他汀新進(jìn)展課件

*2012年他汀新進(jìn)展2012中國成人膽固醇治療狀況最新流調(diào)報告：

中國成人高膽固醇知曉率、治療率及控制率均較低TC升高或邊緣升高百分比%Circulation.2012;125:2212-2221.中國46239成人的膽固醇治療的知曉率、治療率和控制率2012年中國門診患者血脂達(dá)標(biāo)率現(xiàn)狀調(diào)查顯示：

門診患者血脂達(dá)標(biāo)率不理想REALITY-CHINASURVEY.危險分層與LDL-C達(dá)標(biāo)率按照低危、中危、高危和極高危分層后，門診患者的達(dá)標(biāo)率分別為38.1%、29.7%、19.9%和21.1%。尤其高危和極高?；颊哌_(dá)標(biāo)率反而是最不理想的。REALITY-CHINASURVEY.2012ACCpresentedonMarch26,2012,atChicago.在中國日趨嚴(yán)峻的健康問題下，他汀一直起著至關(guān)重要的作用，那么2012年他汀有哪些重要進(jìn)展呢？2012年他汀進(jìn)展他山之石——他汀抗冠心病患者抑郁3山重水復(fù)——他汀引起新發(fā)糖尿病1柳暗花明——他汀逆轉(zhuǎn)膽固醇結(jié)晶2山重水復(fù)——他汀引發(fā)糖尿病1肝酶檢測糖尿病風(fēng)險認(rèn)知功能洛伐他汀肌肉損傷FDA他汀安全標(biāo)簽更新FDA他汀安全性標(biāo)簽更新內(nèi)容他汀引起血糖水平升高和2型糖尿病風(fēng)險增加有研究人員報道應(yīng)用他汀可能會升高血糖水平。FDA也分析了多項他汀相關(guān)的臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物的患者治療后血糖水平升高，并且他們的2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險有少許增加。新標(biāo)簽將會告誡醫(yī)療保健人員和患者這個潛在的風(fēng)險。FDA認(rèn)為他汀治療可能引發(fā)糖尿病的依據(jù)FDA:他汀和糖尿病PROVE

IT-TIMI22Sattar等在Lancet發(fā)表的薈萃分析JUPITER研究分析結(jié)果顯示他汀能夠引發(fā)糖尿病事件Lancet2010;375:735-42.13項心血管病研究中他汀和糖尿病事件的關(guān)系JUPITER：

JUPITER是最大的他汀類藥物用于心血管疾病一級預(yù)防的試驗。該研究隨即入選了17,802

例在基線時沒有心血管疾病或糖尿病的人群，分別給予瑞舒伐他汀每日20毫克或安慰劑治療。但該試驗被提前終止，主要是由于瑞舒伐他汀組出現(xiàn)了一個意想不到的結(jié)果：醫(yī)生報告的健康人群在接受瑞舒伐他汀治療后增加了26%

的新發(fā)糖尿病患者。安全性和耐受性瑞舒伐他?。╪=9801）對照組（n=9801）P值不良事件（%）任何SAE15.215.50.60肌無力，肌痛16.015.40.34肌病0.10.10.82肌溶<0.10.1——新腫瘤3.43.50.51腫瘤死亡0.40.70.02胃腸病例19.719.20.43腎病6.05.40.08出血2.93.10.45肝病19.719.20.43其他事件（%）新發(fā)糖尿病*2.42.10.01出血性卒中0.10.10.44JUPITER：

健康人群瑞舒伐他汀治療后糖尿病風(fēng)險增加NEngJMed.2008;359:2195*醫(yī)師報告新診斷糖尿病上述證據(jù)引人深思：

伴有糖尿病的心血管病患者還能使用他汀嗎？CardioSource最新文章：重新思考他汀和糖尿病JUPITER的研究結(jié)果不足為奇AmJCardiol.2007;100:1659-64.基線特征篩選隊列(n=89,890)隨機(jī)隊列(n=17,802)年齡

(歲)女性(%)體重指數(shù)(kg/m2)血壓(mmHg)

收縮壓

舒張壓當(dāng)前吸煙者(%)代謝綜合征(%)基線血脂(mg/dL)*

總膽固醇LDL-CHDL膽固醇

甘油三酯血紅蛋白A1c(%)Hs-CRP(mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.841185108491185.74.3入組平均年齡66歲,BMI28.4kg/m2,收縮壓134mmHg,41%有代謝綜合征并且在瑞舒伐他汀治療組有77%發(fā)展為糖尿病的患者在治療前已有空腹血糖受損請不要忽略了房間里的大象：

