藥物制劑的穩(wěn)定性

關(guān)于藥物制劑的穩(wěn)定性第一頁，共七十六頁，2022年，8月28日目錄第一節(jié)概述第二節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑第三節(jié)影響降解因素及穩(wěn)定化方法第四節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第二頁，共七十六頁，2022年，8月28日學(xué)習(xí)要求1.掌握藥物制劑穩(wěn)定性研究的意義、藥物制劑穩(wěn)定性的內(nèi)容；制劑中藥物的化學(xué)降解途徑及易發(fā)生這些化學(xué)降解反應(yīng)的藥物類型；影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法；藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的、試驗(yàn)方法及其適用范圍。2.熟悉固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)；藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求；各種穩(wěn)定性試驗(yàn)方法的常用試驗(yàn)條件及經(jīng)典恒溫法。第三頁，共七十六頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述藥物與藥物制劑的穩(wěn)定性：在一定期限內(nèi)（有效期），藥品與制劑保持與生產(chǎn)時(shí)相同的質(zhì)量和特性。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義：對(duì)藥物制劑的要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定性為保證藥物制劑安全、有效的前提。第四頁，共七十六頁，2022年，8月28日1.穩(wěn)定性研究的意義：①掌握其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為有效期的確定提供依據(jù)，保證用藥安全和有效。②針對(duì)影響穩(wěn)定的原因，制定穩(wěn)定化措施，保證藥物制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。③提高新藥研究、制劑生產(chǎn)、質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用的科學(xué)性和先進(jìn)性第五頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202352、藥物種類、劑型千差萬別，影響其穩(wěn)定性因素復(fù)雜：環(huán)境因素：溫度、濕度、光線、包裝材料處方因素：輔料、pH工藝因素：濕法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣第六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/20236二、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容化學(xué)穩(wěn)定性：成分氧化、水解、還原、變色或聚合等變化

物理穩(wěn)定性：貯存過程中混懸液的微粒粗化、沉淀，乳濁液的破乳，散劑吸潮，軟膠囊崩解時(shí)間延長(zhǎng)，片劑的松散微生物穩(wěn)定性：生產(chǎn)貯存過程中微生物引起發(fā)霉、腐敗第七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/20237第三節(jié)制劑中藥物的化學(xué)降解途徑一、水解（hydrolysis）：酯類、酰胺類（一）酯類

R—C—OR′+H2O→酸+醇通常為1級(jí)或偽1級(jí)反應(yīng)O水解和氧化為藥物降解的兩個(gè)主要途徑。第八頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/20238鹽酸普魯卡因：生成對(duì)氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。其他：鹽酸可卡因、硫酸阿托品等酯類水解往往使溶液pH下降。內(nèi)酯在堿性條件下易水解開環(huán)，如毛果蕓香堿、華法林鈉。第九頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/20239（二）酰胺類

R—C—NHR′+H2O→酸+胺1、氯霉素pH2-7，對(duì)水解速度影響不大，pH=6最穩(wěn)定。pH＜2，＞8可加速水解、熱、光等影響，反應(yīng)復(fù)雜。O氨基物+二氯乙酸第十頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202310氯霉素滴眼液硼酸-硼砂緩沖液處方pH=6.4,較穩(wěn)定，有效期9個(gè)月。滅菌方法影響其穩(wěn)定性：100℃30min，水解3-4%115℃30min，水解15%第十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023112、青霉素和頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺環(huán)----不穩(wěn)定易受酸堿催化水解開環(huán)失效氨芐西林→α-氨芐青霉酰胺酸----固體粉針頭孢唑啉鈉易水解---pH4-7較穩(wěn)定氨芐西林頭孢唑啉鈉第十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日123、巴比妥類在堿性溶液中易水解利多卡因不易水解鹽酸利多卡因第十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日（三）其他藥物阿糖胞苷→阿糖脲苷↓嘧啶環(huán)破裂酸脫氨堿pH=6.9最穩(wěn)定，有效期11個(gè)月，常制成注射粉針。阿糖胞苷第十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202314二、氧化（Oxidization）藥物氧化分解多為自氧化：即在大氣中氧的影響下緩慢的氧化過程。藥物氧化過程與結(jié)構(gòu)有關(guān)，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類易氧化。藥物氧化后，效價(jià)損失，可能顏色變化（加深），產(chǎn)生沉淀，產(chǎn)生不良?xì)馕?。易氧化藥物?yīng)特別注意光、氧、金屬離子的影響第十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202315易發(fā)生氧化的藥物1、酚類藥物：含酚羥基腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等嗎啡水楊酸鈉第十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023162.烯醇類藥物：維生素C3.其它類：芳胺類—磺胺嘧啶鈉吡唑酮類—氨基比林、安乃近噻嗪類—鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪維生素C磺胺嘧啶鈉第十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日17三、其它反應(yīng)

