腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移機(jī)制

關(guān)于腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移機(jī)制第一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日

腫瘤的浸潤(rùn)(侵襲)與轉(zhuǎn)移機(jī)制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism（專(zhuān)題學(xué)術(shù)講座）供研究生和八年制學(xué)生用第二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日一、緒論（一）腫瘤(tumor,neoplasm)的概念、發(fā)病和預(yù)后狀況1.概念：在致瘤因子的作用下，局部細(xì)胞遺傳基因發(fā)生改變，細(xì)胞異常增生所形成的新生物。（*炎性增生：反應(yīng)性增生，適應(yīng)機(jī)體需要，增生的組織和細(xì)胞無(wú)異型性，原因除去增生停止）

2.發(fā)病狀況：（WHO統(tǒng)計(jì)）全世界患者約2200萬(wàn)人，每年新診患者1010萬(wàn)人，600-700萬(wàn)人/年死（2020年將增倍）。我國(guó)：170萬(wàn)人/年死（居死因第1位）；城市：肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肛門(mén)癌；農(nóng)村：肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、結(jié)直腸癌和肛門(mén)癌。

3.預(yù)后：治愈率約50%；死因：浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和治療的并發(fā)癥。第三頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日44（二）目前主要研究目標(biāo)1.病因、發(fā)病機(jī)制；2.浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移機(jī)制；3.治療工程。*目前治療現(xiàn)狀（三）“機(jī)制”的復(fù)雜性

多因素、多基因、多階段、多步驟綜合作用的復(fù)雜病理過(guò)程。第四頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日55（四）浸潤(rùn)（侵襲）、轉(zhuǎn)移機(jī)制

1.目前尚未發(fā)現(xiàn)其僅與某一個(gè)或幾個(gè)基因有關(guān)。

2.復(fù)雜的綜合作用過(guò)程，目前機(jī)制不清。

*根據(jù)我們自己的研究，參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，讀書(shū)報(bào)告（僅供參考）?！稹稹稹鸬谖屙?yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日66二、復(fù)習(xí)有關(guān)內(nèi)容（一）腫瘤的生長(zhǎng)1、生長(zhǎng)速度(rateofgrowth)：良性腫瘤benigntumor*（時(shí)間、速度、大小、惡變、繼發(fā)出血、感染）惡性腫瘤malignanttumor*（時(shí)間、速度、大小、急性炎癥、結(jié)核）2、生長(zhǎng)方式(growthpattern)第六頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤的生長(zhǎng)方式膨脹性生長(zhǎng)：expansivegrowth*（概念、包膜來(lái)源、真假包膜、表現(xiàn)、治療、預(yù)后）。

大多數(shù)良性腫瘤的生長(zhǎng)方式。外生性生長(zhǎng)：exophyticgrowth*概念；*良、惡性腫瘤均可呈此生長(zhǎng)方式浸潤(rùn)（侵襲）性生長(zhǎng):infiltrativegrowth*（概念：腫瘤生長(zhǎng)象樹(shù)根長(zhǎng)入泥土一樣向鄰近組織侵犯、延伸）。*分界、包膜、表現(xiàn)、治療、預(yù)后*惡性腫瘤常見(jiàn)的生長(zhǎng)方式第七頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日膨脹性生長(zhǎng)第八頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日外生性生長(zhǎng)第九頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日外生性生長(zhǎng)第十頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日腸腺癌浸潤(rùn)肌層第十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日乳腺癌浸潤(rùn)脂肪組織呈蟹足、樹(shù)根狀生長(zhǎng)第十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日

①.概念：瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，遷徙到他處繼續(xù)生長(zhǎng)，形成與原發(fā)瘤同類(lèi)型的腫瘤的過(guò)程。（二）腫瘤的擴(kuò)散(spreadoftumor)直接蔓延（directspread）*原發(fā)部位→沿組織間隙、脈管、N囊衣等侵入、破壞鄰近組織或器官→繼續(xù)生長(zhǎng)舉例：①食管、氣管瘺，②陰道直腸瘺。轉(zhuǎn)移metastasis第十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日（2）惡瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的五個(gè)階段：惡瘤細(xì)胞離開(kāi)母體惡瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周?chē)M織、管、腔、淋巴管、血管瘤細(xì)胞在腔內(nèi)運(yùn)行、滯留瘤細(xì)胞穿出淋巴管、血管瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)處增殖，形成轉(zhuǎn)移瘤*轉(zhuǎn)移瘤又可再浸潤(rùn)、再轉(zhuǎn)移。上述各階段發(fā)生的機(jī)制？第十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日1515血管種植淋巴管原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移瘤③轉(zhuǎn)移途徑第十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日淋巴道轉(zhuǎn)移

