結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療進(jìn)展

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

-----外科治療進(jìn)展

浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江省結(jié)直腸外科診治中心

陳文斌保守估計(jì)我國(guó)每年有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移新病例８.５萬(wàn)，全世界約５０萬(wàn)。中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移率高20％50％70％結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床病理特點(diǎn)高發(fā)。初診15-20%肝轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶根治性切除后仍有50%肝轉(zhuǎn)移。治療效果好，手術(shù)后5年生存率30-40%，甚或達(dá)50%。局限肝內(nèi)轉(zhuǎn)移多（約占1/3），術(shù)后復(fù)發(fā)局限肝臟1/2，可考慮再手術(shù)。結(jié)腸靜脈回流存在流線型分流，右半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移主要轉(zhuǎn)移至右肝；左半結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移則隨機(jī)轉(zhuǎn)至肝左右兩葉；乙狀結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移最多。直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后較結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移差。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移很少合并肝硬化，伴有肝硬化的結(jié)直腸癌患者極少發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展1927年6月內(nèi)死亡，無(wú)超過(guò)1年1987年１年內(nèi)死亡，無(wú)超過(guò)５年1997年5Fu/Lv+手術(shù)，５年生存率３％2007年單用現(xiàn)代化療，５年生存９％現(xiàn)代化療＋手術(shù)，５年生存20％新輔助化療＋靶向藥物＋手術(shù)５年生存？影像學(xué)診斷52.362.871.466.175.997.8B超螺旋CT1.0-T-MRI1.5-T-MRIFDG-PET術(shù)中超聲

單個(gè)轉(zhuǎn)移灶檢出敏感性（％）

檢查方法對(duì)肝轉(zhuǎn)移診斷敏感性術(shù)中超聲>FDG-PET>MRI>CT海綿狀血管瘤彌漫型肝細(xì)胞癌巨塊型肝癌肝囊腫肝膿腫轉(zhuǎn)移性肝癌

肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展外科手術(shù)治療新輔助化療局部化療

肝動(dòng)脈灌注化療（HAI）

經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE)

區(qū)域性肝臟灌注（IHP）物理治療

射頻消融（RFA）；冷凍治療；放射治療；無(wú)水乙醇注射；高能聚焦超聲（HIFU）；激光、微波結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療歷史ＶictorvonBruns(1888?)：首例肝轉(zhuǎn)移切除（肝右葉邊緣）ＦosterJG(1977)：肝轉(zhuǎn)移切除115例手術(shù)死亡17.3%5年生存率21%肝轉(zhuǎn)移登記處（1988）859例肝轉(zhuǎn)移切除-確立切除首選治療5年生存率為33％。5年無(wú)瘤生存為21％。外科治療的相關(guān)問(wèn)題

外科切除的地位和技術(shù)認(rèn)識(shí)地位手術(shù)切除是使患者獲得治愈的最佳選擇術(shù)前和術(shù)中影像學(xué)技術(shù)的提高肝臟解剖和肝血管的認(rèn)識(shí)新的設(shè)備和技術(shù)的應(yīng)用手術(shù)的死亡率已降低到3％以下結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的效果53281.6423Wei(2006)74－0.9557Pawlik(2005)－－－190Abdalla(2004)－－1100Mernandez(2004)33－585Kato(2003)34－－181Belli(2002)46261226Choti(2002)－260.85235Minagawa(2000)42362.81001Fong(1999)中位生存期（月）生存率（%）手術(shù)死亡率（％）例數(shù)第一作者（年份）摘自KuvshinoffBandFongY.SeminOncol2007,34:17822385年10年－39.8335858584740012345678910YearsUpdate:AdamR,etal.AnnSurg(2004)PaulBrousseHospital:740例患者(Apr88–Dec03)可切除者:535例最初不可切除者:205例90%92%67%46%49%30%31%18%p<0.0001Survival(%)02040608010012.4%10.7%8.9%3.4%3.3%2.9%1.8%3.3%術(shù)后貧血消化道并發(fā)癥腸麻痹術(shù)后出血術(shù)后感染傷口感染消化道出血其它發(fā)生率并發(fā)癥肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后并發(fā)癥0.095*1988-1996Adam2.810011985-1998Fong2.01871984-1996Elias1.81141989-1992Scheele4.5661984-1992Jatgko0.02041981-1991Gayowski1.13011978-1993Bakalakos4.417181960-1992Scheele7.0581971-1982Fortner手術(shù)死亡率（%）例數(shù)年份作者*不能切除者新輔助化療后手術(shù)摘自AdamR.EJC2004;2(7):21-26結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的死亡率同時(shí)肺轉(zhuǎn)移或肝門淋巴轉(zhuǎn)移都可切除無(wú)肝外轉(zhuǎn)移只要R０切除即可切緣>１cm

