細胞分裂和分化

一、細胞分裂和細胞周期

1、為什么會有細胞分裂？

隨著細胞生長，細胞體積增大，而細胞表面積和體積之比(表面積/體積)卻在變小。

活細胞不斷進行新陳代謝，細胞表面擔負著輸入養(yǎng)分，排出廢物的重任。

表面積/體積

比值的下降，意味著代謝速率的受限和下降。所以，細胞分裂是細胞生長過程中保持足夠表面積，維持一定的生長速率的重要措施。

隨著體積增大,表面積/體積比值下降下圖半徑增大4倍體積增大64倍表面積增大16倍表面積/體積從3/1下降到0.7/1表面積/體積比值老鼠>大象返回老鼠重25克,大象重4噸表面積/體積老鼠是大象的24倍所以,老鼠的代謝速率大于大象2、

原核生物的細胞分裂

原核生物以細菌為例，細胞分裂比較簡單。

細胞生長增大到一定程度，DNA復(fù)制，形成兩個DNA分子，分別移到拉長了的細胞兩端，中間形成新的細胞間隔，進而形成細胞壁，成為兩個細胞。這個過程稱為二分分裂。細菌細胞分裂返回3、

真核細胞的有絲分裂大多數(shù)真核生物是多細胞生物。體細胞的分裂稱為有絲分裂；生殖細胞形成過程中，則有與之不同的減數(shù)分裂。持續(xù)分裂的細胞，細胞從前一次分裂開始到后一次分裂開始，這段時間稱為一個:細胞周期。

（1）細胞分裂周期細胞周期返回

通常,細胞周期可以區(qū)分為四個階段：

M期——分裂期，在這個階段

可以在顯微鏡下看到

細胞分裂過程。

G1期——酶及各種細胞器

S期——DNA合成期

G2期——微管蛋白及與細胞分裂有關(guān)的物質(zhì)

G1期，S期和G2期又總稱為:

分裂間期。（2）有絲分裂過程

前期

染色質(zhì)濃縮，折疊，包裝，形成光鏡下可見的染色體。每條染色體含兩條姊妹染色單體。

中期核膜消失，染色體排列在赤道板上。返回分裂間期有絲分裂前期中期

后期

姐妹染色單體分開，被分別

拉向細胞兩側(cè)

末期重新形成核膜，染色體消失

細胞質(zhì)分裂

胞質(zhì)形成間隔，最終

分開為兩個細胞

返回中期后期末期細胞質(zhì)分裂有絲分裂

現(xiàn)在集中看一下在M期發(fā)生的有絲分裂過程：

前期:染色質(zhì)濃縮，折疊，包裝，形成光鏡下可見的染色體，每條染色體含兩條染色單體。

中期:核膜消失，染色體排列在赤道板上。

后期:姐妹染色單體分開，被分別拉向細胞兩側(cè)。

末期:重新形成核膜，染色體消失。

細胞質(zhì)分裂:胞質(zhì)形成間隔，最終分開為兩個細胞。幻燈片47返回有絲分裂從增殖的角度，細胞分為三種狀態(tài)：周期細胞：細胞周期中運轉(zhuǎn)的細胞，如分生組織細胞;

G0期細胞：暫時脫離細胞周期的細胞，適當刺激即可重新進入細胞周期，進行增殖;終端分化細胞：不可逆的脫離細胞周期的細胞，已喪失分化能力，保持生理機能。

植物細胞胞質(zhì)分裂

通常在核分裂后期的終了和末期過程中，可見到胞質(zhì)分裂。細胞質(zhì)分裂是在兩個子核之間形成新壁，將一個母細胞分成兩個子細胞。在連續(xù)紡錘絲中間加一些短的紡錘絲形成成膜體高爾基、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)小泡放糖到赤道板形成細胞板（細胞板形成處，成膜體消失）與母細胞壁連接形成胞間層、初生壁兩個子細胞成膜體(phragmoplast)（3）染色質(zhì)和染色體處于分裂間期的細胞，細胞核內(nèi)的DNA分子，在一些蛋白質(zhì)的幫助下，有一定程度的盤繞，形成核小體。多個核小體串在一起形成染色質(zhì)。所以，染色質(zhì)是在細胞分裂間期遺傳物質(zhì)存在的形式。核小體和染色質(zhì)返回

