿片類藥物的滴定策略主要內(nèi)容3奧施康定的臨床優(yōu)勢5確保全程無痛為什么要進(jìn)行滴定？1234充分、迅速控制疼痛確定藥物合理治療劑量確保不同藥物及劑型轉(zhuǎn)換的平穩(wěn)過渡全程掌握疼痛的解救量何時需要滴定?未用過阿片類藥物的患者需要阿片類藥物治療對弱阿片類藥物療效不滿意，需要強阿片類藥物治療的患者已經(jīng)接受強阿片類藥物的患者由于疼痛強度增加或出現(xiàn)新的急性痛，需要更高劑量由于之前長期的用藥不足，需要高強度的快速干預(yù)的患者M(jìn)ercadante

S.EuropeanJournalofPain.2007阿片滴定

----關(guān)鍵在選擇一、選擇適宜的藥物和劑型劑型藥物即釋嗎啡（口服片，口服液，注射液）羥考酮（口服片，口服液，注射液）氫嗎啡酮（口服片，口服液，注射液）緩釋嗎啡，羥考酮，氫嗎啡酮EAPC2012指南推薦：即釋或緩釋口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮都可用于阿片滴定二、選擇簡便有效的給藥途徑需考慮的因素疼痛和治療需求起效和達(dá)峰時間簡便性安全性口服給藥仍首選三、選擇恰當(dāng)?shù)钠鹗紕┝颗袛嘤袩o阿片耐受是確定起始劑量的依據(jù)阿片未耐受者嗎啡5-15/2-5mg(口服/靜脈)或其他等效藥物阿片耐受者按每日總量的110-120%兼顧年齡、肝腎功能、體能狀態(tài)、既往治療的反應(yīng)等因素NCCN即釋嗎啡（口服和靜脈）滴定策略阿片未耐受者：嗎啡起始劑量5-15mg/2-5mg(口服/靜脈)60/15min評估疼痛程度≥4分PI降至4-6分PI未降或增加PI降至3分以下即刻給原劑量即刻增量50-100%24h內(nèi)按需給予2-3次評估及治療后如疼痛仍不緩解，考慮疼痛會診或改變給藥途徑阿片耐受者：嗎啡起始劑量前24小時阿片總量的10%-20%以即釋阿片藥物為基礎(chǔ)的滴定方法優(yōu)勢：便宜劣勢：每日使用5–6次嗎啡劑量是很麻煩的事情（對于醫(yī)生和患者，包括患者家屬）

患者對過度服藥的認(rèn)知(頻繁服用藥物’)使患者喪失治療信心

患者依從性較差，不配合治療Ferreletal.Assessmentandtreatmentofcancerpain.Seattle:IASPPress,1998Finckeetal.JGenInternMed1998NCCN成人癌痛指南(中國版)提出：推薦短效阿片類藥物作為中重度癌痛快速滴定和首選治療方案，在此基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)換為控緩釋阿片類藥物。對疼痛程度相對穩(wěn)定的患者，可考慮使用阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用短效阿片類藥物，用于滴定劑量EAPC2012指南推薦即釋或緩釋口服嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮都可用于阿片滴定利用奧施康定進(jìn)行滴定的依據(jù)奧施康定作為口服制劑，符合WHO三階梯的口服首選奧施康定兼有速釋和緩釋特點，起效時間和達(dá)峰時間與速釋嗎啡相似，在此基礎(chǔ)上用即釋嗎啡滴定更簡單，實用，迅速奧施康定的緩釋部分藥物濃度呈平臺狀態(tài)，持續(xù)鎮(zhèn)痛12小時，在此基礎(chǔ)上，用速釋藥物進(jìn)一步滴定，有助于加速滴定的完成用奧施康定滴定，步驟簡單，容易掌握，便于普及

如何使用奧施康定進(jìn)行劑量滴定？阿片滴定策略（EAPC/ESMO

/SIGN）起始劑量（第一日）給藥頻率BT劑量BT次數(shù)24h總量次日劑量奧施康定20mgQ12h（每日給藥2次）嗎啡注射液5mg（日劑量的10%-20%）4次20x2+5x4x3÷1.5=80mg奧施康定40mgq12h嗎啡注射液10mgforBT注：

BT：

BreakthroguPain爆發(fā)痛EAPC：歐洲姑息醫(yī)學(xué)研究會

ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會SIGN：蘇格蘭校際指南網(wǎng)滴定效果

國內(nèi)滴定研究表明：90%的患者僅需1-2輪滴定至完全無痛，沒有患者滴定超過4輪(4小時)滴定總結(jié)正確的阿片藥物滴定方法非常重要滴定的關(guān)鍵點包括：選擇合適的藥物、給藥途徑和起始劑量以奧施康定為基礎(chǔ)的滴定方法簡單、有效、安全1