藥物性肝損傷的機制參考范本

精品精品感謝下載載感謝下載載藥物性肝病的發(fā)病機制造成藥物性肝病的機制基本上可分為： 內(nèi)源性肝毒性（可預測性肝毒劑）特異質(zhì)性反應（非預測性肝毒劑）二類。近年來由于對新藥篩選有嚴格的要求，由于可預測性肝毒劑很少能通過臨床的試驗， 因而臨床上的藥物性肝病絕大多數(shù)是非預測性肝毒藥物所引起的， 僅有少數(shù)服藥者出現(xiàn)不良反應， 沒有明顯的量關(guān)系，在實驗動物中常不易復制。這類藥物性肝病的機制又進一步分為代謝異常和過敏反應二種。近年來對藥物性肝病的發(fā)病機制已有相當深入的了解， 但與完全明了還有定的差距?，F(xiàn)概述幾種重要的機制。一、毒性代謝產(chǎn)物的作用某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細胞色素 P450藥酶作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸共價結(jié)合或造成細胞質(zhì)膜的脂質(zhì)過氧化，最終導致肝細胞壞死親電子基： 藥物被P450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細胞的大分子蛋白質(zhì)的巰基 （半胱氨酸）部位共價結(jié)合。谷胱甘肽則為內(nèi)源性解毒劑，如毒性代謝物產(chǎn)生超過了肝內(nèi)谷胱甘肽含量的閾值， 就會造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。 在正常情況下，絕大部分的乙酰氨基酚與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合而解毒，但也有一部分在21和的作用下，轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 NAPQ1。在服用治療劑量時， NAPQ1 在細胞內(nèi)與GSH結(jié)合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用過量，可耗竭肝細胞內(nèi)的GSH，NAPQ1 便與肝細胞的大分子結(jié)合，造成肝細胞壞死。動物實驗證明，如先用藥酶誘導劑（苯巴比妥或 3-甲膽蒽）處理，可顯著增加肝壞死的程度。若及時用谷胱甘肽前體乙酰半胱氨酸或硫乙胺治療， 可使肝壞死減輕。一個例子是溴苯在肝內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化作用形成 3環(huán)氧化合物，可被谷胱甘肽結(jié)合解毒，如產(chǎn)生過多則與大分子結(jié)合，造成肝細胞死亡。自由基：藥物經(jīng)P450氧化或還原后形成帶有不成對電子的代替物， 即自基造成細胞膜和細胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化， 從而改變膜的流動性與通透性，使膜的Ca2+-ATP 酶失活，胞質(zhì)內(nèi) Ca2+濃度增高，破壞細胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能團受損，核酸轉(zhuǎn)化和突變，使肝細胞死亡。典型的例子是鹵素化合物，如甲氯化碳和氟烷。四氯化碳能先后影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體等細胞器。由于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，蛋白質(zhì)合成被抑制，甘油三酯與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的過程受阻， 使肝脂肪積聚，造成脂肪變性。線粒體的損害，使脂肪代謝降低，能量產(chǎn)生減少，也促進了脂肪變性。四氯化碳被細胞色素 P450分解，形成自由基團（CCL3），作用于脂肪酸的雙鍵，產(chǎn)生過氧化作用，破壞肝細胞膜、線粒體和溶酶體，導致肝細胞壞死。低蛋白飲食抑制藥酶活力， 使四氯化碳分解減少，因此可減低其毒性。反之，苯巴比妥和 DDT誘導藥酶，促進四氯化碳分解，從而增加其對肝臟的毒性。氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝內(nèi)通過還原反應可轉(zhuǎn)化為氯二氟乙烯（ CDF）氯三氟乙烯（和無機氟化合物。在低氧條件下，可誘導此還原轉(zhuǎn)化過程的酶系，使其代謝增快。CDF和CTF均為含自由基或負碳離子（碳自由基）的中間代謝物，能與大分子結(jié)合并使膜脂質(zhì)過氧化，造成肝壞死。動物實驗證明，在低氧條件下（14%O2），給大鼠吸入氟烷可造成與在人類相似的肝壞死。如在高氧條件下（100%）病人易發(fā)生肝壞死。氧基：某些藥物在氧化還原循環(huán)中形成的氧基 （也稱氧自由基）也具有肝性。例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的代謝物能接受一個不成對的電子，形成自由基，后者與氧作用產(chǎn)生一個超氧陰離子（ O2-），造成脂質(zhì)過氧化和巰基氧化。肝細胞壞死的最終共同通道： 由于親電子基、自由基或氧基的毒性作用，壞膜的完整性和膜的 Ca2+-ATP 酶系，使細胞內(nèi)外環(huán)境 Ca2+的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造成肝細胞死亡。另一方面，其代謝產(chǎn)物也可與肝細胞的蛋白質(zhì)結(jié)合， 形成新抗原，誘導免疫反應。毒性代謝產(chǎn)物與肝細胞的大分子結(jié)合： 異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過乙?；?，分解異煙酸和乙酰肼，后者與肝細胞內(nèi)大分子共價結(jié)合造成肝細胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導劑，增加乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對肝臟的毒性。 使用藥酶抑制劑 （如對氨基水楊酸）時，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。根據(jù)人體對異煙肼的代謝快慢，可分成快滅活（快乙酰化）和慢滅活 （慢乙?；﹥深惾巳?，由常染色體隱性基因決定?？鞙缁钫弋a(chǎn)生較多的乙酰肼， 異煙肼所致的肝害主要發(fā)生在此類人群中。