核小體直徑10nm，光鏡下看不到。當細胞進入M期時，染色質(zhì)折疊包裝，大約壓縮8400倍，形成光鏡下可以看到的染色體。染色體返回

應(yīng)記住，在染色體出現(xiàn)時，細胞已經(jīng)過S期完成DNA復(fù)制，已由原來的每個DNA分子復(fù)制出兩個DNA分子。所以，每條染色體由兩條姐妹染色單體組成。

通常把體細胞稱為雙倍體細胞，體細胞的遺傳物質(zhì)的總含量為2n。在細胞分裂中，在光鏡下可以看到染色體時，已經(jīng)過DNA復(fù)制，這時遺傳物質(zhì)的總量已經(jīng)是4n了。細胞分裂完成時，出現(xiàn)的兩個子細胞又都回復(fù)為2n。

不同物種的細胞，染色體數(shù)目不同。所以，染色體數(shù)目也是不同物種細胞的特征。因為，對大多數(shù)物種來說，體細胞是2n的，所以染色體數(shù)目通常為偶數(shù)。物種染色體數(shù)目物種染色體數(shù)目

人46豌豆14

小鼠40玉米

20

爪蟾36小麥

42

果蠅8酵母32

4、

真核細胞的減數(shù)分裂

（1）減數(shù)分裂發(fā)生在產(chǎn)生生殖細胞的過程中。生殖細胞包括卵細胞和精子細胞。它們的遺傳物質(zhì)總量僅為體細胞的一半，稱為n細胞。

由2n的體細胞產(chǎn)生n的生殖細胞，需要經(jīng)過減數(shù)分裂。返回減數(shù)分裂

（2）、減數(shù)分裂后，細胞中染色體數(shù)目減少一半。

減數(shù)分裂可以分為兩個階段：

第一次減數(shù)分裂：DNA復(fù)制一次，

細胞分裂一次。第二次減數(shù)分裂：DNA不復(fù)制,細胞再分裂一次。結(jié)果，子細胞染色體數(shù)目減半，遺傳物質(zhì)總量由2n變?yōu)閚。

總之，減數(shù)分裂就是DNA復(fù)制一次，細胞連續(xù)分裂兩次，結(jié)果由一個2n細胞分出4個n細胞。（3）、減數(shù)分裂豐富基因組合

減數(shù)分裂的特點:

一是子細胞染色體數(shù)減半;

二是子細胞基因組合大為豐富。

基因組合的豐富由兩個原因造成。

首先，體細胞的染色體實際上是由兩套同源染色體組成。人的細胞有4６條染色體，實際上可以看作2２對同源染色體加上兩條性染色體。返回人的體細胞染色體

在減數(shù)分裂的第一次分裂時，每對同源染色體分別分配至兩個子細胞。于是父源的同源染色體和母源的同源染色體以不同組合，分配到兩個子細胞中去。這樣，產(chǎn)生不同染色體組合的配子種型大增。

其次，在第一次減數(shù)分裂中，還發(fā)生同源染色體配對，配對后還發(fā)生同源染色體之間的染色體交叉和基因重組。這使基因組合狀況更為復(fù)雜化。同源染色體配對和染色體交叉,造成基因重組下圖返回染色體交叉的電鏡圖

所以，經(jīng)由減數(shù)分裂產(chǎn)生的生殖細胞，其基因組合表現(xiàn)極大的豐富和多樣化。結(jié)果是,有性生殖的后代具有更豐富的基因組合，具有更強的適應(yīng)性和進化潛能。一、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用1970sRao和Johnson發(fā)現(xiàn)與M期細胞(Hela)融合的間期細胞染色體發(fā)生凝縮，稱為早熟凝集染色體(prematurelycondensedchromosome，PCC)。G1期PCC為單線狀，因DNA未復(fù)制。S期PCC為粉末狀，因DNA由多個部位開始復(fù)制。G2期PCC為雙線染色體，說明DNA復(fù)制已完成。甚至不同類的M期細胞也可誘導(dǎo)PCC產(chǎn)生，說明M期細胞具有促進間期細胞進行分裂的因子，即成熟促進因子(maturationpromotingfactor，MPF)。細胞周期的調(diào)控