lymphaticmetastasis

轉(zhuǎn)移規(guī)律、轉(zhuǎn)移灶大小，常見(jiàn)部位*①原發(fā)灶小，轉(zhuǎn)移灶大，②轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)不一定腫大，腫大的淋巴結(jié)不一定有轉(zhuǎn)移。第十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日原發(fā)瘤淋巴結(jié)輸出淋巴管輸入淋巴管第十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移瘤第十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日淋巴結(jié)

相互融合，呈姜塊狀第十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日淋巴結(jié)腫大第二十頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日乳腺腫塊腋窩淋巴結(jié)第二十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第二十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌第二十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性低分化腺癌第二十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日血道轉(zhuǎn)移

hematogeneousmetastasis

規(guī)律、轉(zhuǎn)移灶的形態(tài)特點(diǎn)（均勻散在多處分布，大小形態(tài)較一致，圓形、類(lèi)圓形、境界較清楚），癌臍(cancerousumbilication)，常見(jiàn)部位*肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移到皮膚第二十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日癌栓第二十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日

多個(gè)，散在分布，邊界清楚，多靠近器官表面。血道轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)特點(diǎn)第二十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日肺轉(zhuǎn)移性癌第二十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日肝轉(zhuǎn)移癌第二十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日腦轉(zhuǎn)移性癌第三十頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日骨轉(zhuǎn)移性癌病理性骨折第三十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日種植性轉(zhuǎn)移

transcoelomicmetastasis概念、分類(lèi)（腔內(nèi)、手術(shù)、穿刺）

Krukenbergtumor第三十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日種植性轉(zhuǎn)移模式圖第三十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日腹腔種植性轉(zhuǎn)移第三十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日第三十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日大網(wǎng)膜種植性轉(zhuǎn)移第三十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日胃癌種植于卵巢形成krukenberg瘤第三十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日種植性轉(zhuǎn)移→腹水形成第三十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日脫落細(xì)胞學(xué)檢查（含義、范圍和部位）第三十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日第四十頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日4141（三）腫瘤生長(zhǎng)的生物學(xué)1.惡性腫瘤自然生長(zhǎng)的幾個(gè)階段

正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化細(xì)胞的單克隆性增生局部浸潤(rùn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第四十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日4242正常細(xì)胞增殖周期有絲分裂間期（90%）G1ADNA合成前期G1BSDNA合成期（30%）G2DNA合成后期有絲分裂期（M）10%前、中、后、末期2.腫瘤生長(zhǎng)速度的因素（1）瘤細(xì)胞倍增時(shí)間（doublingtime）:附：正常細(xì)胞增殖周期G1G0G1第四十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日4343(2)生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)(growthfraction):*瘤細(xì)胞群體連續(xù)增值+病理性核分裂。*1個(gè)惡瘤細(xì)胞經(jīng)30次分裂可形成1cm3

的腫塊，經(jīng)40次分裂，可形成10cm3的腫塊。S期瘤細(xì)胞/瘤細(xì)胞總數(shù)=生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)≥60%（3）惡瘤細(xì)胞的生成與丟失：生成＞丟失*說(shuō)明：惡瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)在治療上的意義第四十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日44①抗癌藥物主要對(duì)DNA合成期癌細(xì)胞起作用；②高生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的腫瘤對(duì)化療敏感；③手術(shù)、放療→瘤體損傷、縮小→殘存瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期→對(duì)放、化療敏感。第四十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日45453.腫瘤的血管形成因子(tumorangiogenesisfactor):（1）來(lái)源：瘤細(xì)胞及瘤內(nèi)、外炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞）均能產(chǎn)生（2）種類(lèi)①纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）②轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α(transforminggrowthfactorα,

TGFα)③血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF）④腫瘤壞死因子α（tumornecroticfactorα

