腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療

關(guān)于腫瘤的化療和內(nèi)分泌治療第一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日主要內(nèi)容腫瘤內(nèi)科治療現(xiàn)狀腫瘤的化療腫瘤的分子靶向治療腫瘤分期腫瘤的療效評(píng)價(jià)第二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤治療療效的演變治愈率五十年代前：20%六十年代：33%七十年代：36%八十年代后：41-49%第三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日療效提高的原因腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究的迅猛發(fā)展腫瘤診斷的快速發(fā)展新的藥物不斷出現(xiàn)（化療藥物、分子靶向藥物及免疫治療）治療新技術(shù)應(yīng)用綜合治療的實(shí)施第四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤生物學(xué)基礎(chǔ)研究進(jìn)展細(xì)胞周期細(xì)胞凋亡癌基因與抑癌基因細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腫瘤的血管生成理論腫瘤免疫第五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日

腫瘤診斷的快速發(fā)展影像學(xué)發(fā)展（PET-CT、CT、MRI）腫瘤標(biāo)志物分子病理在腫瘤診斷中的廣泛應(yīng)用第六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤的化學(xué)治療發(fā)展史1946年氮芥治療淋巴瘤，開創(chuàng)化療新紀(jì)元1955年5-FU、CTX的合成和應(yīng)用60年代ADM和DDP應(yīng)用，拓展了化療治療范圍70年代提出輔助化療概念，多藥耐藥理論80年代ABMT，逆轉(zhuǎn)耐藥研究90年代化療劑量強(qiáng)度、密度的概念，多種新的化療藥物上市，PBSCT第七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的地位治愈某些腫瘤（白血病、淋巴瘤）預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移（大腸癌、乳腺癌）減輕腫瘤引起的癥狀，有助于延長(zhǎng)病人的生存（肺癌、卵巢癌）第八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物分類1.根據(jù)作用機(jī)制分類

①烷化劑類；②抗代謝類藥；③抗生素類④植物類；⑤雜類2.根據(jù)作用于不同細(xì)胞周期分類

①周期特異性藥物；②周期非特異性藥物第九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物作用機(jī)制烷化劑:通過與細(xì)胞中的多種有機(jī)物如DNA，RNA或蛋白質(zhì)的親核基團(tuán)（如核酸的磷酸根、羥基、氨基，蛋白質(zhì)的羧酸根、巰基、氨基）結(jié)合，以烷基取代這些基團(tuán)的氫原子，使這些對(duì)生命有重要意義的生化物質(zhì)和核酸、酶等不能進(jìn)行正常代謝。代表性藥物：CTX、BCNU等。第十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物作用機(jī)制抗代謝類藥

主要通過干擾核酸特別是DNA的合成而殺滅腫瘤細(xì)胞。代表性藥物：5-FU、MTX、Ara-C等。第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物作用機(jī)制抗生素類多數(shù)通過嵌合于DNA而干擾mRNA的形成；而MMC則主要通過與DNA交叉聯(lián)結(jié)而破壞DNA的結(jié)構(gòu)。代表性藥物：ADM、MIT等。第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物作用機(jī)制植物類有絲分裂抑制劑：作用于有絲分裂期，可與細(xì)胞微管蛋白（tubulin）結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，因而干擾紡錘體的合成，使細(xì)胞停止在M期。代表性藥物：VCR、VDS、NVB。2.微管聚合穩(wěn)定劑：通過使微管異常聚合并保持穩(wěn)定，從而抑制了有絲分裂時(shí)紡錘體形成及微管的其他功能。代表性藥物：Tax、TXT等。