>７cm預(yù)后差，但仍可爭(zhēng)取切除大小<5cm雙葉并非禁忌癥單葉同時(shí)性轉(zhuǎn)移同時(shí)切除或分期切除異時(shí)性轉(zhuǎn)移原發(fā)灶屬Dukes’C預(yù)后較差，肝轉(zhuǎn)移仍可手術(shù)切除原發(fā)灶Dukes’A或B＞３預(yù)后差，可以切除轉(zhuǎn)移灶≤３>70歲亦可切除年齡<６５歲新觀點(diǎn)傳統(tǒng)選擇標(biāo)準(zhǔn)肝轉(zhuǎn)移外科切除觀念轉(zhuǎn)變肝切除的方式：共識(shí)：只要切緣陰性，即可被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性癌的根治性切除，解剖性切除既沒(méi)有必要也沒(méi)有益處

解剖性肝切除（標(biāo)準(zhǔn)肝葉、肝段切除）

不規(guī)則肝切除甚至多處楔形切除

21世紀(jì)外科外科微創(chuàng)化

21世紀(jì)外科主旋律

內(nèi)鏡、腔鏡、介入、導(dǎo)管、機(jī)器人輔助、遠(yuǎn)程手術(shù)結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的微創(chuàng)手術(shù)方法探討

浙江大學(xué)邵逸夫醫(yī)院對(duì)同時(shí)性結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的病例,采用了腹腔鏡輔助下切除、完全腹腔鏡下切除及腹腔鏡下切除+射頻消融等嘗試《中華醫(yī)學(xué)雜志》2009年32期切緣<1cm并非手術(shù)禁忌Elias(2005)報(bào)告196例其中切緣<1cm5年生存27.8%Pawlik(2005)報(bào)告557例其中切緣<1cm與≥1cm5年生存無(wú)顯著差異切緣陽(yáng)性(R1切除)5年生存17.1%只要切緣無(wú)癌細(xì)胞侵犯，其多少不影響預(yù)后不必苛求“1cm法則”肝外轉(zhuǎn)移Elias(2005)報(bào)告84例肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移（肝、肺、卵巢、肝門淋巴結(jié)）同時(shí)切除5年生存率28%同期無(wú)肝外轉(zhuǎn)移224例，術(shù)后5年生存34%肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Jack(2003)報(bào)告肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝切除術(shù)后3年生存19%肝門無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝切除術(shù)后3年生存62%P<0.001肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝切除術(shù)后3年生存38%肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后3年生存0%P<0.001同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移

---同期切除還是延時(shí)切除？

美國(guó)的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療指南提出：“若可以完整切除肝移灶且切緣大于1cm；切口適宜肝切除，肝切除量小于50％，則建議行I期手術(shù)。”2008年4月中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)胃腸學(xué)組和結(jié)直腸肛門學(xué)組、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)在杭州聯(lián)合發(fā)起制定了中國(guó)第一個(gè)《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（草案）》

《指南》建議，肝轉(zhuǎn)移灶I(lǐng)期同步切除患者的年齡應(yīng)<70歲，且應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的肝臟外科醫(yī)師謹(jǐn)慎選擇。能在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當(dāng)延長(zhǎng)后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇I期同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直腸和乙狀結(jié)腸癌）I期同步切除并非不允許，只是應(yīng)更為慎重。

同期切除優(yōu)于分期切除230例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，同期切除70例，分期切除160例。兩組患者的肝轉(zhuǎn)移病灶大小（中位直徑分別為4cm與3.7cm）及數(shù)量（中位數(shù)均為3個(gè)）相似。肝臟切除及結(jié)腸切除手術(shù)方式相同。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似，同期切除組中，39例患者（56%）發(fā)生了63例次并發(fā)癥，分期切除組中，88例患者（55%）發(fā)生了162例次并發(fā)癥（P=0.24）。同期切除組的術(shù)后住院天數(shù)較少（中位數(shù)分別為10天與18天，P=0.001）。多因素分析顯示，輸血是并發(fā)癥發(fā)生的顯著預(yù)測(cè)因素。

《美國(guó)外科學(xué)會(huì)雜志》（JAmCollSurg2009，208：842）

提高手術(shù)切除率的方法

放寬適應(yīng)癥，提高手術(shù)切除率新輔助治療

--新輔助化療

--HAI--門靜脈栓塞（PVE）

--射頻消融

……

經(jīng)驗(yàn)豐富的肝臟外科專家協(xié)作

37－FOLFOXIRI74Masi(2006)2667FOLFOX442Alberts(2005)19－CPT/5Fu/CF40Pozzo(2004)3952CPT/5Fu/CF+HAI1104Adam(2004)－－31Zelek(2003)－65Oxaliplatin+5Fu/CF701Adam(2001)中位生存期（月）生存率（%）新輔助化療方案例數(shù)第一作者（年份）3年5年Oxaliplatin+5Fu/CFR0切除例/（%）94(14)9(29)138(13)13(32)15(37)19(26)35－33－－37（4年）注：Oxaliplatin=奧沙利鉑；Cpt-11=伊立替康（開(kāi)普拓）；CF=醛氫葉酸

摘自KuvshinoffB.etal.SeminOncol2007;34:177-185

新輔助化療使原來(lái)不能切除的肝轉(zhuǎn)移變?yōu)榭汕谐男Ч鸘pdatedfrom:AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–65872%28%切除:740例86%14%化療:1512例(74%)PaulBrousseHospital:2047例患者