人們猜測，在M期的細胞中存在著某種物質(zhì)，它能夠促進染色體的凝聚和細胞的分裂。后來，人們在不同類型的M期細胞中分別提取出了能夠促進細胞分裂的的因子，統(tǒng)稱為成熟促進因子(maturationpromotingfactor，MPF)。

MPF是一種使多種底物蛋白磷酸化的蛋白激酶MPF的生化成分：含有兩個亞單位MPF

=Cdc2+cyclin（催化亞單位+調(diào)節(jié)亞單位）Cdc2：CDC基因編碼的依賴于cyclin的蛋白激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)，cyclin：細胞周期蛋白細胞周期蛋白cyclin特點：在細胞周期中呈周期性變化。含有一段約100個氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框（cyclinbox），介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合。作用：激活CDK，引導(dǎo)CDK作用于不同底物。已知30余種，在脊椎動物中為A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等。分為4類：G1型、G1/S型、S型、M型。不同類型的CDK/cyclin復(fù)合體*包括D1-3，各亞型cyclinD在不同細胞中的表達量不同，但具有相同的功效。

◆活化隨Cyclin濃度變化而變化

激酶與磷酸酶的調(diào)節(jié)

活化的MPF可使更多的MPF活化◆功能：啟動細胞從G2期進入M期的相關(guān)事件周期蛋白P85圖5.8aCDK1的調(diào)節(jié)與活化;CAK=CDK1-ActivitingKinase細胞周期運轉(zhuǎn)調(diào)控制一）G2/M期轉(zhuǎn)化與CDK1激酶的關(guān)鍵性調(diào)控作用二）M期周期蛋白與分裂中期向分裂后期轉(zhuǎn)化三）G1/S期轉(zhuǎn)化與G1期周期蛋白依賴性CDK激酶CDK激酶對cellcycle起核心性的調(diào)控作用，

不同的cyclin結(jié)合不同的CDK，構(gòu)成不同的CDK激酶

不同的CDK激酶在cellcycle不同時期表現(xiàn)出活性，對細胞周期進行不同的調(diào)節(jié)。G1期，在生長因子的刺激下，cyclinD表達，并與CDK4、CDK6結(jié)合，使下游的蛋白質(zhì)如Rb磷酸化，Rb釋放出轉(zhuǎn)錄因子E2F，促進許多基因的轉(zhuǎn)錄，如編碼cyclinE、A和CDK1的基因。1、G1期時MFP的激活2、在G1-S期

cyclinE與CDK2結(jié)合，促進細胞通過G1/S限制點而進入S期。向細胞內(nèi)注射CyclinE的抗體能使細胞停滯于G1期，說明細胞進入S期需要CyclinE的參與。同樣將CyclinA的抗體注射到細胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)能抑制細胞的DNA合成，推測CyclinA是DNA復(fù)制所必需的3、在G2-M期

cyclinA、cyclinB與CDK1結(jié)合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如將組蛋白H1磷酸化導(dǎo)致染色體凝縮，核纖層蛋白磷酸化使核膜解體等下游細胞周期事件。cellcycleregulation在中期當MPF活性達到最高時，通過一種未知的途徑，激活后期蛋白復(fù)合體-APC，將遍在蛋白連接在cyclinB上，導(dǎo)致cyclinB被蛋白酶體（proteasome）降解，完成一個細胞周期分裂期周期蛋白N端有一段序列與其降解有關(guān)，稱破壞框(destructionbox)。泛素由76個氨基酸組成，高度保守。共價結(jié)合泛素的蛋白質(zhì)能被蛋白酶體識別和降解，這是細胞內(nèi)短壽命蛋白和一些異常蛋白降解的普遍途徑。26S蛋白酶體是一個大型的蛋白酶，可將泛素化的蛋白質(zhì)分解成短肽。DestructionBoxinCyclinsAnaphasePromotingComplex(APC),調(diào)控紡錘體裝配檢驗點·APC介導(dǎo)選擇性降解的靶蛋白與Ubiquitin結(jié)合(通過泛素依賴性途徑降解)·APC主要介導(dǎo)兩類蛋白降解:AnaphaseInhibitors和MitoticCyclin.前者維持姐妹染色單體粘連,抑制后期啟動；后者的降解意味著有絲分裂即將結(jié)束，即染色體開始去凝集，核膜重建。·Cdc20和Mad2蛋白位于動粒上，在染色體結(jié)合有絲分裂紡錘體前將不能從動粒上釋放，由于Mad2與Cdc20結(jié)合而抑制APC的活性。所以只有所有染色體都與紡錘體結(jié)合后，APC才有活性，才啟動細胞向后期轉(zhuǎn)換。