外消旋化：腎上腺素光學(xué)異構(gòu)化（一）異構(gòu)化幾何異構(gòu)化：VitA差向異構(gòu)化：四環(huán)素腎上腺素左旋有活性，右旋無活性，外消旋后活性降低50%四環(huán)素，4位碳原子差向異構(gòu)，活性降低。VitA全反式有活性，2，6位順式異構(gòu)化后活性降低第十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202318（二）聚合兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。氨芐西林濃水溶液、甲醛、塞替哌（三）脫羧對(duì)氨基水楊酸鈉----間氨基酚----進(jìn)一步氧化變色氧化變色第十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202319普魯卡因----水解為氨基苯甲酸-----苯胺----氧化變色苯胺有色物質(zhì)第二十頁，共七十六頁，2022年，8月28日20第四節(jié)影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法影響因素：1.處方因素：pH、酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、處方中的輔料2.外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料

第二十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202321一、處方因素（一）pH值的影響為影響液體藥物及其制劑重要因素之一。1.pH值對(duì)水解反應(yīng)速率的影響

專屬酸堿催化：許多酯類、酰胺類藥物受H+或OH-催化水解，此類藥物的水解速度由pH決定。同一藥物制劑，pH不同，K不同。第二十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202322pH-速度圖：反映反應(yīng)速度常數(shù)與pH關(guān)系整個(gè)pH-lgK曲線理論上呈V字形。有些藥物水解反應(yīng)pH速率曲線：S形等。

pHm：最穩(wěn)pH，在pH-速率曲線圖最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)。第二十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023232.pH與氧化反應(yīng)速率的關(guān)系一些藥物的氧化作用也受H+、OH-的催化，這是因?yàn)橐恍┓磻?yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值。

