第十章生物堿

生物堿【目的要求】1、了解生物堿的分布、存在。2、熟悉生物堿的生源途徑。3、掌握生物堿的含義、結(jié)構(gòu)分類(lèi)、理化性質(zhì)4、掌握生物堿的提取分離和檢識(shí)方法

主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)分類(lèi)第三節(jié)生物堿的理化性質(zhì)第四節(jié)生物堿的提取分離第五節(jié)生物堿的檢識(shí)第六節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)研究第七節(jié)含生物堿中藥實(shí)例

第一節(jié)概述

生物堿，長(zhǎng)期來(lái)一般是指來(lái)源于植物界的一類(lèi)含氮有機(jī)化合物，大多具有較復(fù)雜的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，并具有生理活性和堿性?，F(xiàn)在，人們從海洋生物、微生物及昆蟲(chóng)的代謝產(chǎn)物中亦發(fā)現(xiàn)含有不少類(lèi)似的有機(jī)含氮化合物，有時(shí)也稱(chēng)它們?yōu)樯飰A。因此，從產(chǎn)義的范圍講,生物界除去生物體必須的含氮化合物，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)和B族維生素等外，其他所有的含氮有機(jī)化合物都可視為生物堿。概述一、生物堿的研究里程二、生物堿生理活性三、生物堿在自然界的分布1803年Derosne首先從鴉片中得到第一個(gè)生物堿那可汀其后1806年德國(guó)Serturene又從鴉片中得到嗎啡1810年西班牙醫(yī)生Gomes從金雞納樹(shù)皮中分得結(jié)晶，以后證明主要是奎寧和辛可寧

1917年發(fā)現(xiàn)士的寧、吐根堿1819年發(fā)現(xiàn)馬錢(qián)子堿、胡椒堿、咖啡堿1820年發(fā)現(xiàn)奎寧、秋水仙堿我國(guó)趙學(xué)敏在《本草綱目拾遺》中記載，17世紀(jì)初《白猴經(jīng)》一書(shū)中即記述了從烏頭中提煉出砂糖樣毒物作箭毒用，用現(xiàn)代的觀(guān)點(diǎn)分析，該物質(zhì)應(yīng)是烏頭堿。這比歐洲科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的生物堿要早二百年左右。由于生物堿結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，雖然19世紀(jì)初提出不少生物堿，但當(dāng)時(shí)并未確定結(jié)構(gòu)式，直到1870年才首次搞清較為簡(jiǎn)單的毒芹堿結(jié)構(gòu)式。對(duì)于復(fù)雜結(jié)構(gòu)生物堿結(jié)構(gòu)式的確定多數(shù)是在20世紀(jì)，如士的寧直到1946年才得到正確的結(jié)構(gòu)式等?，F(xiàn)在由于提取分離手段及波譜法用于結(jié)構(gòu)式的測(cè)定得到較快地發(fā)展，生物堿的種類(lèi)和數(shù)量都增加很快，有人統(tǒng)計(jì)已達(dá)萬(wàn)種。二、生物堿生理活性生物堿類(lèi)化合物大多具有生理活性，往往是許多中草藥及藥用植物的有效成分。如從鴉片中分得的嗎啡具有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)痛作用；可待因具有止咳作用；罌粟堿具有松弛平滑肌作；麻黃中的麻黃堿具有平喘作用黃連、黃柏中的小檗堿具有抗茵消炎作用；曼陀羅、天仙子、顛茄中的莨菪堿具有解痙和解有機(jī)磷中毒的作用等等。目前臨床應(yīng)用的生物堿就有80多種。當(dāng)前除了提取分離生物體中大量和微量的生物堿并測(cè)定它們的結(jié)構(gòu)式外，生物堿的全合成和半合成工作也是重要的研究領(lǐng)域，而且發(fā)展的速度很快。1889年首次全合成了毒芹堿。近年來(lái)自美登木中提取鑒定的具有抗癌活性的極微量生物堿美登木堿為化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的含氮大環(huán)化合物，經(jīng)過(guò)短短的數(shù)年已有全合成的報(bào)道。此外，通過(guò)對(duì)生物堿構(gòu)效關(guān)系的研究，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找療效更高，結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單，并且便于大量生產(chǎn)的新型藥物，也是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。三、生物堿在自然界的分布生物堿在植物界分布較廣，但主要分布在高等植物中，尤其是雙子葉植物中的毛茛科、防己科、嬰粟科、茄科、夾竹桃科、蕓香科、豆科等100多科的植物中。單子葉植物中分布較少，如百合科、石蒜科和蘭科等。裸子植物中更少，如麻黃科、紅豆杉科、三尖杉科的少數(shù)目植物中。低等植物中的地衣類(lèi)和苔蘚類(lèi)未發(fā)現(xiàn)生物堿，蕨類(lèi)及菌類(lèi)只有極個(gè)別的植物中存在生物堿，如麥角菌含有麥角生物堿類(lèi)。在不同組織和器官中的分布