國人以慢滅活人群為多，因此異煙肼肝損害不如外國多見。二、藥源性膽汁淤積的機制肝內(nèi)膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常地流入膽管而引起的一系列病理和臨床表現(xiàn)。膽汁主要在肝細胞形成，排入毛細膽管，再進入葉間膽管、膽管、總膽管。藥物所致的淤膽主要是在肝細胞水平的膽汁流障礙。 肝細胞是一種高度極化的上皮細胞，它的基側(cè)膜面向肝竇，頂端膜形成毛細膽管腔，在基側(cè)面與毛細膽管膜交界處有一種特殊裝置， 稱為緊密連接，將細胞旁間隙封閉，毛細胞膽管與肝竇隔開，阻止膽汁流入血液。肝細胞水平膽汁流形成的過程包括：①將血液內(nèi)的膽汁酸、膽紅素、卵磷脂等有機物質(zhì)從肝竇攝入肝細胞；②以上物質(zhì)在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運；③膽汁通過毛細膽管排出。這些步驟的障礙，可造成肝內(nèi)淤膽。膽汁流的原始動力，是將膽汁內(nèi)的成分從肝竇攝取通過基側(cè)膜進入肝細胞內(nèi)，這個過程往往與膽汁酸的分泌密切相關(guān)， 稱為膽汁流依賴膽汁酸的機制， 個機制有賴于肝細胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運體（ transporter ），包括依賴鈉的?；悄懰徂D(zhuǎn)運體（NTCP）和不依賴鈉的轉(zhuǎn)運體（OATP），以及產(chǎn)生ATP的鈉泵，共同作用，將血液內(nèi)的膽汁酸輸入到肝細胞內(nèi)， 同時也將電解質(zhì)和水分一起帶入， 后通過細胞質(zhì)內(nèi)通過被動彌散或微泡轉(zhuǎn)運至毛細膽管附近。 膽汁形成的另一種機制稱為不依賴膽汁酸的機制，它主要依賴 GSH和電解質(zhì)的分泌而進行。毛細膽管水平的膽汁形成也需要多種轉(zhuǎn)運體，包括依賴 ATP的單價膽汁酸轉(zhuǎn)運體（cBAT）和多價膽汁酸轉(zhuǎn)運體（MRP2）。毛細膽管膜上的多耐藥基因產(chǎn)物（MDR1 和MDR3）分泌兼極性陽離子藥物和磷脂。由于膽汁是通過毛細膽管膜分泌的，所以該膜的流通性和完整性的受損， 在膽汁淤積發(fā)生機制中也起重作用。三、藥物性肝病免疫機制藥物或其代謝物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原， 經(jīng)巨噬細胞加工后，被免活性細胞識別，導致過敏變態(tài)反應。肝細胞的損害可能由于 T殺傷細胞或抗體依賴的K細胞（ADCC反應）攻擊所致。如有多量免疫復合物在肝組織沉著，可能造成重癥肝炎。肝外的變態(tài)反應如關(guān)節(jié)炎、皮疹、腎炎等，往往是由于循環(huán)內(nèi)免疫復合物在局部的沉著。某些藥物引起的慢性活動性肝炎，是典型的免疫反應，可在周圍血內(nèi)測到多種自身抗體。氟烷類麻醉劑：氟烷及異氟醚、恩氟醚等吸入麻醉劑，均可引起藥物性肝損害以氟烷發(fā)生肝損害的幾率較高。 氟烷在CYP2E1作用下，產(chǎn)生代謝物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者與肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的半抗原（含賴氫酸殘基的ε -基多肽）結(jié)合，形成新的抗原，從而激起免疫反應。從氟烷性肝病病人血清中分離到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用， 最主要的是作用于 CYP2E1此種抗原在細胞膜表達，與相應的抗體或免疫的 T細胞結(jié)合，造成肝細胞損傷。其他的氟烷類麻醉劑如蒽氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝內(nèi)代謝較少，因此較少發(fā)生肝損傷。另外一些藥物，如排尿酸藥、利尿劑、替尼酸等引起的肝損傷時，血液中可測到針對 CYP2C9的抗體，可能通過抗體介導的細胞毒作用 （AD-CC使肝細胞壞死。替尼酸（tienilic acid）：本品為排尿酸利尿劑，最早應用于法國，因發(fā)現(xiàn)有肝、腎毒性，在美國限制應用。約 1/800 的服藥者，可發(fā)現(xiàn)肝損害，在血清中可測出抗肝、腎微粒體抗體（抗 -LKM2 抗體）。用免疫印跡和免疫沉淀法，此抗體與肝微粒體的 P-4508（亦稱P450MP 兒起反應。此P450MP 是作用甲基苯乙妥英苯環(huán)的羥化。在替尼酸引起肝病患者的血清中， 可測到針對此新原的抗體，肝損害可能是 ADCC的作用。藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用， 大多藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。 肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應。 另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進行的生物轉(zhuǎn)化過程， 可分為兩個階段：①氧化、還原和水解反應；②結(jié)合作用。（一）第一相反應多數(shù)藥物的第一相反應在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進一步分解， 脫去原來的烷基或氨基等。其反應可概括下D+A→DANADPH+DA+H+ →DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH →A+DOH+H2O+NADP-（注：D=藥物；A=細胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細胞色素P450，其他有關(guān)的酶和輔酶包括： NADPH 細胞色素P450還原酶、細胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH 等。細胞色素 P450（以下簡稱P450）是一種鐵卟啉蛋白，能進行氧化和還原。當外源性化學物質(zhì)進入肝細胞后， 即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復合物，再在NADPH 細胞色素P450還原作用下，被NADPH 所提供的電子還原，并形成還原型復合物。后者與分子氧（O2作用產(chǎn)生含氧復合物，并接受NADPH 所提供的電子，與O2形成H2O同時藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。