Unresectable最初不可切除可切除一項(xiàng)歐洲多中心臨床試驗(yàn)（EPOC）研究(N=364)隨機(jī)分組FOLFOX4手術(shù)手術(shù)FOLFOX4

6周期（3月）

6周期（3月）結(jié)果：手術(shù)前后化療組PFS9.2%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)27%（HR=0.73，p=0.025）

化療前化療后

化療前化療后化療前化療前化療后化療后化療前、后CEA變化FOLFOXFOLFIRIFOLFOXIRI

+靶向藥物(C225avastin)不能切除能切除愛(ài)必妥+化療用于mCRC患者一線治療

的轉(zhuǎn)移灶切除率--4.6%2%12%11%5%PD49%Both+C33%FOLFIRI/FOLFOX1212006Venook_41%vs71%CCIvsCCO922006Heinemann22.7%72.7%FOLFOX4+C472006Colucci17%81%FOLFOX4+C432004Tabemero45%43%FOLFIRI+C522004Rougier41%48%IFL+C292002Rosenberg21%74%AIO+C212002LutzSDCR＋PR方案例數(shù)年份作者P=0.014愛(ài)必妥一線與化療合用有很高療效(81%);控制率98%;病人易耐受.

CELIM試驗(yàn)：西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX/FOLFIRI顯著提高肝轉(zhuǎn)移切除率來(lái)自德國(guó)的CELIM研究旨在評(píng)價(jià)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU+亞葉酸鈣，55例）一線治療初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效，主要研究終點(diǎn)是轉(zhuǎn)化性化療后肝切除率。在化療8個(gè)療程（4個(gè)月）后行切除術(shù)，仍不能切除者每4個(gè)療程評(píng)估一次可切除性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療有效率為75%（FOLFOX組85%，F(xiàn)OLFIRI組66%），KRAS野生型的有效率高達(dá)79%，肝切除率為42%（FOLFOX組40%，F(xiàn)OLFIRI組43%），R0切除率為35%（FOLFOX組37%，F(xiàn)OLFIRI組34%）。

2009ASCOGI(胃腸腫瘤)

警惕新輔助化療負(fù)面效應(yīng)

新輔助化療肝損害化療相關(guān)性脂肪性肝炎（CPT-11）肝竇阻塞綜合征（Oxaliplatin）靶向藥物治療藥物如貝伐單抗（Avastin）可能增加器官穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)延遲傷口愈合，所以肝切除前6-8周應(yīng)停用此藥。一旦轉(zhuǎn)移灶可切除應(yīng)盡快手術(shù)…不要錯(cuò)失“最佳治療窗”:

一旦腫瘤進(jìn)展，盡管還有可能進(jìn)行根治性手術(shù)，但患者預(yù)后不良不要“過(guò)度治療”患者

完全緩解——

對(duì)外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)一個(gè)主要的問(wèn)題是：影像學(xué)完全緩解的患者中僅有少數(shù)為病理完全緩解需要讓腫瘤內(nèi)科醫(yī)師與外科醫(yī)師很好的協(xié)作化療后選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)…

術(shù)前化療時(shí)間研究來(lái)自美國(guó)M.D.安德森（Anderson）癌癥中心的一項(xiàng)研究探討了術(shù)前化療對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)治療結(jié)局（病理緩解率和肝功能儲(chǔ)備）的影響，219例患者在FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU靜滴+亞葉酸鈣）±貝伐單抗化療后接受肝轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)，評(píng)價(jià)術(shù)前不同療程的化療（1~8程，157例；9程以上，62例）對(duì)治療結(jié)局的影響。研究結(jié)論認(rèn)為，化療方案的組成是影響療效的關(guān)鍵，在FOLFOX基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可顯著提高化療緩解率；而術(shù)前的長(zhǎng)療程化療不但不能提高緩解率，而且由于化療所致的肝毒性增加了術(shù)后肝功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的術(shù)前化療不宜超過(guò)4個(gè)月。2009ASCOGI(胃腸腫瘤)

鞏固手術(shù)治療的效果和預(yù)防肝臟的復(fù)發(fā)術(shù)后單純的HAI對(duì)降低復(fù)發(fā)和提高生存并沒(méi)有優(yōu)越性，而聯(lián)合系統(tǒng)的全身靜脈化療對(duì)降低復(fù)發(fā)有益處

Lorenz等比較了單純手術(shù)組和術(shù)后5-FU/FA的HAI組的效果單純的FUDR肝動(dòng)脈灌注和HAI聯(lián)合全身靜脈應(yīng)用5-FU/FA

（美國(guó)MemorialSloanKettering癌癥中心）

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移圍手術(shù)期用藥提倡使用FOLFOX方案結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)后的輔助化療門靜脈栓塞和二期肝切除

原理

讓切除肝臟萎縮而殘留肝臟代償性肥大，提高了手術(shù)的切除率和安全性，有效地緩解了殘余肝不足30％的問(wèn)題

門靜脈栓塞和二期肝切除Azoulay（2000）：PVE后二期切除1年生存率81％3年生存率67％5年生存率40％Adam（20