生物堿在植物體的各種器官和組織都可能存在，但對(duì)生某種植物來(lái)說(shuō)，往往是集中在某一器官。例如，麻黃生物堿在麻黃的髓部含量高，防己生物堿在防己的根部較多，黃柏生物堿主要存在于樹(shù)皮部分，具抗癌活性的三尖杉酯堿則在三尖杉植物的枝、葉、根、種子各部分都有存在，但以葉和種子中含量高。在不同植物中的分布植物中生物堿含量的多少差異極大，如金雞納樹(shù)皮中生物堿含量在1.5％以上，而長(zhǎng)春花中長(zhǎng)春新堿含量?jī)H百萬(wàn)分之一，美登木中美登木堿含量?jī)H千萬(wàn)分之二。一般植物中含生物堿量達(dá)到千分之一以上就算比較高了。同科同屬植物，甚至同種植物中，生物堿的有無(wú)及含量高低還受生長(zhǎng)環(huán)境、季節(jié)等因素的影響。如歐洲產(chǎn)的麻黃，麻黃堿的含量很低，而我國(guó)產(chǎn)的則含量較高。而產(chǎn)于山西大同附近的麻黃又較其他地區(qū)為高，可達(dá)1.6％，并且以秋末冬初采收的含量最高。影響生物堿含量的因素含生物堿的植物很少只含有一種生物堿，多數(shù)是數(shù)種或數(shù)十種生物堿共存，如長(zhǎng)春花已知含70多種生物堿。由于同一植物中的生物堿往往來(lái)源于同一個(gè)前體，因此它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)往往類(lèi)似，同科同屬植物中的生物堿也往往屬同一結(jié)構(gòu)類(lèi)型。了解此點(diǎn)，對(duì)尋找新的藥用植物資源及化合物的鑒別和推定結(jié)構(gòu)都是非常有意義的。生物堿在植物體內(nèi)分布特點(diǎn)四、命名規(guī)則1.類(lèi)型的命名1）基核的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如吡啶、喹啉、萜類(lèi)等；2）以來(lái)源植物命名，如石蒜科生物堿等。四、命名規(guī)則2.單體成分的命名1）以植物來(lái)源的屬、種的名稱(chēng)命名如:一葉萩堿2）也有以生理活性或藥效命名，如：?jiǎn)岱?使睡眠)3）以人名命名的;如:pelletierine五、生物堿的生物合成?生物堿的生物合成途徑是通過(guò)氨基酸途徑?存在于植物界的上萬(wàn)種生物堿，僅來(lái)源于有限的前體氨基酸、甲戊二羥酸和醋酸酯等。生物堿的生物合成合成生物堿的氨基酸主要有:鳥(niǎo)氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、鄰氨基苯甲酸、組氨酸等上述這些氨基酸的骨架大部分保留在所合成的生物堿中（一）生物合成的主要化學(xué)反應(yīng)1.環(huán)合反應(yīng)1）希夫堿形成反應(yīng)氨基和羰基脫水加成形成希夫堿希夫堿形成反應(yīng)吡咯、莨菪烷、蒎啶、喹諾里西啶類(lèi)都涉及希夫堿的形成環(huán)合反應(yīng)2）曼尼希(Mannich)氨甲基化反應(yīng)醛、胺和負(fù)碳離子發(fā)生縮合的反應(yīng)為曼尼希氨甲基化反應(yīng)。卞基異喹啉和吲哚生物堿的生物合成的一級(jí)環(huán)合都是通過(guò)曼尼希反應(yīng)生成。曼尼希(Mannich)氨甲基化反應(yīng)提供負(fù)碳離子者通常是芳香碳環(huán)合反應(yīng)3）酚的氧化偶聯(lián)反應(yīng)酚自由基形成→自由基偶聯(lián)→再芳香化。偶聯(lián)可分為鄰-鄰、鄰-對(duì)、對(duì)-對(duì)偶聯(lián)酚的氧化偶聯(lián)反應(yīng)1）Hofmann降解2.碳-氮鍵的裂解2）VonBraun降解第二節(jié)生物堿的結(jié)構(gòu)分類(lèi)生物堿的分類(lèi)方法有數(shù)種，但都存在一定的缺點(diǎn)1、按照生物堿生源途徑分類(lèi)法2、生物堿結(jié)構(gòu)中氮原子存在的主要雜環(huán)母核進(jìn)行分類(lèi)1、按照生物堿生源途徑分類(lèi)法生物堿的生源途徑主要有兩方面，一是由氨基酸為前體，另一是由甲瓦龍酸為前體。前者生成的生物堿又稱(chēng)真生物堿，后者生成的生物堿又稱(chēng)偽生物堿。由甲戊二羥酸形成的偽生物堿包括萜類(lèi)和甾類(lèi)生物堿。鳥(niǎo)氨酸：吡咯類(lèi)、吡咯里西啶類(lèi)、莨菪烷類(lèi)；賴(lài)氨酸：哌啶類(lèi)、吲哚里西啶類(lèi)、喹喏里西啶類(lèi)；苯丙氨酸-酪氨酸：苯丙胺類(lèi)、芐基苯乙胺類(lèi)、異喹啉類(lèi)、吐根堿類(lèi)。色氨酸：吲哚類(lèi)鄰氨基苯甲酸：喹啉類(lèi)、吖啶酮類(lèi)、喹唑啉類(lèi)；組氨酸：咪唑類(lèi)。形成真生物堿的氨基酸及生物堿含氮母核類(lèi)型2、氮原子存在的主要雜環(huán)母核進(jìn)行分類(lèi)