細胞色素P450：藥物代謝的第一相反應，主要在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH 將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復合體。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近， 有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（ Fe3+），通過NADPH 還原酶的作用，將NADPH 的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（ Fe2+）。還原型的P450藥物復合物與氧分子作用，成為含氧復合物，并接受NADPH 所提供的電子，與氧生成H2O同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+如此反復循環(huán)，使藥物進行第一相的代謝。P450實際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類 P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450?；旧戏殖芍辽?4個基因族，又可進一步區(qū)分為不同亞族。其分類為 CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語 A、BC??和阿拉伯數(shù)字1，2，3，??進一步分類。按其功能，人類的 P450可分二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，?？杀煌庠葱晕镔|(zhì)誘導，在進化過程中，其保守性差。 GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導， 在進行過程中相對保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。表39-1 具有代表性藥物代謝 CYP1，CYP2和CYP3亞家族P450亞族 代謝的底物 （藥物）CYP1A2 咪替丁CYP2B6 環(huán)磷酰胺CYP2C 卡馬西平，環(huán)磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奧美拉唑，苯妥英，普奈洛爾，甲苯磺西脲CYP2D6 異喹胍，大多數(shù)β可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，維拉帕米CYP2E 對乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A 孢素，氨苯砜，地塞米松，地爾硫草，紅霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睪丸酮，丙戊酸鹽，維拉帕米，長春新堿，華法令一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外但有些藥物，在 P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細胞肝毒性的代謝物。（二）第二相反應藥物經(jīng)過第一相反應后，往往要通過結(jié)合反應，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M， 甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一， 但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（ PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合； 很劑量時，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成 N-羥基衍生物，造成肝損害。藥物的結(jié)合反應有兩種類型，第一種藥物與活性基團結(jié)合（表 39-2），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合（表 39-3）。表39-2 第一種結(jié)合反應結(jié)合物 激活的結(jié)合物 轉(zhuǎn)移酶定位葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移微粒體（光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）硫酸 磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶 胞質(zhì)液甲基 S-腺苷蛋氨酸 甲基轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液乙?；?乙酰輔酶A 乙?；D(zhuǎn)移胞質(zhì)液硫基 硫代硫酸 硫代硫酸轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液表39-3 第二種結(jié)合反應藥物 激活的藥物 結(jié)合酶定位芳香酸 芳香酰輔酶A 甘氨線粒體芳香基乙酸 芳香基乙酰輔酶 A 谷氨胞質(zhì)液芳香環(huán)化合物 環(huán)氧化合物 谷胱甘胞質(zhì)液第一相的P450酶系與第二相結(jié)合作用酶系的分布、功能和可誘導性均有差別反映了這二類生物轉(zhuǎn)化和解毒作用的不同生物學意義。 谷胱甘肽（GSH）在結(jié)合和解毒作用中起著十分重要的作用， 它能與親電子基、氧基作用，防止肝細胞的損害。二、影響藥物代謝的因素（一）藥物代謝的遺傳多態(tài)性由于肝臟藥酶系特別是 P450的遺傳多態(tài)性，以致造成藥物代謝的個體差異，這影響了藥物的藥理作用、不良反應和致癌的易感性等。 對某些藥代謝的缺陷者稱為：不良代謝者（poor metabolizer 或PM-表型1，而正常良好代謝者（extensive metabolizer ）稱為EM-表型。在第一相中的藥物代謝多態(tài)性以異喹胍和乙妥英為例，分別為 P450UD6 和P450ⅡC的變異。對異喹胍的羥化作用有遺傳性缺陷的個體， 在應用受體拮抗劑、三環(huán)類抗郁劑、某些膜抑制抗心律紊亂藥、抗高血壓藥和鈣離子拮抗劑等， 由于藥物代謝的異常，使藥效強、時間延長，容易發(fā)生不良反應。