丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)：乳腺癌藥物發(fā)展報(bào)告

乳腺癌治療藥物發(fā)展報(bào)告Insight/Dec2022對(duì)的乳腺癌的藥物)。乳腺癌PROTAC研發(fā)臨床I期。CONTENT1.CONTENT2.乳腺癌常規(guī)治療藥物3.乳腺癌PROTAC研發(fā)001背景介紹年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)表明2020年女性乳腺癌成為全球最常見的癌癥類型：約226萬女性被診2020種癌新發(fā)及死亡病例(篇幅有限僅展示了前10種癌癥)來源：GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries(2020)1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥斷為乳腺癌(約有68.5其他幾個(gè)新增較多的是結(jié)直腸癌2020年世界范圍內(nèi)預(yù)新發(fā)病例年36NewCasesandDeathsfor36Cancers年36CancersiteFemalebreastateNonmelanomaofskinlonStomCancersiteFemalebreastateNonmelanomaofskinlonStomachCervixuteriEsophagus (%ofallsites)(%ofallsites)84,996(6.9)796,144(18))4)5)………AllsitesAllsites年女性乳腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率情況?？梢钥闯鲈诎l(fā)病率和死亡率存在著很大的地理差異。在全球范圍內(nèi)，發(fā)病率變化23年女性乳腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率情況?？梢钥闯鲈诎l(fā)病率和死亡率存在著很大的地理差異。在全球范圍內(nèi)，發(fā)病率變化23倍(從10萬人113.2人)，死亡率變化16倍(從不丹每人到巴巴多斯每10萬人42.2人)。乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率情況(左藍(lán)色圖)以及死亡率情況(右紅色圖)Age-standardizedbreastcancerincidence(top,blue)andmortality(bottom,red)ratesper100,000females.Breastcancercasesanddeathsbycountry1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥全球全球2020不丹每10萬人5.0人到比利時(shí)每來源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040(2022)年將產(chǎn)生的影響。作者預(yù)測(cè)，到2040年，乳腺癌負(fù)擔(dān)將增加到每年40%)，每年100多萬例死亡年發(fā)病率(左圖)和死亡率(右圖)的變化300多萬例新病例(增長(zhǎng)超1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥病在2040 (增長(zhǎng)超50%)。預(yù)估從2020年到2040來源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040(2022)1.2中國(guó)乳腺癌的病例及死亡病例將持續(xù)增加年的預(yù)測(cè)A病例總數(shù)BA病例總數(shù)B城市病例C農(nóng)村病例D總死亡人數(shù)E城市死亡人數(shù)F農(nóng)村死亡人數(shù)藍(lán)線代表2015年至2030年預(yù)測(cè)的癌癥病例或死亡；黑線表示通過應(yīng)用2015年特定年齡的發(fā)病率或死亡率估計(jì)的乳腺癌總病例或死亡人數(shù)。B城市發(fā)病C農(nóng)村發(fā)病率D總死亡率E城市死亡率F農(nóng)村死亡率來源：BreastcancerincidenceandmortalityinwomeninChina:temporaltrendsandprojectionsto2030(2021)70%) ?HER2+(HR+/HR-)型(人群占比15-20%)HormoneReceptor(HR)ERBB2+(HR+orHR?)Triple-Negative+/ERBB2?PathologicaldefinitiontumorcellsstainpositiveforestrogenreceptororprogesteronereceptorproteinsTumorcellsstainstronglyforERBB2proteinorERBB2geneisamplifiedintumorcells.ApproximatelyhalfofERBB2+tumorsarealsoHR+Tumordoesnotmeetanypathologiccriteriaforpositivityofestrogenreceptor,progesteronereceptor,orERBB2MolecularpathogenesisEstrogenreceptorα(asteroidhormonereceptor)activatesoncogenicgrowthpathwaysTheoncogeneERBB2,encodingERBB2receptortyrosinekinasefromtheepidermalgrowthfactorreceptorfamily,isoveractiveUnknown(likelyvarious)Percentageofbreastcancercases,%rognosisStageI(5-ybreastcancer–specificsurvival),%Metastatic(medianoverallsurvival)4-5y10-13mo1.3乳腺癌的分型、人群占比、預(yù)后和和15%。?HR+/HER2-型最普遍(人群占比型最兇險(xiǎn)(人群占比15%)型最兇險(xiǎn)(人群占比15%)?Endocrine?Endocrinetherapy(allpatients):?Tamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestane?Oraltherapy?5-10y?Chemotherapy(somepatients):?Adriamycin/cyclophosphamide(AC)?Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel(AC-T)?Docetaxel/cyclophosphamide?IntravenoustherapykTypicalsystemictherapiesfornonmetastaticdisease(agents,route,andduration)?Chemotherapy(allpatients):?AC?AC-T?TC?Intravenoustherapy?ChemotherapyplusERBB2-targetedtherapy(allpatients):?Paclitaxel/trastuzumab(TH)?Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel/trastuzumab±pertuzumab(AC-TH±P)?Docetaxel/carboplatin/trastuzumab±pertuzumab(TCH±P)?Intravenoustherapy?12-20wkofchemotherapy;1yofERBB2-targetedtherapy?Endocrinetherapy(ifalsohormonereceptorpositive)?Tamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestane?Oraltherapy?5-10y?TNBCwkI期五wkI期五年生存率可達(dá)靶向藥也無效，TNBC，亟需更好的藥物出現(xiàn)。來源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019來源：弗若斯特沙利文報(bào)告(2022)全球乳腺癌藥物市場(chǎng)從全球乳腺癌藥物市場(chǎng)從201592年的269億元增長(zhǎng)到年的269億元增長(zhǎng)到13.7%。預(yù)計(jì)中國(guó)乳腺癌市場(chǎng)將會(huì)以比全球更高的增速在年增長(zhǎng)至批準(zhǔn)的實(shí)體腫瘤治療藥物1.5乳腺癌新藥獲批數(shù)量多下圖顯示在過下圖顯示在過去的31到了24種。過去31年FDA來源：Small-moleculeinhibitors,immunecheckpointinhibitors,andmore:FDA-approvednoveltherapeuticdrugsforsolidtumorsfrom1991to2021(2022)化療藥物靶化療藥物靶向藥物免疫治療乳腺癌常規(guī)治療藥物靶向治療內(nèi)分泌治療免疫治療靶向治療內(nèi)分泌治療免疫治療?抗HER2靶向治療HER約占所有乳腺癌的20%，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)?？笻ER2靶向藥物，顯著HER腺癌的預(yù)后。HER2低表達(dá)乳的抗HER2靶向治療中獲益。新型ADC出現(xiàn)，改HER低表達(dá)乳腺癌的治療前景泌治療療激素依賴性乳腺癌的潛在替代方式逐漸受到重視治療已成為國(guó)內(nèi)外各大指南推薦的中高危患者的首選輔助治療，乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略PIKAKTmTORHR常見的突聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑中獲益療的重要組成良反應(yīng)發(fā)生率高、耐佳等仍是目前亟待解題?紫杉類藥物是乳腺癌治療中之一，廣泛應(yīng)用于乳腺癌的新輔助、輔助及晚期治療等多個(gè)階段。?節(jié)拍化療是近年來新型的治量密集化療也在研究和探索中近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的抑制劑單藥還是聯(lián)合化療，均呈現(xiàn)出較益C新的選擇獲益點(diǎn)抑制劑尚未在HR陽性晚期廣泛研究腫瘤的HER3表達(dá)率為30%，而轉(zhuǎn)移癌則高達(dá)60%。