M期CDK的激活起始于分裂期cyclin的積累。結(jié)合cyclinB的CDK1被Wee1將Thr14和Tyr15磷酸化而不具有活性，使CDK/cyclin不斷積累。在M期，Wee1的活性下降，CDC25使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障礙。CDK的激活需要Thr161的磷酸化，它是在CDK激酶(CDKactivatingkinaseCAK)的作用下完成的。

M期CDK的激活CDKactivating

DNA的復(fù)制是由起始復(fù)制點（originsofreplication）開始的，起始復(fù)制點是一種自主復(fù)制序列，散布在染色體上。在整個細胞周期中，起始復(fù)制點上結(jié)合有復(fù)制起始點識別復(fù)合體（Originrecognitioncomplex,Orc），其作用就象一個停泊點，供其它調(diào)節(jié)因子停靠。Cdc6是其中的一個調(diào)節(jié)因子，在G1期CDC6含量瞬間提高，Cdc6結(jié)合在Orc上，在ATP供能下，促進6個亞單位構(gòu)成的MCM復(fù)合體和其他一些蛋白結(jié)合到ORC上，形成前復(fù)制復(fù)合體（pre-replicativecomplex，pre-RC）DNA復(fù)制執(zhí)照因子學說；MCM實際上就是DNA解旋酶。DNA復(fù)制的控制S-CDK觸發(fā)pre-RC的啟動，同時阻止了DNA再次進行復(fù)制，因為S-CDK將CDC6磷酸化，使其脫離ORC，磷酸化的CDC6隨后被SCF參與的遍在蛋白化途徑降解。從而保證了DNA的復(fù)制當且僅當一次。限制點在細胞周期中的作用細胞要分裂，必須正確復(fù)制DNA和達到一定的體積，在獲得足夠物質(zhì)支持分裂以前，細胞不可能進行分裂。細胞周期的運行，是在一系列稱為檢驗點（checkpoint）的嚴格檢控下進行的，當DNA發(fā)生損傷，復(fù)制不完全或紡錘體形成不正常，周期將被阻斷。細胞周期的限制點有四個：

G1/S檢驗點:在酵母中稱start點，在哺乳動物中稱R點(restrictionpoint)，控制細胞由靜止狀態(tài)的G1進入DNA合成期，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細胞外環(huán)境是否適宜？細胞體積是否足夠大？S期檢驗點：DNA復(fù)制是否完成？G2/M檢驗點：是決定細胞一分為二的控制點，相關(guān)的事件包括：DNA是否損傷？細胞體積是否足夠大？中-后期檢驗點（紡錘體組裝檢驗點）：任何一個著絲點沒有正確連接到紡錘體上，都會抑制APC的活性，引起細胞周期中斷。四個檢驗點ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）最早發(fā)現(xiàn)于毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥患者，人類中大約有1%的人是ATM缺失的雜合子，表現(xiàn)出對電離輻射敏感和易患癌癥。ATM編碼一個蛋白激酶，結(jié)合在損傷的DNA上，其信號通路有兩條。①激活Chk1（checkpointkinase）,使CDC25的Ser216磷酸化失去活性，抑制M-CDK的活性，中斷細胞周期。②激活Chk2，使P53被磷酸化而激活，然后P53作為轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致P21的表達，P21抑制G1-S期CDK的活性，中斷細胞周期。癌基因和抑癌基因——主要的內(nèi)在因素’外在因素：離子輻射、化學物質(zhì)作用、病毒感染、溫度變化、PH變化等其他內(nèi)在和外在因素在細胞周期調(diào)控中的作用生長因子對細胞增殖的影響單細胞生物的增殖取決于營養(yǎng)，多細胞生物細胞的增殖與信號途徑有關(guān)。生長因子：是與細胞增殖有關(guān)的信號物質(zhì)，已知幾十種，多數(shù)能促進細胞增殖，又稱有絲分裂原（mitogen），如EGF、NGF。作用方式：旁分泌。信號通路：ras途徑，cAMP途徑、磷脂酰肌醇途徑。如通過ras途徑，激活MAPK，MAPK進入細胞核內(nèi)，激活c-myc，myc作為轉(zhuǎn)錄因子促進cyclinD、SCF、E2F等G1-S有關(guān)的基因表達，細胞進入G1期。