在第二相反應的藥物代謝多態(tài)性，以異煙肼和磺胺二甲嘧啶為例，可區(qū)分為乙?；煨秃吐蛢煞N， 慢型乙?；瘋€體長期用肼苯達嗪和普魯卡因酰胺后可產(chǎn)生紅斑狼瘡綜合征， 服異煙肼后易發(fā)生周圍神經(jīng)病變（表39-5）P450ⅠA1，P450ⅠA2是芳香碳氫化合物羥化酶（過去稱P448），激活某些致癌原，其遺傳變異與某些癌的易患性有關(guān)。（二）藥酶的誘導和抑制酶誘導作用 某些親脂性藥物或外源性物質(zhì) （如農(nóng)藥、毒物等）可使肝內(nèi)藥酶的合成顯著增加，從而對其它藥物的代謝能力增加， 稱為酶的誘導。在形態(tài)學上有光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和肥大。目前，已知至少有 200多種的藥物和環(huán)境中的化學物質(zhì)，具有酶誘導的作用。其中，比較熟知的苯巴比妥、導眠能、眠爾通保太松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、安體點特舒通、 666、DDT、3-甲基膽蒽和3苯等。藥酶的誘導有時可造成藥物性肝損傷或化學致癌。環(huán)境中的殺蟲劑、煙草燃燒和燒烤牛肉的產(chǎn)物等亦能誘導 P450。表39-5 遺傳多態(tài)性與藥物代謝代謝途徑 藥物舉例 人群中的頻率（％） 酶C-氧化 異喹胍，金雀花堿，右旋甲嗎喃，阿片類 白種人5-10酶抑制作用 有些藥物通過抑制藥酶，使另一藥物的代謝延遲，藥物的作用加強或延長，此即酶的抑制。微粒體藥酶的專一性不高， 多種藥物可以為同一酶系的底物，這樣可能出現(xiàn)各種藥物之間對酶結(jié)合部位的競爭。 對藥酶和力低的藥物，不僅它本身的代謝速率較慢，而且當存在另一種對藥酶有高親和力藥物時，它對前者的競爭能力就較差。因此一種藥物或毒物受一種酶催化時，可以影響對其它藥物的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)保太松、雙香豆素等可抑制甲磺丁脲的代謝，而增強其降血糖作用。長期服用別嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英鈉、雙香豆素的代謝。（三）其他影響藥物代謝的其他有關(guān)因素有年齡（新生兒、早產(chǎn)兒、老年）、性別、晝夜的調(diào)節(jié)、營養(yǎng)狀態(tài)、饑餓、妊娠和內(nèi)分泌等。以上這些因素可以解釋為什么不同的個體藥效和不良反應出現(xiàn)的差異。三、肝臟對藥物的排泄除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對藥物代謝的第二個重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于 400-500 的化合物，主要直接從膽汁排泄。分300的物質(zhì)進入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物， 但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度， 福平就是一個例子。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物， 為高度水溶性，不易從腸道吸收隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時間延長。另外，在腎功能減退時，肝臟對藥物的排泄可能是一個重要的代償手段。四、肝臟疾病對藥物代謝的影響肝臟疾病時，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外， 有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度， 包括肝臟的有效血流量，肝細胞對藥物的攝取和排出，有效肝細胞的總數(shù)，門 -體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。藥物通過肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率可用藥物進出肝臟的速率差表示： 藥物除率=QQQ代表肝血流量，A和v分別代表進出肝臟的血藥濃度。 QA表示藥進入肝臟的速率，QA表示流出的速率。藥物的肝臟清除速率與藥物進入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率（ extractionratio ；表示，它是指藥物從門靜脈（口服途徑）通過肝臟消除的分數(shù)。肝攝取率可介于 0-1之間。如ER為0.5表示該藥從門靜脈進入肝臟后有一半被消除，其余（ 1-ER）通過肝臟進入大循環(huán)最近提出肝臟消除率可更好地表明藥物在肝臟的清除與進入肝臟藥物濃度的關(guān)系，它指單位時間內(nèi)有多少量（ ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除。肝臟清除率（C1H）=Q×ER肝臟對各種藥物的攝取率不同，對于高攝取率的藥物（ ）肝臟的內(nèi)在清除率（C1in1）很高，血漿中的藥物通過肝臟時幾乎可全部被清除，藥物的肝清除率幾乎等于有效肝血流量。 這類藥物的清除受血流量影響大， 稱為流速限定性藥物。肝攝取率高的藥物，受血漿蛋白結(jié)合的影響較小， 口服后首次通過作用非常顯著。對攝取率低（ ）的藥物，肝臟的內(nèi)在清除率低，受到藥酶和結(jié)合酶系的影響大，而受血流量的影響較小，稱為能力限定性藥物。這類藥受血漿蛋白結(jié)合影響較大，其首次通過作用不明顯。由此可見，肝病時藥物清除的改變很復雜，與藥物本身的理化特性也有關(guān)。一般來說，藥物代謝和清除的影響，與肝病的嚴重程度成正比。 急性肝炎時改較輕而短暫，失代償期肝硬化時則較為顯著。例如在肝硬化時，保太松、氨基比林、安定、利眠寧、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延長，肝臟的清除率降低。在慢性或嚴重肝病時，由于肝臟有效血流量降低， 口服給藥后使一些高ER藥物的首次通過作用受阻，生物利用度增加，藥物清除減慢，血藥濃度升高，如水楊酸類、普萘洛爾（心得安）、氯丙嗪、利他林、嗎啡、哌替定（度冷丁）等在嚴重肝病時，由于大腦的GABA安定和嗎啡受體增多或其敏感閾值降低，即使給于正常1/2-1/3 劑量也可誘發(fā)肝性腦病。精品精品感謝下載載感謝下載載1 總則1.1 為了加強公司的環(huán)境衛(wèi)生管理，創(chuàng)造一個整潔、文明、溫馨的購物、辦公環(huán)境，根據(jù)《公共場所衛(wèi)生管理條例》的要求，特制定本制度。