第16章抗癲癎藥

第十六章

抗癲癇藥Antiepilepticdrugs

和

抗驚厥藥Anticonvulsants癲癇（epilepsy）

:是大腦局部神經(jīng)元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴(kuò)散，所引起反復(fù)發(fā)作的慢性腦疾患。第一節(jié)抗癲癇藥Antiepilepticdrugs

概述原發(fā)性：（病因未明）繼發(fā)性：腦瘤、腦寄生蟲、腦血管畸形、腦外傷等所致。表現(xiàn)：突然發(fā)作、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺功能或精神異常，并伴有腦電圖異常。癲癇發(fā)作分類局限性發(fā)作1.單純性局限性發(fā)作2.復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）全身性發(fā)作1.失神性發(fā)作（小發(fā)作）2.肌陣攣性發(fā)作3.強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）4.癲癇持續(xù)狀態(tài)大發(fā)作：高幅棘慢波或棘波小發(fā)作：3Hz/S高幅左右對(duì)稱同步化棘波目前藥物治療癲癇的方式有兩種（抗癲癇藥物機(jī)制）：①作用于病灶神經(jīng)元，減少異常放電；②作用于病灶周圍正常組織，防止異常放電的擴(kuò)散。上述作用與抑制Na+、Ca2+內(nèi)流，抑制K+外流，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的抑制作用有關(guān)。苯妥英鈉(phenytoinsodium；又名大侖丁，dilantin)[藥理作用及機(jī)制]

不抑制病灶高頻放電，阻止放電向正常組織擴(kuò)散，對(duì)正常低頻放電無影響。抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）

膜穩(wěn)定作用：

阻斷電壓依賴性Na+、Ca2+通道，降低膜通透性，Na+、Ca2+內(nèi)流↓，影響動(dòng)作電位形成，細(xì)胞膜興奮性↓,興奮閾值升高。

對(duì)鈣調(diào)素激酶系統(tǒng)的影響增強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的抑制作用抑制K+外流，延長動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期[體內(nèi)過程]

1、因強(qiáng)堿性（pH＝10.4），刺激性大，不宜im。口服吸收緩慢而不規(guī)則，連續(xù)服用治療量(0.3—0.6g／d)，需6—10天才達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度(10～20μg／m1)。因此，在改用苯妥英鈉時(shí)，應(yīng)逐漸停用其他抗癲癇藥，一般需要將苯妥英鈉與原來的藥物合用7～10天，才可停服原藥。2、血漿蛋白結(jié)合率約90％3.60％～70％在肝代謝，以原型由尿排出者不足5％4.消除速率與血漿濃度有密切關(guān)系＜10ug/ml——恒比消除，t1/26～24h＞10ug/ml——恒量消除，t1/220～60h

與肝藥酶羥化反應(yīng)飽和有關(guān)（受遺傳基因影響）注意：個(gè)體差異大，劑量個(gè)體化；最好血藥濃度監(jiān)測(cè)下給藥。2.

抗外周神經(jīng)痛作用：三叉神經(jīng)痛>舌咽神經(jīng)痛3.

抗心律失常：如洋地黃中毒引起的心律失常。[臨床應(yīng)用]1.

抗癲癎：大發(fā)作、局限性發(fā)作——首選藥持續(xù)狀態(tài)有效——次選神經(jīng)運(yùn)動(dòng)性發(fā)作——有效

小發(fā)作——無效（誘發(fā)或加重）。*[不良反應(yīng)]1.局部刺激胃腸反應(yīng)——本藥局部刺激性較大。宜飯后服用iv過快——心律失常、血壓下降。靜脈炎。2.齒齦增生發(fā)生率20%。藥物自唾液排出刺激膠原組織增生。