一、吡咯生物堿二、莨菪烷類(lèi)生物堿三、哌啶類(lèi)生物堿四、喹啉類(lèi)生物堿五、吖啶酮類(lèi)生物堿六、喹啉唑類(lèi)生物堿七、咪唑類(lèi)生物堿八、異喹啉類(lèi)生物堿九、吲哚類(lèi)生物堿十、嘌呤及黃嘌呤類(lèi)生物堿十一、大環(huán)類(lèi)生物堿十二、萜類(lèi)生物堿十三甾體類(lèi)生物堿十四、有機(jī)胺類(lèi)生物堿一、吡咯生物堿這類(lèi)生物堿是由吡咯或四氫吡咯衍生成，尤以四氫吡咯衍生物為主。較重要的有（一）簡(jiǎn)單吡咯烷類(lèi)（二）吡咯里西啶類(lèi)（一）簡(jiǎn)單吡咯烷類(lèi)

這類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單，數(shù)目較少，生理活性不太顯著。（二）吡咯里西啶類(lèi)

這類(lèi)生物堿是二個(gè)吡咯烷共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物。它們大多數(shù)是由氨基醇和不同的有機(jī)酸兩部分縮合形成，結(jié)構(gòu)中多以11或12元雙內(nèi)酯形式存在，少數(shù)以單酯形式存在。這類(lèi)生物堿的生物活性較強(qiáng)，但毒性也較大，特別能導(dǎo)致肝中毒。主要分布在菊科千里光屬植物中。二、莨菪烷類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿大多數(shù)是由莨菪烷衍生的氨基醇和不同有機(jī)酸縮合成酯，有一元酯和二元酯，亦有以非酯形式存在。莨菪烷上的醇羥基多在3位，有平伏羥基和直立羥基之分，前者為莨菪醇，后者為偽莨菪醇。這類(lèi)生物堿主要存在于茄科、旋花科、高根科和紅樹(shù)科。三、哌啶類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿主要為哌啶衍生的生物堿，亦有一些是由吡啶衍生的。數(shù)目較多，主要的可分為幾小類(lèi)（一）哌啶和吡啶（二）吲哚里西啶類(lèi)（三）喹喏里西啶類(lèi)（一）哌啶和吡啶（二）吲哚里西啶類(lèi)