代謝綜合征2011

ACC官方期刊刊登了一項關(guān)鍵性的分析

Waters等分析了三項高劑量阿托伐他?。═NT、IDEAL和SPARCL）研究中的新發(fā)糖尿病風(fēng)險。三項研究中新發(fā)糖尿病者基線時均有

較高危險因素存在JACC.2011;57;1535-1545.空腹血糖>5.6mmol/L空腹甘油三酯>1.7mmol/L體重指數(shù)>30kg/m2有高血壓病史P<0.0001TNT研究IDEAL研究SPARCL研究證據(jù)表明，與他汀類藥物相關(guān)的新發(fā)糖尿病的風(fēng)險增加，實際上可能是由基礎(chǔ)的代謝綜合征所驅(qū)動的

專家觀點:總體而言，他汀治療帶來的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險小結(jié)FDA列舉多項證據(jù)說明他汀引起糖尿病，但這些研究入組時均未排除糖尿病風(fēng)險，或者有代謝綜合征存在。醫(yī)生應(yīng)繼續(xù)為心腦血管疾病患者處方他汀，其獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險。對于有糖尿病風(fēng)險者，應(yīng)積極減肥、降壓和增加運動。2010:AS早期病變中即有微小膽固醇結(jié)晶

且與早期炎癥有關(guān)蘇木/伊紅染色共聚熒光反射鏡高膽固醇飲食紅色：巨噬細(xì)胞藍(lán)色：DNA染色綠色：膽固醇結(jié)晶使用共聚熒光技術(shù)，高膽固醇飲食2周后，小鼠主動脈竇節(jié)段即發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶，同時有大量巨噬細(xì)胞聚集；正常飲食小鼠未發(fā)現(xiàn)膽固醇結(jié)晶高膽固醇喂養(yǎng)小鼠12周，對小鼠主動脈竇節(jié)段分別進(jìn)行蘇木/伊紅染色和共聚熒光染色DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362膽固醇結(jié)晶促進(jìn)早期炎性物質(zhì)IL-1β釋放

與活化NLRP3炎性小體有關(guān)野生型小鼠NLRP3敲除型小鼠膽固醇結(jié)晶（μg/ml）膽固醇結(jié)晶（μg/ml）DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響動粥進(jìn)程的兩步模型（1）：誘發(fā)局部炎癥，促進(jìn)大脂質(zhì)核心形成JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164LDL進(jìn)入內(nèi)膜反復(fù)循環(huán)富含脂質(zhì)壞死核心的斑塊泡沫細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外脂質(zhì)沉積壞死核心形成泡沫細(xì)胞內(nèi)形成膽固醇結(jié)晶泡沫細(xì)胞形成不穩(wěn)定斑塊的基礎(chǔ)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，

膽固醇結(jié)晶還是斑塊破裂的重要誘發(fā)因素從膽固醇到形成結(jié)晶的過程，會導(dǎo)致體積擴(kuò)大；在動脈內(nèi)，膽固醇結(jié)晶會刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊迅速破裂在ACS和腦血管病患者中，都觀察到在斑塊破裂部位膽固醇結(jié)晶大量穿過斑塊和內(nèi)膜人體斑塊研究顯示：

所有ACS患者都有膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽ACS（n=19）vs.非ACS（n=12）死亡后24小時內(nèi)，取冠脈進(jìn)行光學(xué)和掃描電鏡檢查，了解結(jié)晶穿過內(nèi)膜的情況ACSvs.非ACS：穿透性膽固醇結(jié)晶ACS膽固醇結(jié)晶斑塊破裂ACS(n=19)19(100%)17(89%)非ACS(n=12)0（0%）0（0%）P值0.00010.0001AmJCardiol2009;103:959–968膽固醇結(jié)晶含量是斑塊破裂的獨立預(yù)測因素結(jié)晶含量vs.血栓風(fēng)險結(jié)晶含量vs.癥狀風(fēng)險膽固醇結(jié)晶含量膽固醇結(jié)晶含量AmJCardiol2009;103:959–968小結(jié)：膽固醇結(jié)晶影響AS進(jìn)程的兩步模型動脈滋養(yǎng)血管液態(tài)膽固醇系統(tǒng)觸發(fā)斑塊破裂伴斑塊內(nèi)出血侵蝕較大脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂，同時刺破動脈滋養(yǎng)血管導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血較小脂質(zhì)核心：結(jié)晶條刺入纖維帽導(dǎo)致斑塊侵蝕JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164（2）：結(jié)晶刺破纖維帽，導(dǎo)致斑塊破裂針對膽固醇結(jié)晶