積極的數(shù)據(jù)將為HER3-DXd的臨床研究和基礎(chǔ)比例約為78%已獲批的抗Trop-2靶向治療藥物可為CDK4/6抑制劑耐藥且多線治療失敗的HR陽性、HER2陰性治療和免疫治療和免疫治療在內(nèi)的成熟體系?；瘜W(xué)治療新輔助免疫治療?抗HER3靶向治療?抗Trop-2靶向治療19982012抗2020單抗19982012抗2020單抗2013抗2019200720172020芳香化酶抑制劑抗代謝藥物DNA抑制劑抗20202018201720172015FDA藥物(包括18種小分子、3種單克隆抗體和3種ADC)，超過了任何其他類型的實(shí)體瘤?；熕幖皟?nèi)分泌藥物在2010年之前占主導(dǎo)地位化療藥及內(nèi)分泌藥物在2010年之前占主導(dǎo)地位微管抑制劑2019來源：Small-moleculeinhibitors,immunecheckpointinhibitors,andmore:FDA-approvednoveltherapeuticdrugsforsolidtumorsfrom1991to2021(2022)AC-T(AC聯(lián)用紫杉醇)的效果優(yōu)于TC4(多西紫杉醇/環(huán)磷酰胺*4周期)的PFS和AC-T(AC聯(lián)用紫杉醇)的效果優(yōu)于TC4(多西紫杉醇/環(huán)磷酰胺*4周期)的PFS和OS都優(yōu)于AC4環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶)化療方案被應(yīng)用于乳腺癌患者的聯(lián)用顯著降低復(fù)發(fā)AC單用TC6 (阿霉素/環(huán)磷酰胺-紫杉醇)非劣于各種TaxAC方案度策略3周給藥總生存期乳腺癌化療標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)代方案建立的主要前瞻性試驗(yàn)如下圖所示CMFCMF(03年17年06年ACAC4 (阿霉素/環(huán)磷酰胺*4周期)化療方案的治療效果與CMF等效節(jié)拍化療節(jié)拍化療是近年來新型的治療模式2年ESMO年會(huì)上，METEORA-II研究報(bào)告了口服長(zhǎng)春瑞濱+環(huán)磷酰胺+卡培他濱(VEX)節(jié)拍化療對(duì)比紫杉醇(P)周療一線或二線治療ER陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌S案，為節(jié)拍化療增添了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2022年CSCO乳腺癌指南中還增加了SYSUCC-001研究的介紹，即卡培他濱節(jié)拍化療的強(qiáng)化模式研究提示三陰性乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)化療后繼續(xù)一年的卡培他濱節(jié)拍化療可降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。劑(靶向藥物)聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單純的內(nèi)分比顯著提高了晚期乳腺癌的療效。靶12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受體調(diào)節(jié)劑已撤市tcancer劑(靶向藥物)聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單純的內(nèi)分比顯著提高了晚期乳腺癌的療效。靶12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受體調(diào)節(jié)劑已撤市tcancerarms劑劑10/21/1999依西美坦(Aromasin)輝瑞芳香化酶抑制劑ER-positiveearlybreastcancer素受體調(diào)節(jié)劑內(nèi)分泌+靶向藥(內(nèi)分泌+靶向藥(CDK4/6抑制劑)聯(lián)合治療17年15年15年 SERD(如氟維司群)的上市。+TAM(他昔莫芬)/AI(芳香化酶抑制劑)早期HR+中高危乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)利柏西利、阿貝西利也獲FDA批市市內(nèi)分泌藥物治療HER-/HR+乳腺癌。CDK4/6抑制依西美坦為代表)和雌激素受體下調(diào)劑藥物FDAFDA批準(zhǔn)時(shí)間成分詞(商品名)OA02/03/2015哌柏西利(Ibrance)輝瑞CDK4/6抑制劑靶向藥02/03/2015哌柏西利(Ibrance)輝瑞CDK4/6抑制劑靶向藥metastaticbreastcancer與內(nèi)分03/13/2017利柏西利(Kisqali)諾華CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancer泌聯(lián)用09/28/2017阿貝西利(Verzenio)禮來CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancer入組N=222RIGHTChoice研究既往針對(duì)伴有癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟危象的HR+晚期入組N=222RIGHTChoice研究既往針對(duì)伴有癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟危象的HR+晚期究的成果將有助于治療相較于聯(lián)合CT顯著延長(zhǎng)了HR+/HER2-晚期乳PFS個(gè)月之久(24.0個(gè)月vs結(jié)果公布于2022SABCS會(huì)議抑制劑霸主地位、動(dòng)搖化療在內(nèi)臟危象人群e抑制劑霸主地位、動(dòng)搖化療在內(nèi)臟危象人群CDK4/6中治療地位的一項(xiàng)關(guān)鍵研究。