通過調(diào)節(jié)pH增加藥物穩(wěn)定性，同時(shí)考慮藥物的穩(wěn)定性、溶解度和藥效等。HCl、NaOH最常用的調(diào)節(jié)劑。第二十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202324（二）廣義酸堿催化的影響（液體制劑）BL酸堿理論：給出質(zhì)子的廣義酸，接受質(zhì)子的廣義堿，有些藥物可被廣義酸堿催化水解------廣義酸堿催化緩沖劑：醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽為廣義酸堿如何確定是否存在廣義酸堿催化作用？恒定pH，改變緩沖劑濃度，觀察藥物分解速度是否與緩沖劑濃度有關(guān)穩(wěn)定化方法：↓濃度、選用無催化的buffer第二十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202325（三）溶劑（介電常數(shù)）的影響液體制劑k-速度常數(shù)ε-介電常數(shù)ZAZBAB兩種反應(yīng)的離子所帶電荷K∞-溶劑ε趨向∞時(shí)的速度常數(shù)對(duì)于非水溶劑，反映溶劑介電常數(shù)ε對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，適用于離子與帶電荷藥物之間的反應(yīng)。對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶液如乙醇、丙二醇、甘油等可使其穩(wěn)定。藥物離子與攻擊的離子間反應(yīng)第二十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202326（四）離子強(qiáng)度的影響（液體制劑）k降解速度常數(shù)k0-溶液無限稀時(shí)的kμ-離子強(qiáng)度ZAZB-相互作用的兩種反應(yīng)離子所帶電荷藥物制劑中加電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲（如注射劑加氯化鈉）、抗氧劑防止氧化，緩沖劑調(diào)pH。制劑中電解質(zhì)、鹽、緩沖劑存在離子強(qiáng)度對(duì)K的影響。Bronsted-Bjerrum公式反應(yīng)離子強(qiáng)度對(duì)降解速度影響第二十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202327如ZA、ZB帶相同電荷，K隨著離子強(qiáng)度增加而增加提高制劑穩(wěn)定性？電解質(zhì)？如ZA、ZB帶相反電荷？第二十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202328（五）表面活性劑的影響（液體制劑）一般表面活性劑形成膠束↑穩(wěn)定性苯佐卡因vs5%SDS-Na也可↓穩(wěn)定性Tween80vsVitD第二十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202329（六）處方中基質(zhì)或輔料對(duì)藥物的影響（固體制劑）1.輔料本身吸濕↑制劑水分。2.基質(zhì)對(duì)藥物穩(wěn)定性影響栓劑：PEG↑阿司匹林分解原因：阿司匹林與PEG轉(zhuǎn)乙?；饔谩；|(zhì)中增加可可脂等油脂性基質(zhì)轉(zhuǎn)乙?；瘯?huì)↑阿司匹林第三十頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202330糖粉、淀粉使VitU片變色，使用磷酸鈣及相應(yīng)措施可↑質(zhì)量硬脂酸鈣、硬脂酸鎂↑乙酰水楊酸分解乙酰水楊酸第三十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202331二、外界因素溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度（水分）、包裝材料等溫度：各種降解途徑光線、空氣（氧）、金屬離子：易氧化藥物濕度（水分）：固體藥物包裝材料：所有制劑第三十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202332（一）溫度一般來說溫度升高，反應(yīng)速率加快(Vant′Hoff規(guī)則)。Arrhenius公式：描述溫度對(duì)降解速度的影響A頻率因子E活化能R氣體常數(shù)溫度每升高10℃，反應(yīng)速度約增加2～3倍。第三十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202333穩(wěn)定化方法：需滅菌藥物：保證滅菌前提下，降低溫度，縮短滅菌時(shí)間對(duì)熱敏感藥物：冷凍干燥、無菌操作，陰涼處貯存。如青霉素、胰島素，以及疫苗等。第三十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202334（二）光線的影響1.光化降解反應(yīng)光能單位為光子，與波長(zhǎng)成反比。光能激發(fā)氧化反應(yīng)，↑藥物分解，如：?jiǎn)岱?、可待因、VitC、腎上腺素等，并伴有顏色變化。光化降解：有些藥物分子受輻射(光線)作用使分子活化而產(chǎn)生分解。這種易被光降解的物質(zhì)稱光敏感物質(zhì)。第三十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202335含羥基；含鹵素；含不飽和鍵藥物易光化降解。硝普鈉強(qiáng)效速效降壓藥。注射劑。2%水溶液100-115℃滅菌，仍穩(wěn)定。對(duì)光極敏感，5%的葡萄糖配成0.05%硝普鈉iv，10min分解13.5%，顏色、pH值變化，半衰期4h。濃度↓降解↑第三十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023362.影響藥物光解速度的因素（1）藥物濃度（2）光照強(qiáng)度（3）溫度（4）溶劑第三十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023373.易光解藥物存放與包裝注意穩(wěn)定化方法：1）制備過程避光操作。2）避光保存：有色玻璃容器包裝、暗處存放抗組胺藥物透明玻璃進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)，8周下降36%，棕色瓶包裝幾乎無變化。3）片劑包衣可抑制藥物光解。第三十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202338（三）空氣（氧）的影響大氣中的氧是引起藥物制劑氧化的主要因素。1.

大氣中氧進(jìn)入制劑的主要途徑：氧在水中有一定的溶解度：藥物容器空間的空氣中也存在一定量的氧2.除去氧及抑制氧化的措施：（1）通入惰性氣體：如CO2、N2等（2）真空包裝（固體藥物）（3）生產(chǎn)、貯存過程中避免金屬容器。（4）抗氧劑：在制劑中加入的防止易氧化藥物自氧化的物質(zhì)。第三十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202339抗氧化劑：1）油溶性—鏈反應(yīng)阻化劑(BHA、BHT)（不被消耗）2）水溶性—強(qiáng)還原劑（被消耗）水溶性不同抗氧劑具不同的使用pH范圍：焦亞硫酸鈉(Na2S2O5

)、亞硫酸氫鈉—弱酸性藥液亞硫酸鈉—偏堿性藥液硫代硫酸鈉(Na2S2O3

)—只能用于堿性藥液氨基酸抗氧劑：毒性小本身不易變色，但價(jià)貴第四十頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202340油溶性—叔丁基對(duì)羥基茴香醚(BHA）、二丁甲苯酚（BHT）用于油溶性維生素制劑。VitE、卵磷脂：油脂中的天然抗氧劑?？寡鮿┡c主藥間應(yīng)無相互作用。如：腎上腺素與亞硫酸氫鈉生成無活性的磺酸鹽。協(xié)同劑：一些能顯著增強(qiáng)抗氧劑效果的藥物。（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等）第四十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202341（四）金屬離子的影響微量金屬離子對(duì)自氧化反應(yīng)有顯著的催化作用?？s短鏈反應(yīng)誘導(dǎo)期，加速自由基生成。來自原輔料、溶劑、容器及操作中使用的工具等。避免方法：1)選用純度高的原輔料；2)操作過程中不使用金屬器具；3)加入螯合劑（枸櫞酸、酒石酸、磷酸等），常與亞硫酸類抗氧劑聯(lián)合使用。第四十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202342（五）濕度和水分的影響：固體制劑