這是哌啶和吡咯啶共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物。數(shù)目較少，但有較強(qiáng)的生物活性，如存在于一葉萩中的一葉萩堿具有對(duì)中樞神經(jīng)的興奮作用，存在于娃兒藤屬植物中的娃兒藤定堿具有顯著的抗癌作用。（三）喹喏里西啶類(lèi)這類(lèi)生物堿是由二個(gè)哌啶共用一個(gè)氮原子的稠環(huán)衍生物。數(shù)目不太多，主要分布在豆科和千屈菜科植物，在石松科中亦有存在。四、喹啉類(lèi)生物堿

這類(lèi)生物堿有100多個(gè)，主要分布在蕓香科植物。茜草金雞納植物中的奎寧是研究最早的生物堿之一。五、吖啶酮類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿的數(shù)量不多，如蕓香科鮑氏山油柑樹(shù)皮中的山油柑堿，具有顯著的抗癌活性六、喹唑啉類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿具有喹唑啉類(lèi)母核，而且在氮環(huán)上存在羰基的生物堿較多。主要分布在蕓香科等植物中。七、咪唑類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿數(shù)目較少，如目前臨床用于治療青光眼的毛果蕓香堿是得自芳香科植物毛果蕓香。八、異喹啉類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿是植物中分布較廣，數(shù)目較多的一類(lèi)。目前已知結(jié)構(gòu)的有一千多種，它們的生理活性也是多方面的。主要分布在防己科、毛茛科、小檗科、木蘭科、罌粟科、番荔枝科、樟科、蕓香科、使君子科、睡蓮科等植物中。異喹啉生物堿類(lèi)以異喹啉或四氫異喹啉為基本母核，除簡(jiǎn)單異喹啉外，其他類(lèi)型的多數(shù)都以芐基異喹啉為前體衍生而成。根據(jù)異喹啉類(lèi)生物堿基本結(jié)構(gòu)又分成二十多類(lèi)．現(xiàn)介紹主要類(lèi)型于下。異喹啉類(lèi)生物堿（一）簡(jiǎn)單異喹啉類(lèi)（二）芐基異喹啉類(lèi)（三）苯酞異喹啉堿（四）雙芐基異喹啉類(lèi)（五）阿樸菲類(lèi)和異阿樸菲類(lèi)（六）原阿樸菲類(lèi)（七）原小檗堿類(lèi)（八）普托品類(lèi)（九）苯駢菲啶類(lèi)（十）嗎啡類(lèi)（十一）其他類(lèi)（一）簡(jiǎn)單異喹啉類(lèi)如存在于鹿尾草中的降血壓成分薩蘇林和薩蘇里丁（二）芐基異喹啉類(lèi)這類(lèi)生物堿是異喹啉母核的1位接有芐基，如鴉片中具解痙作用的罌粟堿，烏頭中強(qiáng)心成分去甲烏藥堿，厚樸中的厚樸堿(木蘭箭毒堿)。（三）苯酞異喹啉堿這類(lèi)生物堿是異喹啉母核的1位接有苯酞基。如鴉片中具有鎮(zhèn)咳作用而無(wú)成癮性的那可?。ㄋ模╇p芐基異喹啉類(lèi)這類(lèi)生物堿是由二分子芐基異喹啉通過(guò)1~3個(gè)醚鍵相連接。如以異喹啉為頭，芐基為尾，則有頭頭相連、尾尾相連和頭尾相連等多種連接形式，如粉防己堿有2個(gè)醚鍵，一個(gè)是頭頭相連，一個(gè)是尾尾相連，而錫生藤堿中的二個(gè)醚鍵皆是頭尾相連。在異喹啉生物堿中尚有由一分子芐基異喹啉和另一分子其他類(lèi)型異喹啉通過(guò)醚鍵相連接，如厚果唐松草堿是由芐基異喹啉和阿樸菲型相連（五）阿樸菲類(lèi)和異阿樸菲類(lèi)阿樸菲類(lèi)是芐基異喹啉芐基部分苯環(huán)和異喹啉部分8位脫去一分子氫形成的四環(huán)化合物。異阿樸菲類(lèi)亦是四環(huán)化合物，它和阿樸菲類(lèi)不同是除含氮環(huán)外的3個(gè)環(huán)不是形成菲核而是形成蒽核。阿樸菲類(lèi)生物堿數(shù)目較多，已近200多個(gè)，而異阿樸菲類(lèi)數(shù)目較少，約10個(gè)左右，都得自防己科植物蝙蝠葛，且C7位皆為羰基，又稱(chēng)氧異阿樸菲類(lèi)。（六）原阿樸菲類(lèi)這類(lèi)生物堿數(shù)目較少，通常與阿樸菲類(lèi)生物堿共同存在，可認(rèn)為是阿樸菲類(lèi)的前體。如荷葉中具局部麻醉作用的原荷葉堿，而野罌粟中的野罌粟醇為原阿樸菲型（七）原小檗堿類(lèi)這類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)可視為兩個(gè)異喹啉環(huán)稠合而成，但從生源看它是由芐基異喹啉獲得一個(gè)碳原子(相當(dāng)于結(jié)構(gòu)中的8位)形成的。原小檗堿類(lèi)多為季銨堿，但若C環(huán)氧化成四氫原小檗堿類(lèi)則為叔胺堿，但亦有季銨堿，如防己中的輪環(huán)藤酚堿。（八）普托品類(lèi)這類(lèi)生物堿從結(jié)構(gòu)上看不含異喹啉母核，但從生源觀(guān)點(diǎn)來(lái)看它是由原小檗堿型衍生的。在植物體中兩者常共存，如延胡索亦含有具促進(jìn)膽汁分泌作用的普托品（九）苯駢菲啶類(lèi)這類(lèi)生物堿由原小檗類(lèi)B環(huán)開(kāi)環(huán)重排產(chǎn)生。如白屈菜中具有神經(jīng)肌肉毒作用的白屈菜紅堿及具有解痙和抗腫瘤作用的白屈菜堿（十）嗎啡類(lèi)這類(lèi)生物堿具有部分飽和的菲核。根據(jù)結(jié)構(gòu)中與菲核相連的乙氨橋的位置和構(gòu)型又分為三類(lèi)，即嗎啡烷型青藤堿型蓮花氏烷型嗎啡烷型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是乙氨橋位于9-C和13-C位，氧橋位于4-C和5-C位嗎啡烷型青藤堿型青藤堿型母核也是嗎啡烷，但乙氨橋和菲核相連的構(gòu)型相反，且無(wú)氧橋存在。此外，結(jié)構(gòu)中含有1~2個(gè)烯酮。蓮花氏烷型