1.2 集團公司的衛(wèi)生管理部門設(shè)在企管部，并負責將集團公司的衛(wèi)生區(qū)域詳細劃分到各部室，各分公司所轄區(qū)域衛(wèi)生由分公司客服部負責劃分，確保無遺漏。2 衛(wèi)生標準2.1 室內(nèi)衛(wèi)生標準2.1.1 地面、墻面：無灰塵、無紙屑、無痰跡、無泡泡糖等粘合物、無積水，墻角無灰吊、無蜘蛛網(wǎng)。2.1.2 門、窗、玻璃、鏡子、柱子、電梯、樓梯、燈具等，做到明亮、無灰塵、無污跡、無粘合物，特別是玻璃，要求兩面明亮。2.1.3 柜臺、貨架：清潔干凈，貨架、柜臺底層及周圍無亂堆亂放現(xiàn)象、無灰塵、無粘合物，貨架頂部、背部和底部干凈，不存放雜物和私人物品。2.1.4 購物車（筐）、直接接觸食品的售貨工具（包括刀、叉等）：做到內(nèi)外潔凈，無污垢和粘合物等。購物車（筐）要求每天營業(yè)前簡單清理，周五全面清理消毒；售貨工具要求每天消毒，并做好記錄。2.1.5 商品及包裝：商品及外包裝清潔無灰塵（外包裝破損的或破舊的不得陳列）。2.1.6 收款臺、服務臺、辦公櫥、存包柜：保持清潔、無灰塵，臺面和側(cè)面無灰塵、無灰吊和蜘蛛網(wǎng)。桌面上不得亂貼、亂畫、亂堆放物品，用具擺放有序且干凈，除當班的購物小票收款聯(lián)外，其它單據(jù)不得存放在桌面上。2.1.7 垃圾桶：桶內(nèi)外干凈，要求營業(yè)時間隨時清理，不得溢出，每天下班前徹底清理，不得留有垃圾過夜。2.1.8 窗簾：定期進行清理，要求干凈、無污漬。2.1.9 吊飾：屋頂?shù)牡躏椧鬅o灰塵、無蜘蛛網(wǎng)，短期內(nèi)不適用的吊飾及時清理徹底。2.1.10 內(nèi)、外倉庫：半年徹底清理一次，無垃圾、無積塵、無蜘蛛網(wǎng)等。2.1.11 室內(nèi)其他附屬物及工作用具均以整潔為準，要求無灰塵、無粘合物等污垢。2.2 室外衛(wèi)生標準2.2.1 門前衛(wèi)生：地面每天班前清理，平時每一小時清理一次，每周四營業(yè)結(jié)束后有條件的用水沖洗地面（冬季可根據(jù)情況適當清理），墻面干凈且無亂貼亂畫。2.2.2 院落衛(wèi)生：院內(nèi)地面衛(wèi)生全天保潔，果皮箱、消防器械、護欄及配電箱等設(shè)施每周清理干凈。垃圾池周邊衛(wèi)生清理徹底，不得有垃圾溢出。2.2.3 綠化區(qū)衛(wèi)生：做到無雜物、無紙屑、無塑料袋等垃圾。3 清理程序3.1 室內(nèi)和門前院落等區(qū)域衛(wèi)生：每天營業(yè)前提前10分鐘把所管轄區(qū)域內(nèi)衛(wèi)生清理完畢，營業(yè)期間隨時保潔。下班后5-10分鐘清理桌面及衛(wèi)生區(qū)域。3.2 綠化區(qū)衛(wèi)生：每周徹底清理一遍，隨時保持清潔無垃圾。4 管理考核4.1 實行百分制考核，每月一次（四個分公司由客服部分別考核、集團職4.2 集團堅持定期檢查和不定期抽查的方式監(jiān)督各分公司、部門的衛(wèi)生工作。每周五為衛(wèi)生檢查日，集團檢查結(jié)果考核至各分公司，各分公司客服部的檢查結(jié)果考核至各部門。4.3 集團公司每年不定期組織衛(wèi)生大檢查活動，活動期間的考核以通知為準。5 監(jiān)督考核部門：企管部、分公司客服部。!藥物性肝病的發(fā)病機制造成藥物性肝病的機制基本上可分為： 內(nèi)源性肝毒性（可預測性肝毒劑）特異質(zhì)性反應（非預測性肝毒劑）二類。近年來由于對新藥篩選有嚴格的要求，由于可預測性肝毒劑很少能通過臨床的試驗， 因而臨床上的藥物性肝病絕大多數(shù)是非預測性肝毒藥物所引起的， 僅有少數(shù)服藥者出現(xiàn)不良反應， 沒有明顯的量關(guān)系，在實驗動物中常不易復制。這類藥物性肝病的機制又進一步分為代謝異常和過敏反應二種。近年來對藥物性肝病的發(fā)病機制已有相當深入的了解， 但與完全明了還有定的差距?，F(xiàn)概述幾種重要的機制。一、毒性代謝產(chǎn)物的作用某些藥物在肝內(nèi)經(jīng)過細胞色素 P450藥酶作用，代謝轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、核酸共價結(jié)合或造成細胞質(zhì)膜的脂質(zhì)過氧化，最終導致肝細胞壞死親電子基： 藥物被P450氧化產(chǎn)生的親電子基與肝細胞的大分子蛋白質(zhì)的巰基 （半胱氨酸）部位共價結(jié)合。谷胱甘肽則為內(nèi)源性解毒劑，如毒性代謝物產(chǎn)生超過了肝內(nèi)谷胱甘肽含量的閾值， 就會造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。 在正常情況下，絕大部分的乙酰氨基酚與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合而解毒，但也有一部分在21和的作用下，轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 NAPQ1。在服用治療劑量時， NAPQ1 在細胞內(nèi)與GSH結(jié)合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用過量，可耗竭肝細胞內(nèi)的GSH，NAPQ1 便與肝細胞的大分子結(jié)合，造成肝細胞壞死。動物實驗證明，如先用藥酶誘導劑（苯巴比妥或 3-甲膽蒽）處理，可顯著增加肝壞死的程度。若及時用谷胱甘肽前體乙酰半胱氨酸或硫乙胺治療， 可使肝壞死減輕。一個例子是溴苯在肝內(nèi)經(jīng)環(huán)氧化作用形成 3環(huán)氧化合物，可被谷胱甘肽結(jié)合解毒，如產(chǎn)生過多則與大分子結(jié)合，造成肝細胞死亡。自由基：藥物經(jīng)P450氧化或還原后形成帶有不成對電子的代替物， 即自基造成細胞膜和細胞器膜的不飽和脂肪酸過氧化， 從而改變膜的流動性與通透性，使膜的Ca2+-ATP 酶失活，胞質(zhì)內(nèi) Ca2+濃度增高，破壞細胞骨架，激活磷脂酶，并使氨基酸功能團受損，核酸轉(zhuǎn)化和突變，使肝細胞死亡。典型的例子是鹵素化合物，如甲氯化碳和氟烷。四氯化碳能先后影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和溶酶體等細胞器。由于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷，蛋白質(zhì)合成被抑制，甘油三酯與蛋白質(zhì)結(jié)合成脂蛋白的過程受阻， 使肝脂肪積聚，造成脂肪變性。