1.相對(duì)濕度（RH）：在相同條件下空氣中水蒸氣分壓與飽和水蒸氣壓之比。

RH=空氣中水蒸氣壓/飽和水蒸氣壓*100%第四十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202343②樣品放入容器內(nèi)一定時(shí)間，測(cè)定藥物重量變化。③以重量增加對(duì)相對(duì)濕度作圖，得吸濕曲線。第四十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023444.濕度對(duì)固體制劑穩(wěn)定性影響應(yīng)用實(shí)例指導(dǎo)制劑加工中車間環(huán)境的控制某中藥膠囊劑制備工藝研究膠囊劑水分＜9%吸濕性檢查：取樣品4份，各2g，精密稱定，分別置于4個(gè)已干燥至恒重地稱量瓶中，再分別將其置于恒濕（不同濃度硫酸造成的濕度環(huán)境）的干燥器內(nèi)，室溫為26℃，1小時(shí)（模擬機(jī)器充填暴露空氣中的時(shí)間）后，取出，稱重，計(jì)算吸濕量。第四十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202345表-28不同相對(duì)濕度藥粉吸濕量RH（%）硫酸：水（ml）藥粉（g）吸濕量（g）吸濕率（%）

4257：1002.00310.02401.25840：1002.01020.11665.86534：1002.00540.204610.27228：1002.00050.302115.1結(jié)果表明，RH＞65%時(shí)，本品吸濕性較強(qiáng)，而RH在58%以下時(shí)則吸濕性不強(qiáng)，為保證充填順利進(jìn)行，生產(chǎn)中應(yīng)控制相對(duì)濕度42%以下裝膠囊，如此則含水量不會(huì)超標(biāo)。第四十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202346（六）包裝材料的影響1.包裝的作用任何制劑都有包裝，同一制劑包裝不同對(duì)制劑穩(wěn)定性影響不同。包裝的設(shè)計(jì)排除光、熱、水份、空氣（氧）的影響。同時(shí)應(yīng)考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用。2.常用包裝材料①玻璃：優(yōu)點(diǎn)：理化性質(zhì)穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能使氣體透過；棕色玻璃可阻擋＜470nm的光線，適于光敏感藥物的包裝。缺點(diǎn)：釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性碎片（注射劑慎用）第四十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202347②塑料：聚乙烯、聚丙烯等高分子聚合物，含有增塑劑、防老劑等附加劑，可能含有毒性。藥用包裝塑料必須無毒塑料制品缺點(diǎn)：透濕、透氣、吸附，影響制劑穩(wěn)定性③橡膠：大輸液橡膠塞，能吸附藥物和抑菌劑，橡膠中填充劑和防老劑等污染藥物。第四十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202348④金屬錫管、鋁管（軟膏劑、眼膏劑）對(duì)鍍層的要求：與藥物不發(fā)生反應(yīng)。鍍層完全、牢固覆蓋下層金屬，不得有微孔、裂隙。錫：性質(zhì)穩(wěn)定，可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，表面涂乙烯或纖維素漆薄膜可增加抗腐蝕能力。鋁：可被汞化物腐蝕，可被制劑腐蝕，表面涂環(huán)氧樹脂薄層增加抗腐蝕能力。第四十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202349鋁箔：防潮、遮光、隔氣，價(jià)格貴。厚：密封性好，費(fèi)材較多。?。簹饪锥?，熱密封強(qiáng)度差，不利于包裝鋁塑復(fù)合膜：取長(zhǎng)補(bǔ)短，應(yīng)用多。產(chǎn)品試制、包裝設(shè)計(jì)過程中必須進(jìn)行“裝樣試驗(yàn)”。第五十頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202350小結(jié)：通過影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素分析，在保證制劑質(zhì)量和臨床應(yīng)用的前提下，可采取的提高制劑穩(wěn)定性的措施：延緩水解：1.調(diào)節(jié)溶液的適宜pH，盡量接近pHm。2.降低溫度3.選擇適宜的緩沖液、表面活性劑、離子強(qiáng)度、介電常數(shù)第五十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202351防止氧化：1.低溫、避光、驅(qū)氧、加抗氧劑、控制金屬離子2.調(diào)節(jié)pH值其他：降低環(huán)境RH，防潮，選擇合適包裝材料。第五十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202352三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝1.制成固體制劑：水溶液中不穩(wěn)定藥物?？诜幬镒龀赡z囊、片劑、顆粒。注射劑制成無菌粉末，如青霉素2.制成微囊或包合物：維生素制成微囊，揮發(fā)油環(huán)糊精包合。第五十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023533.采用粉末直接壓片：濕熱不穩(wěn)定藥物傳統(tǒng)濕法制粒壓片粉末直接壓片或干法制粒。4.包衣工藝：光、濕、熱敏感藥物（二）制成難溶性鹽：易水解藥物藥物混懸液降解速度決定于溶液中的濃度，非總濃度。將藥物制成難溶性鹽或酯，可增加穩(wěn)定性。水溶性↓穩(wěn)定性↑如：青霉素→普魯卡因青霉素，水溶性↓穩(wěn)定性↑第五十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202354（三）制成復(fù)合物混合物與復(fù)合物區(qū)別混合物是兩樣物質(zhì)混在一起，沒發(fā)生化學(xué)變化，仍是兩種物質(zhì)，物理混合，如把沙放進(jìn)水里。復(fù)合物是指由兩種或兩種以上不同物質(zhì)所形成的結(jié)合體，指的是一種物質(zhì)。復(fù)合物表現(xiàn)與其中各單一組分所具有的性質(zhì)迥異的理化特性。含酯鏈的藥物在堿性條件下水解時(shí)，加入咖啡因可↑穩(wěn)定性。對(duì)氨基苯甲酸乙酯可與咖啡因形成復(fù)合物↑穩(wěn)定性。第五十五頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202355（四）制成前體藥物前體藥物：將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)（或與另一種藥物結(jié)合）形成一種新的化合物，新化合物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后可釋放出母體藥物呈現(xiàn)療效。前體藥物特點(diǎn)之一：增加母體藥物穩(wěn)定性。對(duì)于不穩(wěn)定藥物，制成前體藥物↑穩(wěn)定性。第五十六頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202356第六節(jié)藥物與藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)方法一、穩(wěn)定性試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟取穸?、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。第五十七頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202357