蓮花氏烷型的氧橋位于13-C和14-C位，4-C和5-C間無(wú)氧橋

（十一）其他類(lèi)

異喹啉類(lèi)生物堿除去上面介紹的10類(lèi)外，尚有許多類(lèi)型。如具有催吐作用的石蒜堿為吡咯駢菲里啶類(lèi)。治療阿米巴痢疾的吐根堿為苯駢喹喏里西啶類(lèi)，而二氫石蒜堿的作用比吐根堿更強(qiáng)。具有抗膽堿酯酶作用。駢喹喏里西啶類(lèi)異喹啉類(lèi)治療小兒麻痹后遺癥和重癥肌無(wú)力癥的加蘭他敏亦屬異喹啉類(lèi)生物堿。九、吲哚類(lèi)生物堿

吲哚類(lèi)生物堿主要分布在馬錢(qián)子科、夾竹桃科和茜草科，此外，在蕓香科、苦木科、番荔枝科、爵床科等植物中亦有存在。這類(lèi)生物堿數(shù)目很多，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)已超過(guò)1200多個(gè)。其結(jié)構(gòu)一般都較復(fù)雜，且具有顯著或重要的生物活性。吲哚類(lèi)生物堿主要由色氨酸衍生而成，根據(jù)其結(jié)構(gòu)待點(diǎn)大致可分為下列幾類(lèi)。（一）單吲哚類(lèi)（二）色胺吲哚類(lèi)（三）半萜吲哚類(lèi)（四）單萜吲哚類(lèi)（五）二聚吲哚類(lèi)吲哚類(lèi)生物堿（一）單吲哚類(lèi)

這類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)中只含有一個(gè)氮原子，即只有吲哚母核（二）色胺吲哚類(lèi)這類(lèi)生物堿只具有色胺部分組成的結(jié)構(gòu)，含兩個(gè)氮原子，結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單。（三）半萜吲哚類(lèi)