第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物作用機(jī)制

3.拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑：通過選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，阻止被分裂的DNA單鏈的聯(lián)結(jié)，發(fā)揮抗腫瘤作用。代表性藥物：CPT-11、HCPT。4.拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑：通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶II而阻止DNA復(fù)制。代表性藥物：VP-16、VM-26等。第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療藥物作用機(jī)制雜類左旋門冬酰胺酶：腫瘤細(xì)胞不能自己合成對(duì)生長(zhǎng)必要的氨基酸門冬酰胺，必須依賴宿主供給。本品能使門冬酰胺水解，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺，從而起到抑制生長(zhǎng)的作用。順鉑：作用似烷化劑，主要作用靶點(diǎn)為DNA，作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成DDP-DNA復(fù)合物，干擾DNA復(fù)制，或與核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合。第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的類型根治性化療1.概念：通過化療達(dá)到根除所有癌細(xì)胞的化療。2.實(shí)施：對(duì)于化療敏感能根治的腫瘤如急性白血病,惡性淋巴瘤、睪丸癌、絨癌等，首先行誘導(dǎo)化療，給予足夠劑量，多個(gè)療程和強(qiáng)力的聯(lián)合方案，使腫瘤達(dá)到臨床緩解，再鞏固強(qiáng)化化療完全殺滅所有腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞數(shù)降到106。第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的類型輔助化療1.概念：根治性局部治療后實(shí)行的化療。2.理論基礎(chǔ)：微小轉(zhuǎn)移灶的存在。3.實(shí)施：①開始時(shí)間:盡早術(shù)后2-6周②療程數(shù):4-6療程③間隔時(shí)間:3-4周重復(fù)4.效果:對(duì)乳腺癌,結(jié)直腸癌已顯示顯著作用。第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的類型新輔助化療1.概念:局部治療前的化療，用于局限性腫瘤單用手術(shù)或放療難以完全根除的情況。2.實(shí)施:①療程數(shù):2-3個(gè)療程②方案:對(duì)晚期病人有效的方案③效果:保肢和保器官功能第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的類型姑息性化療1.概念:晚期病人的治療，已達(dá)到減輕癥狀，改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存。2.實(shí)施:①時(shí)機(jī):根據(jù)病人的PS狀況及腫瘤對(duì)化療的敏感性。②劑量:小劑量少聯(lián)合為主。第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的類型研究性化療1.概念:探索新藥或新化療方案的臨床試驗(yàn)2.實(shí)施:依據(jù)GCP原則3.意義:已成為化療的重要組成部分第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的新概念劑量強(qiáng)度1.概念:單位時(shí)間內(nèi)患者所接受的化療藥物的劑量，不論給藥途徑和給藥方案，均以每周每平方米所給藥物劑量(mg/m2/周)。2.意義:根據(jù)量-效關(guān)系，提高劑量強(qiáng)度可改善治療近期療效，在乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌等治療中已獲得證實(shí)。第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的新概念化療劑量密度1.概念：通過縮短化療的時(shí)間間隙，增加給藥頻次，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)給予恒定的殺傷作用，以減少殘留腫瘤細(xì)胞在化療間隙期的生長(zhǎng)。2.意義：縮短化療間期，使殘留的腫瘤細(xì)胞增殖的時(shí)間短暫，有利于殺滅，如NHLCHOP方案每3周重復(fù)，可行每2周重復(fù)，顯示療效的改善。

第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療與細(xì)胞周期細(xì)胞周期的概念細(xì)胞從上一次細(xì)胞分裂結(jié)束開始到下一次細(xì)胞分裂終止的整個(gè)過程。

具體分四個(gè)時(shí)相：G1SG2M

G0：細(xì)胞完成分裂后相對(duì)穩(wěn)定的一段時(shí)期。細(xì)胞在適宜刺激下能被觸發(fā)而進(jìn)入細(xì)胞周期。第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療與細(xì)胞周期正常組織中細(xì)胞群分布與細(xì)胞周期細(xì)胞周期細(xì)胞群：處于細(xì)胞周期各時(shí)相。靜止期細(xì)胞群：增值周期細(xì)胞的后備細(xì)胞，具有增值能力。無增值能力細(xì)胞群：如成熟的紅細(xì)胞。