——炎癥通路的抗動脈粥樣硬化治療挑戰(zhàn)膽固醇、炎癥、動脈粥樣硬化的治療策略膽固醇結(jié)晶動脈粥樣硬化斑塊破裂炎癥他汀cyclodextrinNLRP3小分子抗體IL-1β抗體炎癥體外研究：

他汀能夠抑制膽固醇結(jié)晶的形成和體積增長純凈膽固醇粉2g置于10ml量筒，溶于37℃玉米油，分別加入或不加入他汀，加入他汀分別為普伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀，然后加入1ml水以激發(fā)結(jié)晶形成。計算膽固醇結(jié)晶后的體積變化。該實驗重復(fù)3次，取平衡值。無他?。后w積增加1.6cm他汀：體積未增加AmJCardiol2011;107:1710–1717體外研究：

他汀抑制膽固醇結(jié)晶體積增長呈劑量依賴AmJCardiol2011;107:1710–1717*p=0.03,0vs.20mg;?p=0.001,0vs.40mg;?p=0.03,阿托伐他汀40mgvs.辛伐和普伐體外研究：

他汀抑制結(jié)晶形成同時破壞溶解結(jié)晶結(jié)構(gòu)無他汀普伐他汀50mg普伐他汀50mg無他汀對上述結(jié)晶提純，使用掃描電鏡觀察有他汀和無他汀組的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。結(jié)晶溶解定義為由于結(jié)晶彎曲、侵蝕、分割及融合致使結(jié)晶尖條狀結(jié)構(gòu)和鋒利的邊緣消失AmJCardiol2011;107:1710–1717體外研究：

他汀防治膽固醇結(jié)晶刺破纖維帽取3g純凈膽固醇粉置于4ml玻璃試管使用熱風(fēng)槍使其融化，取小白鼠腸系膜覆蓋試管口。室溫冷卻試管使膽固醇結(jié)晶化。無他汀組普伐他汀90mg肉眼所見電鏡所見肉眼所見：未加他汀組：結(jié)晶體積增大溢出試管口；添加他汀組：體積未見增加，未見明顯纖維膜破壞電鏡所見：未加他汀組：結(jié)晶多呈尖銳條狀且刺破纖維膜；添加他汀組：結(jié)晶形狀較鈍，少尖條狀結(jié)構(gòu)該體外研究顯示：他汀可通過抑制膽固醇結(jié)晶體積增長和破壞結(jié)晶的尖條狀結(jié)構(gòu)來防止結(jié)晶刺破纖維膜，防止斑塊破裂AmJCardiol2011;107:1710–1717他汀治療/處理使膽固醇結(jié)晶數(shù)量顯著減少AMI及血管內(nèi)膜切除術(shù)患者共獲得65個斑塊樣本，術(shù)前服用他汀或體外他汀處理使斑塊內(nèi)結(jié)晶數(shù)量顯著減少AmJCardiol2011;107:1710–1717電鏡觀察斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶數(shù)量普伐他?。╪=16）辛伐他汀(n=25)阿托伐他汀(n=24)所有他汀(n=65)對照（n=65)2.1±1.22.0±1.12.1±1.11.3±1.0術(shù)前服用他汀組（n=65）1.3±1.21.3±1.01.2±0.91.3±1.0P值0.0030.001<0.001<0.001該研究同期獲取來自AMI死亡患者冠狀動脈以及相應(yīng)血管手術(shù)患者（部分術(shù)前已服用他?。┑念i動脈、股動脈的共65個斑塊樣本，每個斑塊一分為二，分別置于緩沖液或緩沖液+他汀孵育48h，以掃描電鏡觀察結(jié)晶結(jié)構(gòu)變化。頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前他汀治療

使人頸動脈斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶溶解和破壞頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前未服用他汀：膽固醇結(jié)晶刺破斑塊內(nèi)膜頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)前口服阿托伐他?。航Y(jié)晶溶解變薄，邊緣不規(guī)則，有些結(jié)晶彎倒AmJCardiol2011;107:1710–1717他汀孵育冠脈斑塊