來源：張劍教授：“內(nèi)分泌+”時(shí)代HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進(jìn)展(2022)；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)研究研究2.2乳腺癌-「內(nèi)分泌+」治療近期重磅研究研究研究口服SERD口服SERD藥物CamizestrantSERD再現(xiàn)曙光。會(huì)議中多項(xiàng)重磅研究發(fā)布使得口服前唯一一項(xiàng)口服SERD究結(jié)果證明在既往內(nèi)分泌治療聯(lián)合腺癌(MBC)SERENASERENA-2iiCDK4/6iCAPItello-291研究乳腺癌患者在接受一線內(nèi)分泌治療或KCAPItello-291研究乳腺癌患者在接受一線內(nèi)分泌治療或K基礎(chǔ)上聯(lián)用泛AKT抑制劑Capivasertib能顯著改善芳香化酶抑制劑(AI)耐藥的絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期本研究在總體患者和AKT通路變異的患者中，Capivasertib聯(lián)合氟維司群相較于氟維司群?jiǎn)嗡幹委熌転槠鋷砭哂薪y(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和有臨床意義的PFS改者既往是否接受過CDK4/6抑制劑治療、基線時(shí)是否案有望成為這部分患者的有效治療選擇。源：張劍教授：“內(nèi)分泌+”時(shí)代HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進(jìn)展2022；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；阿斯利康官網(wǎng)12年13年19年Kadcyla12年13年19年Kadcyla羅氏)Enhertu一三共/阿斯利康)個(gè)HER2ADC藥物獲批上市Kadcyla成為療法的首選方案。聯(lián)用組與紫杉醇組的無進(jìn)展生存期分別為：6.7FDA的批準(zhǔn)上市醇治療HER2vs2.5月關(guān)于Enhertu及Kadcyla等ADC內(nèi)容，可參見Insight數(shù)據(jù)庫(kù)《抗體偶聯(lián)藥物(ADC)報(bào)告——繁榮中的隱憂》。除了晚期HER2乳癌的治療外，抗HER2治療已經(jīng)提前至HER2陽性乳癌的新輔助、輔助和輔助后的鞏固治療。FDAFDA批準(zhǔn)時(shí)間成分詞(商品名)成分詞(商品名)OAastaticbreastcancer妥珠單抗(Kadcyla)(Nerlynx)德曲妥珠單抗(Enhertu)三共genza年年19年CDK4/6抑制劑)獲FDA年年19年CDK4/6抑制劑)獲FDAHERHERHR+的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治位PFS為10.2奧拉帕利03/13/2017利柏西利(Kisqali)諾華CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancer09/28/2017阿貝西利(Verzenio)禮來CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancerst15年月FDA批準(zhǔn)時(shí)間FDA批準(zhǔn)時(shí)間OA個(gè)月，晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌TNBC的一線療法主要是化療。近年來已獲批的PD-1/PD-L1免疫治療為TNBC個(gè)月，晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌TNBC的一線療法主要是化療。近年來已獲批的PD-1/PD-L1免疫治療為TNBC治療加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗(Trodelvy)用于既往已接受過線治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者拓達(dá)維?(戈沙妥珠單抗)是一款同類首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物，靶點(diǎn)為Trop-2受體，這是一種在許多類型腫瘤(包括超過的乳腺癌和膀胱癌)中均過度表達(dá)的細(xì)晚晚期TNBC的中位OS是10-13提供了新的選擇。針對(duì)TNBCR胞表面抗原。拓達(dá)維?專門有一個(gè)可與有效載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38相連的可水解連接子。