TNF-α）⑤血小板衍生的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（platelet-derivedendothelialcellgrowthfactor,PDECGF）第四十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日46（3）作用：促進(jìn)血管增生→血供好→有利瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。（4）舉例如：纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子：①促進(jìn)血管生成。②誘導(dǎo)瘤細(xì)胞分泌蛋白分解酶→破壞周?chē)M織→有利瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。

第四十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日47474.腫瘤的演進(jìn)、異質(zhì)性和異質(zhì)化（1）演進(jìn)(progression)：惡瘤生長(zhǎng)過(guò)程中變得越來(lái)越富有侵襲性（越來(lái)越惡）。（2）異質(zhì)性(heterogeneity)：瘤細(xì)胞的不同亞克隆在生長(zhǎng)速度、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移能力、藥物敏感性等方面的差異。（3）異質(zhì)化(heterogeneouschange)：腫瘤能保留適應(yīng)存活、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的亞克隆瘤細(xì)胞（優(yōu)勝劣汰）第四十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日4848二、腫瘤的浸潤(rùn)（侵襲）與轉(zhuǎn)移機(jī)制Infiltration(invasion）andmetastasisoftumor’smechanism緒言：①.浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是惡瘤的標(biāo)志*交界性腫瘤（血管瘤、纖維瘤?。┖图谞钕偃轭^狀癌。②.致Ca因子→Ca基因↑→抑Ca基因↓→C癌變→單克隆性↑→浸潤(rùn)→轉(zhuǎn)移→死亡③.浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的關(guān)系④.研究現(xiàn)狀和意義（預(yù)防+治療）⑤.有關(guān)抑制浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的基因很多、主要有：①.上皮鈣粘連素②.組織金屬蛋白酶抑制物③.粘附分子CD44④.nm23第四十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日4949（一）惡性腫瘤浸潤(rùn)（侵襲）性生長(zhǎng)機(jī)制的研究

第四十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日50501.惡瘤過(guò)度無(wú)止境的生長(zhǎng)機(jī)制：惡瘤細(xì)胞膜通透性強(qiáng)→營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)易進(jìn)入瘤細(xì)胞內(nèi)→DNA合成增加→瘤細(xì)胞增殖快→失去了正常細(xì)胞增生性接觸抑制→腫瘤不斷擴(kuò)大→促使瘤細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。

*增生性接觸抑制

2.惡瘤細(xì)胞之間的粘著力下降*同質(zhì)型黏附異質(zhì)型黏附第五十頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日5151（1）惡瘤細(xì)胞表面Ca2+濃度下降(有人測(cè)定下降40%)*正常時(shí)：鈣離子對(duì)維護(hù)細(xì)胞間的粘附和連結(jié)十分重要，如果去除細(xì)胞外液中的Ca2+，則細(xì)胞間連接松散。*上皮細(xì)胞鈣粘連素（E-cadherin）

功能：浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移抑制基因.將E-cadherin表達(dá)腺瘤、高、中、低來(lái)分化腺癌，則由高表達(dá)→低表達(dá)或不表達(dá)。表明其與分化和侵襲呈負(fù)相關(guān)。第五十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日52（2）惡瘤細(xì)胞間的連接減弱，上皮細(xì)胞的緊密連結(jié)和裂縫連結(jié)的數(shù)量減少，減弱，間隙增寬。如：高分化鱗癌與低分化鱗癌的橋粒連接。（3）惡瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增加，瘤C間靜電排斥力增加；與侵襲呈正相關(guān)。第五十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日53