使冠脈斑塊內(nèi)膽固醇結(jié)晶溶解破壞無他汀辛伐他汀處理：膽固醇結(jié)晶溶解和結(jié)構(gòu)破壞AmJCardiol2011;107:1710–1717小結(jié)膽固醇結(jié)晶并非晚期AS病變的標(biāo)志，而是炎癥早期促發(fā)因素，易于刺破纖維帽導(dǎo)致斑塊破裂他汀可有效消融結(jié)晶，防止斑塊破裂，從新的視角揭示了他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊、降低心血管事件風(fēng)險的可能機(jī)制。他山之石——他汀抗抑郁3心血管病常伴抑郁癥狀心臟介入術(shù)后抑郁明顯增多抑郁和心血管疾病均非常常見，且常常共同發(fā)生。流行病學(xué)資料顯示，各種心血管疾病患者發(fā)生抑郁的患病率在15%~20%。一項對心臟介入治療術(shù)后患者焦慮抑郁狀態(tài)

分析研究356例患者中，存在焦慮狀態(tài)的占18.5%，抑郁狀態(tài)的占19.7%，焦慮合并抑郁狀態(tài)的占9.8%。弭守玲等，《中國臨床醫(yī)學(xué)》2011年05期心血管病合并抑郁障礙患者

主張應(yīng)用“雙心”理念心理治療行為治療藥物治療針對基礎(chǔ)心臟疾病為一“心”；針對焦慮抑郁等情緒障礙，分析癥狀歸屬，做好鑒別診斷，并分別采取心理治療與藥物治療，以心理治療為主為另一“心”。治療策略有：胡大一教授提倡構(gòu)建“雙心醫(yī)學(xué)”模式對于心血管疾病合并精神心理障礙的干預(yù)，需要綜合的疾病管理模式，既要兼顧軀體疾病的治療，加強(qiáng)心臟病的二級預(yù)防，又要注意精神心理障礙的干預(yù)，這也是近年來我所提倡的“雙心醫(yī)學(xué)”的模式。他汀與“雙心醫(yī)學(xué)”之間

是否存在關(guān)系呢？2012新研究證明：

他汀降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險JClinPsychiatry,2012,Feb21.研究人員通過對965名患有心臟疾病的人抑郁情況進(jìn)行評估后發(fā)現(xiàn)：相比于不服用他汀類藥物的心臟疾病患者，那些服用他汀類藥物心臟疾病患者身上出現(xiàn)的抑郁癥的臨床表現(xiàn)要明顯少得多。試驗設(shè)計776名無抑郁癥的心血管病患者抑郁風(fēng)險他汀治療（n=520）未使用他汀治療（n=256）隨訪6年他汀類藥物可降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險圖A：對于全部的965名冠心病患者，與未接受他汀治療的患者相比，接受他汀治療的受試者在試驗初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險較低(P<0.01)。研究人員對他汀與抑郁風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行分析，通過患者健康問卷(PJQ)對患者的抑郁癥狀進(jìn)行衡量，共跟蹤隨訪了6年時間。JClinPsychiatry,2012,Feb21.圖B：對776名無抑郁癥的心臟疾病患者進(jìn)行了跟蹤調(diào)查，接受他汀治療的受試者在試驗初和隨訪期間的抑郁風(fēng)險較低(P<0.01)。他汀使用后使所有參與研究患者抑郁風(fēng)險降低33%，

使基線時無抑郁癥狀的患者抑郁風(fēng)險降低38%JClinPsychiatry,2012,Feb21.他汀抗抑郁的可能機(jī)制（作者的觀點）他汀類藥物可能具有長效的抗抑郁作用，大概是由于它具有防止大腦內(nèi)血管硬化的作用，而大腦內(nèi)血管硬化可導(dǎo)致抑郁癥狀JClinPsychiatry,2012,Feb21.JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.另一項新研究證明：他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險試驗設(shè)計2005-2006年選取193例冠心病、心梗等支架植入術(shù)后患者，觀察他們的抑郁發(fā)展情況，觀察分兩階段：3個月時收集一次數(shù)據(jù)，9個月時收集一次數(shù)據(jù)。JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.3個月時，他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險69%JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.9個月時，他汀降低心臟介入術(shù)后抑郁風(fēng)險79%JClinPsychiatry.2011;72(9):1229-35.他汀抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為抑郁治療打開了新篇章“……橫斷面人群研究顯示，低血清膽固醇與抑郁癥狀的增加相關(guān)……

在本研究中，他汀確實降低了心臟病患者的抑郁風(fēng)險，盡管還有很多局限性，但是這一發(fā)現(xiàn)超越了傳統(tǒng)的抗抑郁治療，打開了以病理生理學(xué)為基礎(chǔ)抗抑郁大門……”小結(jié)他汀類藥物可降低心臟病患者抑郁癥風(fēng)險心臟介入后使用他汀類藥物可顯著降低抑郁風(fēng)險，可能是通過氧化與炎癥通路抑制抑郁癥的發(fā)生他汀抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為抑郁治療打開了新篇章2012國際最新