線粒體的損害，使脂肪代謝降低，能量產(chǎn)生減少，也促進了脂肪變性。四氯化碳被細胞色素 P450分解，形成自由基團（CCL3），作用于脂肪酸的雙鍵，產(chǎn)生過氧化作用，破壞肝細胞膜、線粒體和溶酶體，導致肝細胞壞死。低蛋白飲食抑制藥酶活力， 使四氯化碳分解減少，因此可減低其毒性。反之，苯巴比妥和 DDT誘導藥酶，促進四氯化碳分解，從而增加其對肝臟的毒性。氟烷（溴氯三氟乙烷）在肝內(nèi)通過還原反應可轉(zhuǎn)化為氯二氟乙烯（ CDF）氯三氟乙烯（和無機氟化合物。在低氧條件下，可誘導此還原轉(zhuǎn)化過程的酶系，使其代謝增快。CDF和CTF均為含自由基或負碳離子（碳自由基）的中間代謝物，能與大分子結(jié)合并使膜脂質(zhì)過氧化，造成肝壞死。動物實驗證明，在低氧條件下（14%O2），給大鼠吸入氟烷可造成與在人類相似的肝壞死。如在高氧條件下（100%）病人易發(fā)生肝壞死。氧基：某些藥物在氧化還原循環(huán)中形成的氧基 （也稱氧自由基）也具有肝性。例如：硝呋妥因（呋喃坦啶）和阿霉素的代謝物能接受一個不成對的電子，形成自由基，后者與氧作用產(chǎn)生一個超氧陰離子（ O2-），造成脂質(zhì)過氧化和巰基氧化。肝細胞壞死的最終共同通道： 由于親電子基、自由基或氧基的毒性作用，壞膜的完整性和膜的 Ca2+-ATP 酶系，使細胞內(nèi)外環(huán)境 Ca2+的穩(wěn)態(tài)破壞，最終造成肝細胞死亡。另一方面，其代謝產(chǎn)物也可與肝細胞的蛋白質(zhì)結(jié)合， 形成新抗原，誘導免疫反應。毒性代謝產(chǎn)物與肝細胞的大分子結(jié)合： 異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)過乙酰化后，分解異煙酸和乙酰肼，后者與肝細胞內(nèi)大分子共價結(jié)合造成肝細胞壞死。苯巴比妥、利福平等藥酶誘導劑，增加乙酰肼的產(chǎn)生，從而增加異煙肼對肝臟的毒性。 使用藥酶抑制劑 （如對氨基水楊酸）時，則藥物性肝病的發(fā)生率降低。根據(jù)人體對異煙肼的代謝快慢，可分成快滅活（快乙?；┖吐郎缁?（慢乙?；﹥深惾巳?，由常染色體隱性基因決定。快滅活者產(chǎn)生較多的乙酰肼， 異煙肼所致的肝害主要發(fā)生在此類人群中。國人以慢滅活人群為多，因此異煙肼肝損害不如外國多見。二、藥源性膽汁淤積的機制肝內(nèi)膽汁淤積是由于膽汁流障礙，膽汁不能正常地流入膽管而引起的一系列病理和臨床表現(xiàn)。膽汁主要在肝細胞形成，排入毛細膽管，再進入葉間膽管、膽管、總膽管。藥物所致的淤膽主要是在肝細胞水平的膽汁流障礙。 肝細胞是一種高度極化的上皮細胞，它的基側(cè)膜面向肝竇，頂端膜形成毛細膽管腔，在基側(cè)面與毛細膽管膜交界處有一種特殊裝置， 稱為緊密連接，將細胞旁間隙封閉，毛細胞膽管與肝竇隔開，阻止膽汁流入血液。肝細胞水平膽汁流形成的過程包括：①將血液內(nèi)的膽汁酸、膽紅素、卵磷脂等有機物質(zhì)從肝竇攝入肝細胞；②以上物質(zhì)在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運；③膽汁通過毛細膽管排出。這些步驟的障礙，可造成肝內(nèi)淤膽。膽汁流的原始動力，是將膽汁內(nèi)的成分從肝竇攝取通過基側(cè)膜進入肝細胞內(nèi)，這個過程往往與膽汁酸的分泌密切相關(guān)， 稱為膽汁流依賴膽汁酸的機制， 個機制有賴于肝細胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運體（ transporter ），包括依賴鈉的牛磺膽酸轉(zhuǎn)運體（NTCP）和不依賴鈉的轉(zhuǎn)運體（OATP），以及產(chǎn)生ATP的鈉泵，共同作用，將血液內(nèi)的膽汁酸輸入到肝細胞內(nèi)， 同時也將電解質(zhì)和水分一起帶入， 后通過細胞質(zhì)內(nèi)通過被動彌散或微泡轉(zhuǎn)運至毛細膽管附近。 膽汁形成的另一種機制稱為不依賴膽汁酸的機制，它主要依賴 GSH和電解質(zhì)的分泌而進行。毛細膽管水平的膽汁形成也需要多種轉(zhuǎn)運體，包括依賴 ATP的單價膽汁酸轉(zhuǎn)運體（cBAT）和多價膽汁酸轉(zhuǎn)運體（MRP2）。毛細膽管膜上的多耐藥基因產(chǎn)物（MDR1 和MDR3）分泌兼極性陽離子藥物和磷脂。由于膽汁是通過毛細膽管膜分泌的，所以該膜的流通性和完整性的受損， 在膽汁淤積發(fā)生機制中也起重作用。三、藥物性肝病免疫機制藥物或其代謝物與肝特異蛋白質(zhì)結(jié)合成為抗原， 經(jīng)巨噬細胞加工后，被免活性細胞識別，導致過敏變態(tài)反應。肝細胞的損害可能由于 T殺傷細胞或抗體依賴的K細胞（ADCC反應）攻擊所致。如有多量免疫復合物在肝組織沉著，可能造成重癥肝炎。肝外的變態(tài)反應如關(guān)節(jié)炎、皮疹、腎炎等，往往是由于循環(huán)內(nèi)免疫復合物在局部的沉著。某些藥物引起的慢性活動性肝炎，是典型的免疫反應，可在周圍血內(nèi)測到多種自身抗體。氟烷類麻醉劑：氟烷及異氟醚、恩氟醚等吸入麻醉劑，均可引起藥物性肝損害以氟烷發(fā)生肝損害的幾率較高。 氟烷在CYP2E1作用下，產(chǎn)生代謝物三氟乙酰氯化物（CF3COC1），后者與肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的半抗原（含賴氫酸殘基的ε -基多肽）結(jié)合，形成新的抗原，從而激起免疫反應。從氟烷性肝病病人血清中分離到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用， 最主要的是作用于 CYP2E1此種抗原在細胞膜表達，與相應的抗體或免疫的 T細胞結(jié)合，造成肝細胞損傷。其他的氟烷類麻醉劑如蒽氟烷、異氟烷、七氟烷、地氟烷等，由于在肝內(nèi)代謝較少，因此較少發(fā)生肝損傷。另外一些藥物，如排尿酸藥、利尿劑、替尼酸等引起的肝損傷時，血液中可測到針對 CYP2C9的抗體，可能通過抗體介導的細胞毒作用 （AD-CC使肝細胞壞死。替尼酸（tienilic acid）：本品為排尿酸利尿劑，最早應用于法國，因發(fā)現(xiàn)有肝、腎毒性，在美國限制應用。約 1/800 的服藥者，可發(fā)現(xiàn)肝損害，在血清中可測出抗肝、腎微粒體抗體（抗 -LKM2 抗體）。用免疫印跡和免疫沉淀法，此抗體與肝微粒體的 P-4508（亦稱P450MP 兒起反應。此P450MP 是作用甲基苯乙妥英苯環(huán)的羥化。在替尼酸引起肝病患者的血清中， 可測到針對此新原的抗體，肝損害可能是 ADCC的作用。藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用， 大多藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。 肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應。 另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進行的生物轉(zhuǎn)化過程， 可分為兩個階段：①氧化、還原和水解反應；②結(jié)合作用。（一）第一相反應多數(shù)藥物的第一相反應在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進一步分解， 脫去原來的烷基或氨基等。其反應可概括下D+A→DANADPH+DA+H+ →DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH →A+DOH+H2O+NADP-（注：D=藥物；A=細胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細胞色素P450，其他有關(guān)的酶和輔酶包括： NADPH 細胞色素P450還原酶、細胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH 等。細胞色素 P450（以下簡稱P450）是一種鐵卟啉蛋白，能進行氧化和還原。當外源性化學物質(zhì)進入肝細胞后， 即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復合物，再在NADPH 細胞色素P450還原作用下，被NADPH 所提供的電子還原，并形成還原型復合物。后者與分子氧（O2作用產(chǎn)生含氧復合物，并接受NADPH 所提供的電子，與O2形成H2O同時藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。細胞色素P450：藥物代謝的第一相反應，主要在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH 將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復合體。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近， 有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（ Fe3+），通過NADPH 還原酶的作用，將NADPH 的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（ Fe2+）。還原型的P450藥物復合物與氧分子作用，成為含氧復合物，并接受NADPH 所提供的電子，與氧生成H2O同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+如此反復循環(huán)，使藥物進行第一相的代謝。P450實際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類 P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450。基本上分成至少 4個基因族，又可進一步區(qū)分為不同亞族。其分類為 CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語 A、BC??和阿拉伯數(shù)字1，2，3，??進一步分類。按其功能，人類的 P450可分二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，?？杀煌庠葱晕镔|(zhì)誘導，在進化過程中，其保守性差。 GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導， 在進行過程中相對保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。表39-1 具有代表性藥物代謝 CYP1，CYP2和CYP3亞家族P450亞族 代謝的底物 （藥物）CYP1A2 咪替丁CYP2B6 環(huán)磷酰胺CYP2C 卡馬西平，環(huán)磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奧美拉唑，苯妥英，普奈洛爾，甲苯磺西脲CYP2D6 異喹胍，大多數(shù)β可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，維拉帕米CYP2E 對乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A 孢素，氨苯砜，地塞米松，地爾硫草，紅霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睪丸酮，丙戊酸鹽，維拉帕米，長春新堿，華法令一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外但有些藥物，在 P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細胞肝毒性的代謝物。（二）第二相反應藥物經(jīng)過第一相反應后，往往要通過結(jié)合反應，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M， 甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一， 但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（ PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合； 很劑量時，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成 N-羥基衍生物，造成肝損害。藥物的結(jié)合反應有兩種類型，第一種藥物與活性基團結(jié)合（表 39-2），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合（表 39-3）。