這類(lèi)生物堿主要存在于麥角。由色胺構(gòu)成的吲哚衍生物上接一個(gè)異戊二烯單位后形成麥角又稱(chēng)麥角菌、黑麥烏米.為真菌門(mén)麥角菌科麥角菌屬中的麥角菌.這種菌常寄生在禾本科麥類(lèi)植物的子房?jī)?nèi),當(dāng)其菌核形成時(shí),則露出子房外,呈紫黑色的、質(zhì)地較堅(jiān)硬的、形狀又像動(dòng)物的角,所以叫麥角菌.是一種寄生菌.夏、秋季麥穗黃熟時(shí)采收.陰干或烘干后備用.（四）單萜吲哚類(lèi)

這類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)復(fù)雜，數(shù)量多，是由色氨和一個(gè)10C或9C的單萜形成的吲哚類(lèi)生物堿，一般根據(jù)單萜部分的結(jié)構(gòu)分為三類(lèi)，即柯南因-士的寧堿型（A，杯型）白堅(jiān)木型（B，人型）依波加明型（C，船型）（五）二聚吲哚類(lèi)

是由二分子單萜吲哚類(lèi)生物堿聚合而成，如從長(zhǎng)春花得到的具抗癌作用的藥物長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿十、嘌呤及黃嘌呤類(lèi)生物堿

這類(lèi)生物堿都含有嘌呤母核或黃嘌呤母核，在植物界分布較散。十一、大環(huán)類(lèi)生物堿

大環(huán)類(lèi)生物堿大致可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是美登木生物堿類(lèi)，結(jié)構(gòu)中氮原子都以酰胺狀態(tài)存在，如從美登木中得到的具抗癌作用的美登木堿，從滑桃樹(shù)中得到的滑桃樹(shù)堿，均具有較強(qiáng)的抗癌作用。一類(lèi)是大環(huán)精胺和精脒生物堿類(lèi)。精胺或精脒與帶有官能團(tuán)的長(zhǎng)鏈脂肪酸或肉桂酸縮合形成另一類(lèi)大環(huán)生物堿，如勞納靈等。美登木生物堿類(lèi)大環(huán)精胺和精脒生物堿雷公藤堿雷公藤中的雷公藤堿結(jié)構(gòu)中雖具有大環(huán)，但氮原子不在大環(huán)上,因此不屬于大環(huán)生物堿。十二、萜類(lèi)生物堿

萜類(lèi)生物堿形成過(guò)程中沒(méi)有氨基酸參與生物合成。這類(lèi)生物堿一般只有較強(qiáng)的生物活性。可分為下列幾類(lèi)。（一）單萜類(lèi)（二）倍半萜類(lèi)（三）二萜類(lèi)（四）三萜類(lèi)

（一）單萜類(lèi)生物堿

這類(lèi)生物堿主要分布在龍膽科，由環(huán)烯醚萜和裂環(huán)烯醚萜衍生而成（二）倍半萜類(lèi)生物堿

這類(lèi)生物堿主要分布在蘭科石斛屬植物，目前已得到十多種，如具有止痛退熱作用的石斛堿，在睡蓮科萍蓬草屬植物中亦有發(fā)現(xiàn)，如黃萍蓬草中得到的具有抗菌作用的黃萍蓬草堿為二聚物，且結(jié)構(gòu)中含S。雷公藤中的雷公藤堿亦為倍半萜類(lèi)生物堿（三）二萜類(lèi)生物堿

這類(lèi)生物堿主要存在于毛茛科烏頭屬和翠雀屬植物中，是由19C和20C構(gòu)成的四環(huán)二萜和五環(huán)二萜類(lèi)，分于中具有由β-氨基乙醇、甲胺或乙胺形成的雜環(huán)。此外，尚有一些由19C構(gòu)成的二萜類(lèi)失去4位甲基形成的18C生物堿存在，如阿可諾新。紅豆杉科紅豆杉屬植物中存在的紅豆衫醇等生物成為另一類(lèi)二萜生物堿。（四）三萜類(lèi)這類(lèi)生物堿的數(shù)目較少，如交讓木科交讓木屬植物中含有的交讓木堿十三甾體類(lèi)生物堿甾體類(lèi)生物堿都具有甾體母核，另含有氮原子。這類(lèi)生物堿的氮原子可構(gòu)成雜環(huán)，也可存在環(huán)外，但都不存在于甾體母核內(nèi)。根據(jù)甾核的骨架可分為下列幾類(lèi)。（一）孕甾烷類(lèi)（二）環(huán)孕甾烷類(lèi)（三）膽甾烷類(lèi)（四）異甾體類(lèi)