①歷史：50年代就發(fā)現(xiàn)惡瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增加，瘤細(xì)胞間靜電排斥力增強(qiáng)；70年代提出瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷增加與侵襲呈正相關(guān)。②現(xiàn)在：瘤細(xì)胞電泳率的大小與侵襲、轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。③電泳率：即瘤細(xì)胞在單位電場(chǎng)強(qiáng)度（V/cm2）、單位時(shí)間內(nèi)移動(dòng)的距離。（4）惡瘤組織內(nèi)水解酶增加→瘤細(xì)胞粘著力↓→易離開(kāi)母體第五十三頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日54543.惡瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)（1）惡瘤細(xì)胞失去了正常細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的接觸抑制（2）惡瘤細(xì)胞具有阿米巴樣的運(yùn)動(dòng)能力（3）惡瘤細(xì)胞能釋放趨化因子：補(bǔ)體片斷C5、膠原肽*C5的分解產(chǎn)物對(duì)惡瘤細(xì)胞具有陽(yáng)性趨化作用。第五十四頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日55（4）前列腺素、層粘連蛋白釋放增多，有利于惡瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)（5）惡瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)基因的研究第五十五頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日5656①自泌運(yùn)動(dòng)因子(autocrinemotilityfactor,AMF)*惡瘤C自身分泌（一種蛋白質(zhì)：分子量55000，已能克隆和提純）*可作為惡瘤檢測(cè)標(biāo)志物，是惡瘤C運(yùn)動(dòng)特征性的基因產(chǎn)物*作用：運(yùn)動(dòng)+趨化*有人測(cè)定惡黑、膀胱癌、前列腺癌病人治療后尿中仍存在AMF，則易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。②移動(dòng)刺激因子（migrationstimulatingfactor,MSF）*成纖維C產(chǎn)生，分子量70000，能提純③分散因子（scatterfactor,SF）*成纖維C產(chǎn)生，使瘤細(xì)胞穿過(guò)膠原或基底膜，刺激瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。第五十六頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日57574.細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）

的降解（1）細(xì)胞外基質(zhì)的構(gòu)成：基底膜+間質(zhì)（basementmembranes,BM）（2）細(xì)胞外基質(zhì)的作用膠原（為主）+彈性蛋白網(wǎng)絡(luò)蛋白多糖+糖蛋白構(gòu)成粘彈性蛋白

①為選擇性大分子過(guò)濾器；②影響細(xì)胞的分裂、分化和形態(tài)發(fā)生；③影響腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移；④起一個(gè)屏障作用。｛第五十七頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日5858（3）惡瘤細(xì)胞釋放多種降解外基質(zhì)的酶

如：基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明質(zhì)酸酶、膠原酶等*作用①降低細(xì)胞間粘著力，②分解周?chē)M織，有利瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。5.纖維粘連蛋白減少、層粘連蛋白增加第五十八頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日59596.惡瘤細(xì)胞產(chǎn)生一些毒性物質(zhì)，破壞、對(duì)抗周?chē)M

織。如：細(xì)胞毒性物質(zhì)、溶解酶等7.腫瘤血管形成因子*①.纖維母C生長(zhǎng)因子（FGF）②.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-α）③.血小板衍生的內(nèi)皮C生長(zhǎng)因子（PDECGF）④.腫瘤壞死因子α（TNF-α）⑤.血管內(nèi)皮C生長(zhǎng)因子（VEGF）*作用：如血管增生→血供好，瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快，易浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。第五十九頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日60608.惡瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的三個(gè)階段（或稱(chēng)三個(gè)步驟、三個(gè)時(shí)期）（假說(shuō)）（1）第一階段：惡瘤細(xì)胞與基質(zhì)附著*瘤C質(zhì)膜上的受體+糖蛋白介導(dǎo)+基底膜（2）第二階段：分泌各種水解酶（3）第三階段：惡瘤細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)動(dòng)、移出第六十頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日6161（二）惡性腫瘤轉(zhuǎn)移

機(jī)制的研究第六十一頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日62621.惡瘤浸潤(rùn)（侵襲）機(jī)制是其轉(zhuǎn)移機(jī)制不可缺少的因素*沒(méi)有浸潤(rùn)（侵襲），就沒(méi)有轉(zhuǎn)移！2.與惡瘤細(xì)胞的分化有關(guān)：惡瘤細(xì)胞分化越差，侵襲性越強(qiáng)，轉(zhuǎn)移率越高！3.惡瘤細(xì)胞釋放水解酶，破壞組織的血管，有利轉(zhuǎn)移。（如：基質(zhì)金屬蛋白酶、蛋白水解酶、多肽酶、透明質(zhì)酸酶、膠原酶等）。第六十二頁(yè)，共六十九頁(yè)，2022年，8月28日63634.惡瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞的特異性粘附作用*①正常時(shí)：上皮細(xì)胞表面的整合素(integrin)(受體)+配體結(jié)合、粘附在基底膜上。如：層粘連蛋白（laminin,LN）是高親合受體，結(jié)合基底膜的LN分子，使上皮細(xì)胞粘附在基底膜上。②某些惡瘤細(xì)胞表面含