二、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：

1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。

影響因素試驗(yàn)用于原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。

加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行。第五十八頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023582.原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；

第五十九頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/2023594.加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所使用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢測(cè)方法。6.獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)后，對(duì)最初的正式生產(chǎn)3批樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。第六十頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202360（一）影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)化試驗(yàn),stresstesting)目的：探討藥物固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。

用于考察原料藥。第六十一頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202361試驗(yàn)方法1.高溫試驗(yàn)

60℃，10天，第5、10天取樣，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)如不合格在40℃進(jìn)行。2.高濕度試驗(yàn)

25℃、RH90±５％，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項(xiàng)目檢測(cè)如吸濕增重大于5%，在75±5％進(jìn)行。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)

(4500±500)lx(勒克斯)，10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性項(xiàng)目檢測(cè)第六十二頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202362（二）加速試驗(yàn)（acceleratedtesting)目的：通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。用于考察原料藥和制劑。方法：取上市包裝或模擬上市包裝，40±2℃、RH75%±5%，放置6個(gè)月，每月取樣一次檢測(cè)（0個(gè)月,1個(gè)月,2個(gè)月,3個(gè)月,6個(gè)月），三個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，六個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。如不合格30±2℃、RH65%±5%再進(jìn)行對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8℃）保存的，加速實(shí)驗(yàn)溫度（25±2℃），RH60%±10%第六十三頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202363（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)（long-termtesting)在接近藥品實(shí)際貯存條件下進(jìn)行目的：為制定藥物的有效期提供依據(jù)。用于考察原料藥和制劑。（25±2）℃，RH（60±10）%，每3個(gè)月取樣一次，（0個(gè)月,3個(gè)月,6個(gè)月,9個(gè)月,12個(gè)月）12個(gè)月后（18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月）第六十四頁，共七十六頁，2022年，8月28日2/6/202364方法：市售包裝或模擬市售包裝，25±2℃、RH60%±10%下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次檢測(cè)。12個(gè)月后繼續(xù)考察，于18、24、36個(gè)月取樣檢測(cè)確定有效期。三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果相差較小，取平均值為有效期；差別較大，