30%外周神經(jīng)炎久用葉酸↓，抑制二氫葉酸還原酶－－巨幼R(shí)BC性貧血－－補(bǔ)甲酰四氫葉酸20ug/ml左右——小腦—前庭功能障礙（焦慮、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、眼球震顫等）＞40ug/ml——精神錯(cuò)亂（言語不清、表情呆滯、譫妄與幻覺）＞50ug/ml——昏睡、昏迷3.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：4.血液系統(tǒng)反應(yīng)6.過敏反應(yīng)皮疹、粒C↓、再障、肝損7.其他反應(yīng)：男性乳房增大、女性多毛等。致畸：胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂等5.骨骼系統(tǒng)反應(yīng)加速VD代謝－－低鈣血癥、佝僂病樣改變－－骨軟化癥[藥物的相互作用]1、苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、茶堿、多西環(huán)素、避孕藥——藥效↓2、肝藥酶抑制藥，如氯丙嗪、異煙肼等，可提高苯妥英鈉的血藥濃度。3、苯二氮卓類、磺胺類、水楊酸類及口服抗凝藥等與本品競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白的結(jié)合部位——使苯妥英鈉的血藥濃度↑4、苯巴比妥、卡馬西平——降低苯妥英鈉的血藥濃度【藥理作用及機(jī)制】與苯妥英鈉相似，治療濃度阻滯Na+通道，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴(kuò)散，提高腦內(nèi)GABA濃度增強(qiáng)其抑制?？R西平（Carbamazepine），又名酰胺咪嗪【藥理作用及臨床應(yīng)用】1、抗癲癇作用。廣譜抗癲癇藥。1）對(duì)局限性發(fā)作，大發(fā)作效果好（首選之一）2）復(fù)合性局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作首選）3）小發(fā)作有效4）癲癇并發(fā)的精神癥狀，鋰鹽無效的躁狂、抑郁癥有效2、三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛（療效優(yōu)于苯妥英納）。3.治療尿崩癥：刺激AVP釋放。不良反應(yīng)：頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)，但本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴(yán)重不良反應(yīng)，有骨髓抑制、過敏反應(yīng)（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測(cè)血濃，調(diào)整劑量。

苯巴比妥（phenobarbital，魯米那，luminal）機(jī)制：抑制病灶異常放電與擴(kuò)散（①增強(qiáng)GABA作用，②阻斷突觸前膜對(duì)鈣的攝取→↓N遞質(zhì)釋放③阻滯Na+通道，降低興奮性）用途：除小發(fā)作外都有效——不作首選藥（中樞抑制）癲癇持續(xù)狀態(tài)——次選（靜脈）乙琥胺(ethosuximide)

兒童用藥4-6d達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度應(yīng)用：僅對(duì)小發(fā)作有效，療效稍差氯硝西泮，但副作用少，常為首選藥，對(duì)其他型癲癇無效。不良反應(yīng)常見：胃腸反應(yīng)；精神癥狀（焦慮、抑郁多動(dòng)、精神不集中）偶見：粒細(xì)胞減少、再障貧血。丙戊酸鈉（sodiumvalproate）,抗癲靈廣譜抗癲癇藥，各種類型癲癇有效失神小發(fā)作>乙琥胺，但有肝毒性。非典型小發(fā)作<氯硝西泮大發(fā)作<苯妥英鈉和卡馬西平精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作：療效相似卡馬西平。

大發(fā)作合并小發(fā)作：首選藥機(jī)制：不抑制病灶高頻放電，阻止放電擴(kuò)散。（1）抑制Na+通道，降低膜興奮性（2）抑制GABA代謝，增加合成，GABA升高。不良反應(yīng)：常見胃腸道癥狀，有肝毒性，孕婦禁用（致畸）

苯二氮卓類

地西泮：iv持續(xù)狀態(tài)首選

硝西泮：陣攣發(fā)作、不典型小發(fā)作，嬰兒痙攣效果好。

氯硝西泮：各型有效，失神小發(fā)作、陣攣發(fā)作、不典型小發(fā)作。氟桂利嗪(flunarizine)作用與應(yīng)用為安全有效的抗癲癇藥，通過阻滯Na+、Ca2+通道，產(chǎn)生抗癲癇作用（1）鈣拮抗藥（2）治療各型癲癇不良反應(yīng)：困倦，增加體重抗癲癇病藥的選用

大發(fā)作：首選苯妥英鈉、卡馬西平、撲米酮

癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選安定，次選苯妥英鈉、苯巴比妥

小發(fā)作：常選乙琥胺、丙戊酸鈉、氯硝西泮。

精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：首選卡馬西平、丙戊酸鈉。第三節(jié)抗驚厥藥Anticonvulsantdrugs驚厥

Convulsion抗驚厥藥

Anticonvulsantdrugs

：全身骨骼肌不自主地強(qiáng)烈收縮。地西泮

diazepam巴比妥類

barbiturates水合氯醛

chloralhydrate硫酸鎂

magnesiumsulfate硫酸鎂

magnesiumsulfate硫酸鎂P.O注射導(dǎo)瀉：排毒、排蟲利膽：治療膽囊炎等抗驚：子癇等降壓：妊娠高血壓【Actions＆Uses】作用與用途外用熱敷：消炎去腫【Adversereactions】不良反應(yīng)1.競(jìng)爭(zhēng)拮抗