表39-2 第一種結(jié)合反應結(jié)合物 激活的結(jié)合物 轉(zhuǎn)移酶定位葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移微粒體（光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）硫酸 磷酸腺苷磷酰硫酸（PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶 胞質(zhì)液甲基 S-腺苷蛋氨酸 甲基轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液乙?；?乙酰輔酶A 乙酰基轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液硫基 硫代硫酸 硫代硫酸轉(zhuǎn)移胞質(zhì)液表39-3 第二種結(jié)合反應藥物 激活的藥物 結(jié)合酶定位芳香酸 芳香酰輔酶A 甘氨線粒體芳香基乙酸 芳香基乙酰輔酶 A 谷氨胞質(zhì)液芳香環(huán)化合物 環(huán)氧化合物 谷胱甘胞質(zhì)液第一相的P450酶系與第二相結(jié)合作用酶系的分布、功能和可誘導性均有差別反映了這二類生物轉(zhuǎn)化和解毒作用的不同生物學意義。 谷胱甘肽（GSH）在結(jié)合和解毒作用中起著十分重要的作用， 它能與親電子基、氧基作用，防止肝細胞的損害。二、影響藥物代謝的因素（一）藥物代謝的遺傳多態(tài)性由于肝臟藥酶系特別是 P450的遺傳多態(tài)性，以致造成藥物代謝的個體差異，這影響了藥物的藥理作用、不良反應和致癌的易感性等。 對某些藥代謝的缺陷者稱為：不良代謝者（poor metabolizer 或PM-表型1，而正常良好代謝者（extensive metabolizer ）稱為EM-表型。在第一相中的藥物代謝多態(tài)性以異喹胍和乙妥英為例，分別為 P450UD6 和P450ⅡC的變異。對異喹胍的羥化作用有遺傳性缺陷的個體， 在應用受體拮抗劑、三環(huán)類抗郁劑、某些膜抑制抗心律紊亂藥、抗高血壓藥和鈣離子拮抗劑等， 由于藥物代謝的異常，使藥效強、時間延長，容易發(fā)生不良反應。在第二相反應的藥物代謝多態(tài)性，以異煙肼和磺胺二甲嘧啶為例，可區(qū)分為乙?；煨秃吐蛢煞N， 慢型乙酰化個體長期用肼苯達嗪和普魯卡因酰胺后可產(chǎn)生紅斑狼瘡綜合征， 服異煙肼后易發(fā)生周圍神經(jīng)病變（表39-5）P450ⅠA1，P450ⅠA2是芳香碳氫化合物羥化酶（過去稱P448），激活某些致癌原，其遺傳變異與某些癌的易患性有關(guān)。（二）藥酶的誘導和抑制酶誘導作用 某些親脂性藥物或外源性物質(zhì) （如農(nóng)藥、毒物等）可使肝內(nèi)藥酶的合成顯著增加，從而對其它藥物的代謝能力增加， 稱為酶的誘導。在形態(tài)學上有光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生和肥大。目前，已知至少有 200多種的藥物和環(huán)境中的化學物質(zhì)，具有酶誘導的作用。其中，比較熟知的苯巴比妥、導眠能、眠爾通保太松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、安體點特舒通、 666、DDT、3-甲基膽蒽和3苯等。藥酶的誘導有時可造成藥物性肝損傷或化學致癌。環(huán)境中的殺蟲劑、煙草燃燒和燒烤牛肉的產(chǎn)物等亦能誘導 P450。表39-5 遺傳多態(tài)性與藥物代謝代謝途徑 藥物舉例 人群中的頻率（％） 酶C-氧化 異喹胍，金雀花堿，右旋甲嗎喃，阿片類 白種人5-10酶抑制作用 有些藥物通過抑制藥酶，使另一藥物的代謝延遲，藥物的作用加強或延長，此即酶的抑制。微粒體藥酶的專一性不高， 多種藥物可以為同一酶系的底物，這樣可能出現(xiàn)各種藥物之間對酶結(jié)合部位的競爭。 對藥酶和力低的藥物，不僅它本身的代謝速率較慢，而且當存在另一種對藥酶有高親和力藥物時，它對前者的競爭能力就較差。因此一種藥物或毒物受一種酶催化時，可以影響對其它藥物的作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)保太松、雙香豆素等可抑制甲磺丁脲的代謝，而增強其降血糖作用。長期服用別嘌呤醇或去甲替林，可以造成酶抑制。氯霉素可抑制甲磺丁脲、苯妥英鈉、雙香豆素的代謝。（三）其他影響藥物代謝的其他有關(guān)因素有年齡（新生兒、早產(chǎn)兒、老年）、性別、晝夜的調(diào)節(jié)、營養(yǎng)狀態(tài)、饑餓、妊娠和內(nèi)分泌等。以上這些因素可以解釋為什么不同的個體藥效和不良反應出現(xiàn)的差異。三、肝臟對藥物的排泄除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對藥物代謝的第二個重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于 400-500 的化合物，主要直接從膽汁排泄。分300的物質(zhì)進入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物， 但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度， 福平就是一個例子。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物， 為高度水溶性，不易從腸道吸收隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時間延長。另外，在腎功能減退時，肝臟對藥物的排泄可能是一個重要的代償手段。四、肝臟疾病對藥物代謝的影響肝臟疾病時，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外， 有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度， 包括肝臟的有效血流量，肝細胞對藥物的攝取和排出，有效肝細胞的總數(shù)，門 -體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。藥物通過肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率可用藥物進出肝臟的速率差表示： 藥物除率=QQQ代表肝血流量，A和v分別代表進出肝臟的血藥濃度。 QA表示藥進入肝臟的速率，QA表示流出的速率。藥物的肝臟清除速率與藥物進入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率（ extractionratio ；表示，它是指藥物從門靜脈（口服途徑）通過肝臟消除的分數(shù)。肝攝取率可介于 0-1之間。如ER為0.5表示該藥從門靜脈進入肝臟后有一半被消除，其余（