這種獨(dú)特的設(shè)計(jì)保證了在TropRü2019年3月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)阿替利珠單抗(Tecentriq)聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于PD-L1陽性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBCTNBC患者(腫瘤表達(dá)ü2020批準(zhǔn)帕博利珠單抗(Keytruda)與化療聯(lián)合用于局部復(fù)發(fā)性不可切除或轉(zhuǎn)移性PD-TNBC患者(腫瘤表達(dá)新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要部分，對(duì)適宜行新輔助治療的乳腺癌患者采用術(shù)前全身治療新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要部分，對(duì)適宜行新輔助治療的乳腺癌患者采用術(shù)前全身治療，使腫瘤體積縮小、分期降低，從而使不可手術(shù)的乳腺癌患者獲得CSCO版)對(duì)新輔助/輔助治療專業(yè)術(shù)語進(jìn)行了規(guī)范(下左圖)，對(duì)新輔助治療的適應(yīng)癥及各類型乳腺癌新輔助治療進(jìn)行了不同證據(jù)級(jí)別的推薦(具體可參考《CSCO乳腺癌指南(2022版)》。在衛(wèi)健委發(fā)布的《乳腺癌診療指南版》中對(duì)新輔助化療方案的選擇進(jìn)行了介紹(下右圖)新輔助化療方案的選擇2.4乳腺癌新輔助治療乳腺癌治療的不同階段治療?術(shù)前完成的治療包括：新輔助(又稱：誘導(dǎo)治療、術(shù)前新輔助治療)?術(shù)后治療包括：輔助治療；輔助治療的后續(xù)強(qiáng)化治療：是指在完成標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療后接受的治療?復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療包括：解救治療；解救治療后的維持治療、鞏固治療①對(duì)于HR陽性/HER2陰性的乳腺癌患者：有降期或保乳等需求的，優(yōu)先推薦輔助化療提前到新輔助階段R治療早期評(píng)價(jià)治療療效，并通過術(shù)后是否病理完全緩解制定升/降階梯輔助治療案或非蒽環(huán)方案聯(lián)合曲妥珠單抗±帕妥珠單抗進(jìn)行新輔助治療。加用帕妥珠單抗會(huì)進(jìn)④對(duì)于三陰性乳腺癌患者，新輔助推薦含蒽環(huán)類和紫杉類的常規(guī)方案。鉑類可作為決策加鉑類應(yīng)該權(quán)衡潛在的獲益與傷害。對(duì)于有心臟基礎(chǔ)疾患的患者，可以考慮單純薦在該類患者新輔助治療中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑2022年10月在國(guó)內(nèi)獲批TNBC新輔助適應(yīng)癥CSCOCSCOBCCSCOInsight數(shù)據(jù)庫(kù)2.5乳腺癌藥物銷售數(shù)據(jù)乳腺癌藥物歷年銷售數(shù)據(jù)80007000600004000300020000百萬美元6831 Ibrance,5437全球首款獲批用作癌癥療法的CDK4/6抑制劑 Ibrance,54374960 ta41184159針對(duì)HER ta41184159 Herceptin,2944針對(duì)HER2靶點(diǎn)的單抗藥 Herceptin,2944 nparza全 nparza Kadcyla,2166 Kisqali7HER2-ADC Kadcyla,2166 Kisqali7 Enhertu,732 Enhertu,732y480sasa492020年329PI3Kα抑制劑(諾華)2015年2017年2019年2012年2021年2015年2017年2019年2012年2021年2013年2014年2016年注：數(shù)據(jù)根據(jù)年報(bào)披露數(shù)據(jù)整理，多家企業(yè)共同銷售數(shù)據(jù)未做疊加BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC*獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC*獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批BC類型最高狀態(tài)成分類別研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品成分26中國(guó)：批準(zhǔn)上市2022-06-07全球：批準(zhǔn)上市2020-04-22抗體偶聯(lián)物 (ADC)2022/6/7NBC達(dá)爾西利中國(guó)：批準(zhǔn)上市2021-12-3112/31-化藥戈沙妥珠單戈沙妥珠單抗優(yōu)替德隆中國(guó)：批準(zhǔn)上市2021-03-112021/3/11-乳腺癌化藥中國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-12-29全球：批準(zhǔn)上市2017-09-282020/12/292017/9/2840HR+、HER2-化藥伊伊尼妥單抗中全國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-06-17球：無進(jìn)展17-HER2+單特異性抗體奈拉替尼1中全國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-04-27球：批準(zhǔn)上市2017-07-172020/4/272017/7/1734HER2+化藥恩美曲妥珠單抗中國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-01-21全球：批準(zhǔn)上市2013-02-222020/1/212013/2/2284HER2+抗體偶聯(lián)物 (ADC)*BC(乳腺癌)12018年北海康成宣布與PumaBiotechnology簽署協(xié)議獲得NERLYNX?在中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港和澳門進(jìn)行開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可協(xié)議。：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)截止時(shí)間2022年12月：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)截止時(shí)間2022年12月研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品成分最高BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品成分最高BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批BC類型成分類別狀態(tài)中國(guó)：批準(zhǔn)上市2019-07-12全球：批準(zhǔn)上市2010-11-1512艾立布林乳腺癌化藥22010/11/15105抗中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-12-17全球：批準(zhǔn)上市2012-06-0812/172012/6/8單特異性抗體中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-08-1212-化藥中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-07-31全球：批準(zhǔn)上市2015-02-03312015/2/32化藥博利珠單抗中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-07-20全球：批準(zhǔn)上市2014-09-042022/11/711/13NBC單特異性抗體003乳腺癌PROTAC研發(fā)圖片來源：XVIVOOTAC合靶間通過Linker相連。雖雖然單抗、ADC (2)PROTAC分子一端結(jié)合靶蛋白(POI被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別并降解，且分子被釋放后可繼續(xù)發(fā)揮作用。不需要有直接抑制靶蛋白的活性。PROTAC技術(shù)發(fā)展及展望PROTAC技術(shù)發(fā)展階段(右圖)： 也不斷增多(左圖上)。 (2)2019-2020：臨床轉(zhuǎn)化階段。標(biāo)志性的PROTAC化合物ARV-110和ARV-471進(jìn)入臨床I期階段，且獲得臨床結(jié)果驗(yàn)證。 IIPastpresentandfuture來源：PROTACtargetedproteindegraders:thepastisprologue(2022)針對(duì)乳腺癌治療的PROTACs研究進(jìn)展(2020)kerE獲得kerE獲得羥基他莫昔芬-計(jì)的PROTACER蛋白的降解效好。ER靶點(diǎn)PROTAC。ERPROTAC分子AC682FDA批準(zhǔn)并啟動(dòng)I期臨臨床。HR+/HER2-型乳腺癌患者最普遍(人群占比70%),其中雌激素受體ER是重要靶點(diǎn)，針對(duì)該靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一系列的PROTAC化合物ACARV-471進(jìn)入Ⅰ期臨腫瘤活性以及良好的安全。ARV-471是乳腺癌領(lǐng)域第入臨床階段的PROTAC。OTACOTACI(n=71)的CBR為38%，在ESR1。將獲得?2021年7月22日，輝瑞與Arvinas將獲得商業(yè)化降解劑Arvinas進(jìn)行年8主主要納排標(biāo)準(zhǔn)ARV-471RANDOMIZE1:1首要終點(diǎn)指標(biāo)PFSbyBICRin次要終點(diǎn)指標(biāo)OS,ORR,DORFulvestrantintramuscularlyonDays1and15ofCycle1andthenonDay1ofeachcyclestartingfromC2D1(28-daycycle),CBRAEs3期VERITAC-2試驗(yàn)設(shè)計(jì)?Womenormen>=18yearsER+/HER2-breastcancergressionduringorstlineoftherapy?