第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療與細(xì)胞周期腫瘤組織中細(xì)胞群細(xì)胞周期的分布增值比率（GF）：1。概念：腫瘤組織中處于增值周期的腫瘤細(xì)胞數(shù)占腫瘤細(xì)胞總數(shù)的比例。2。特點(diǎn)：1）不同腫瘤的增值比率不同。一般增長(zhǎng)迅速的腫瘤，GF高，對(duì)化療敏感，化療效果最好。2）同一腫瘤生長(zhǎng)的不同時(shí)期GF也不相同。腫瘤生長(zhǎng)初期GF高，晚期GF低。

第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與化療藥物分類細(xì)胞周期非特異性藥物：●概念：化療藥物殺滅處于增值周期的各期細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞?！駲C(jī)制：主要是通過直接破壞DNA或影響它們的復(fù)制與功能。●特點(diǎn)：強(qiáng)而快，對(duì)迅速生長(zhǎng)和慢生長(zhǎng)的腫瘤均有效；療效與劑量成正比，呈劑量依賴性；在機(jī)體耐受情況下以大劑量靜脈沖擊為宜?！袼幬铮和榛瘎?，鉑類和部分抗癌抗生素。

第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與化療藥物分類細(xì)胞周期特異性藥物：●概念：化療藥物殺滅處于增值周期中的某時(shí)相的細(xì)胞，包括G1-M期細(xì)胞?！裉攸c(diǎn)：較弱而慢，僅對(duì)GF較大，迅速生長(zhǎng)的腫瘤有效；其作用受到處于某周期或某一時(shí)相腫瘤數(shù)目的限制，開始?xì)[瘤細(xì)胞療效和劑量成正比，達(dá)到一定劑量后療效不再增加，故以小劑量持續(xù)給藥方式為佳。●藥物：抗代謝類及有絲分裂抑制劑。第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤生長(zhǎng)特點(diǎn)與化療腫瘤體積越小，癌細(xì)胞生長(zhǎng)越快，一定劑量的化療可殺滅更高比例的癌細(xì)胞。這是腫瘤早期化療和術(shù)后輔助性化療的理論基礎(chǔ)。第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療耐藥Goldie-Coldman理論和化療耐藥癌細(xì)胞在接觸化療藥物之前，因其固有的遺傳不穩(wěn)定性，發(fā)生自發(fā)性突變，使腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性和產(chǎn)生耐藥性，成為化療不敏感和復(fù)發(fā)的原因。有人提出應(yīng)在腫瘤負(fù)荷較小時(shí)同時(shí)給予多種有效化療藥物，防治耐藥和復(fù)發(fā)，即交替化療，已在小細(xì)胞肺癌、HD得到應(yīng)用。第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤化療耐藥目前對(duì)化療耐藥的認(rèn)識(shí)1。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)引起的耐藥：細(xì)胞膜出現(xiàn)MDR蛋白。2。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)多種與代謝相關(guān)酶的改變：如TopoⅡ、PKC、谷胱苷肽氧化還原系統(tǒng)等酶。3。細(xì)胞凋亡耐受：主要與細(xì)胞信號(hào)凋亡通路和凋亡相關(guān)分子相關(guān)。第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療的副作用惡心和嘔吐便秘和腹瀉局部皮膚毒性反應(yīng)脫發(fā)骨髓抑制過敏反應(yīng)重要臟器損傷不育二發(fā)腫瘤第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療存在的問題1.殺滅腫瘤選擇性不高，缺乏特異性

主要是由于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞在代謝方面差異小所造成，抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，不可避免的對(duì)正常細(xì)胞，尤其代謝活躍的細(xì)胞產(chǎn)生毒性。2.抗藥性的發(fā)生