二、細胞的分化、衰老與死亡

1、

細胞的分化

成年人全身細胞總數(shù)約1012個。

細胞種類有約200多種。這么多種類細胞均來自

一個受精卵細胞。

細胞分化的定義：發(fā)育過程中細胞后代在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生差異的過程稱為細胞分化。上皮細胞脂肪細胞平滑肌細胞心肌細胞下圖返回神經(jīng)元細胞正在受精的卵細胞返回

細胞分化不但發(fā)生在胚胎階段和發(fā)育過程中，亦發(fā)生在成人階段。如：人體血細胞的產(chǎn)生。

分化以后不同種類的細胞，

形態(tài)不同，

功能不同，

基因表達不同，

代謝活動也不同。紅血球白血球血小板返回好多種血細胞都由生血干細胞分化而來。返回胰臟細胞眼晶體細胞（胚胎）神經(jīng)細胞糖酵解酶基因晶體蛋白基因胰島素基因血紅蛋白基因不同種類細胞，形態(tài)、代謝和基因表達都不同

2、細胞的衰老

衰老是人們永恒的議題，至今仍是一個迷。

人體衰老時，身體各部分功能都發(fā)生衰老。返回早衰癥是人體衰老中的一種病癥一名男子從36歲到75歲味覺喪失64％腎小球減少44％腎小球過濾率減少31％脊神經(jīng)元減少37％神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢10％腦供血量減少20％肺活量減少

44％返回

身體的衰老是以細胞衰老為基礎(chǔ)的。實驗證明，細胞有著明顯的衰老過程。

體外培養(yǎng)成纖維細胞來自胎兒可傳代50次（與供體年齡

來自成人可傳代20次有關(guān)）來自小鼠可傳代14－28次（與供體物種來自烏龜可傳代90－125次特性有關(guān)）返回

亦有人強調(diào)，人體衰老時，并非全身細胞均衡衰老，而是部分細胞衰老，導(dǎo)致整體機能失調(diào)。激素系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的衰老對全身的影響最大。

衰老的機理，尚不清楚，有各種學說。自由基假說是其中廣為人們接受的一種假說。

生物氧化中產(chǎn)生自由基，自由基破壞生物大分子——蛋白質(zhì)、核酸、脂類等。使得細胞結(jié)構(gòu)破壞，基因突變，導(dǎo)致細胞衰老。

人體存在著清除自由基機制，這些淬滅自由基機制受遺傳控制。H2OH?＋OH?返回帶有不成對電子的基團稱為自由基自由基的反應(yīng)活潑性特別強遺傳程序?qū)W說：基因?qū)λダ铣霈F(xiàn)的遲早、進程的快慢和壽命的長短均起著重要作用。神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫網(wǎng)架結(jié)構(gòu)失調(diào)學說：年齡增大后功能下降，三者之間存在雙向反饋調(diào)節(jié)。

3、

細胞凋亡

多細胞生物個體的一生中，不斷發(fā)生構(gòu)成身體的細胞的死亡。

有兩種細胞死亡：

因環(huán)境因素突變或病原物入侵而死亡，稱為病理死亡，或細胞壞死。

因個體正常生命活動