1）先天性耐藥；2）獲得性耐藥；3）多藥耐藥第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療發(fā)展方向開發(fā)特異性較強(qiáng)的靶點(diǎn)藥物1.分子靶向治療2.分化誘導(dǎo)治療第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療發(fā)展方向克服腫瘤多藥耐藥1.造血干細(xì)胞移植支持下的超大劑量化療①理論基礎(chǔ):量-效關(guān)系,烷化劑等化療藥物劑量增加5-10倍,無論對(duì)敏感腫瘤細(xì)胞還是耐藥腫瘤細(xì)胞均有殺滅作用,化療效果大大提高。②存在問題:過高劑量化療將嚴(yán)重抑制骨髓造血細(xì)胞,導(dǎo)致患者可能死于感染、出血等。③臨床應(yīng)用:對(duì)化療敏感的腫瘤,如:NHL,并取得成功。第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療發(fā)展方向?qū)ふ腋咝?、低毒的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。交替使用二種互不交叉耐藥方案。綜合治療。第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療發(fā)展方向進(jìn)一步加強(qiáng)防治化療毒付作用的藥物研究1。造血細(xì)胞刺激因子:G-CSF、TPO、EPO。2。防治惡心和嘔吐:5-HT3-R拮抗劑。3。臟器功能保護(hù)劑:氨磷汀。第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日化療發(fā)展方向探討新的藥物劑型和給藥途徑1。緩釋劑和靶向劑。2。多途徑給藥:腔內(nèi)、脊髓腔、動(dòng)脈內(nèi)等。第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-概念分子靶向治療是針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。它的靶點(diǎn)可能是腫瘤細(xì)胞里面的某一個(gè)蛋白質(zhì)的分子，或一個(gè)核苷酸的片段，或一個(gè)基因產(chǎn)物；針對(duì)腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的差異，只攻擊腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞影響非常小，所以說它“穩(wěn)、準(zhǔn)、狠”。第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療特點(diǎn)

分子靶向治療細(xì)胞毒藥物靶點(diǎn)高度選擇性無選擇性細(xì)胞毒性小大個(gè)體化治療實(shí)施可行不可行毒副反應(yīng)輕嚴(yán)重第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-分類作用機(jī)制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑新生血管抑制劑藥物特點(diǎn)小分子化合物單克隆抗體第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-小分子化合物小分子表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑：如吉非替尼(Gefitinib)；埃羅替尼Tarceva）。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）多酶抑制劑：RAF激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3（VEGFR-3）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3。代表藥物：索拉菲尼、索坦。第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-單克隆抗體抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab）抗HER-2的單抗，如赫賽?。℉erceptin）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，如貝伐單抗（Avastin）抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）

第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-作用機(jī)制影響細(xì)胞某個(gè)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)影響腫瘤血管生成利用免疫機(jī)制直接封閉某個(gè)受體，影響其功能

第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-腫瘤治療新突破吉非替尼和埃羅替尼治療晚期肺癌伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)肉瘤和慢粒利妥昔單抗治療NHL赫賽汀治療晚期乳腺癌第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-腫瘤治療新突破西妥昔單抗治療晚期腸癌和頭頸部腫瘤貝伐單抗治療晚期腸癌和晚期非細(xì)胞肺癌索拉菲尼治療腎癌和原發(fā)性肝癌Bortezomib治療多發(fā)性骨髓瘤第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療給我們帶來什么腫瘤治療理念的變革腫瘤個(gè)體化治療的實(shí)施成為現(xiàn)實(shí)腫瘤治療有效率和生存率進(jìn)一步提高面臨新的與治療相關(guān)的毒付反應(yīng)及療效判定問題第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-毒副反應(yīng)皮膚腹瀉心臟出血骨髓第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-皮膚毒性第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-腹瀉藥物類型：吉非替尼、埃羅替尼、索拉菲尼、索坦、格列衛(wèi)等。發(fā)生率：舒尼替尼和索拉非尼中度腹瀉發(fā)生率分別為53和43%，3~4級(jí)腹瀉發(fā)生率分別為5%和2%臨床表現(xiàn)：次數(shù)增加的稀便，而不是水樣便。

第五十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-心臟毒性藥物類型：赫賽汀、恩度。臨床表現(xiàn)：LVEF的下降、心功能不全和心律失常。第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日腫瘤分子靶向治療-出血藥物類型：貝伐單抗。臨床表現(xiàn)：鼻腔、肺及消化道均可出現(xiàn)。預(yù)防：①有出血傾向者禁用。②肺鱗癌患者禁用治療：①止血及對(duì)癥②避免再次使用第五十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，2022年，8月28日