（一）孕甾烷類(lèi)

這類(lèi)生物堿多分布于夾竹桃科。由21C組成。如止瀉木中的錐絲堿具殺原蟲(chóng)作用；豐土明堿具有興奮動(dòng)物在體心臟，擴(kuò)張血管和降壓等作用。（二）環(huán)孕甾烷類(lèi)

這類(lèi)生物堿與孕甾烷不同點(diǎn)是它的母核由24C組成，而前類(lèi)由21C組成。主要存在于黃楊科黃楊屬植物。如具有增加冠脈流量、強(qiáng)心等作用的環(huán)常綠黃楊堿D（三）膽甾烷類(lèi)

這類(lèi)生物堿主要分布科茄科茄屬植物，在百合科藜蘆屬植物中亦有存在。根據(jù)母核骨架又可分為多種類(lèi)型，此處不作介紹。這類(lèi)生物堿有的以低聚糖苷存在。（四）異甾體類(lèi)

這類(lèi)生物堿母核是由1，2-苯芴和一個(gè)含氮雜環(huán)駢合而成。主要分布在百合科藜蘆屬和貝母屬植物中。十四、有機(jī)胺類(lèi)生物堿這類(lèi)生物堿的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是氮原子不在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)。如從生源的角度分類(lèi)，它們來(lái)源于不同的氨基酸。為了便于學(xué)習(xí)，故列出此類(lèi)生物堿。含生物堿中藥實(shí)例延胡索第三節(jié)理化性質(zhì)一、物理性質(zhì)（一）性狀1.形態(tài)?多為結(jié)晶固體，少為粉末；有熔點(diǎn)。?少數(shù)常溫下——液體（多不含氧，若含氧，多成酯鍵）少數(shù)常溫下——液體,例:2.顏色多為無(wú)色或白色，少數(shù)有色。顏色一葉萩堿呈黃色，這是因?yàn)榈系墓聦?duì)電子與共軛系統(tǒng)形成跨環(huán)共軛。一葉萩堿成鹽后無(wú)色3.味覺(jué)——多具苦味。（一）性狀4.揮發(fā)性——多生物堿無(wú)揮發(fā)性，少數(shù)具揮發(fā)性。如麻黃堿、煙堿等具有揮發(fā)性，可用水蒸氣蒸餾提取。（二）旋光性中性溶液——左旋光性酸性溶液——右旋光性多為左旋光性。有的產(chǎn)生變旋現(xiàn)象。如：菸堿多數(shù)左旋體呈顯著生理活性。（三）溶解度影響生物堿溶解度的因素有很多氮原子的存在狀態(tài)、分子中極性基團(tuán)的有無(wú)及多少溶劑的種類(lèi)溶劑生物堿水親脂性CHCl3親水性EtOH酸水堿水弱堿性中，強(qiáng)堿－＋＋＋－兩性生物堿＋－＋＋＋少數(shù)酚-OH生物堿－＋＋＋＋內(nèi)酯性生物堿－＋＋＋－＋季銨生物堿＋－＋＋±（1）游離生物堿大多數(shù)的游離生物堿難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑，如：MeOH，EtOH，Me2CO，CHCl3

Et2O酸水等等。

?多易溶于水,醇，不溶或難溶有機(jī)溶劑。(2)生物堿鹽?含氧酸鹽的水溶性往往較大。?與大分子有機(jī)酸所形成的鹽水溶性差?與小分子有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸成鹽水溶性較好。有些生物堿的溶解性不符合上述規(guī)律溶解度嗎啡為酚性生物堿難溶于氯仿、乙醚，可溶于堿水。石蒜堿易溶于水難溶于有機(jī)溶劑喜樹(shù)堿不溶于一般有機(jī)溶劑，溶于酸性氯仿中小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿的草酸鹽難溶于水游離堿Ar-OH由于空間位阻且能形成分子內(nèi)氫鍵所以不溶于堿水。堿性是生物堿最重要的化學(xué)性質(zhì)，也是提取、分離和結(jié)構(gòu)鑒定的理論依據(jù)。二、化學(xué)性質(zhì)（一）堿性（一）堿性1.生物堿堿性的來(lái)源根據(jù)Lewis酸堿電子理論，凡是能給出電子的授體為堿。根據(jù)Br?nsted酸堿質(zhì)子理論，凡是能接收質(zhì)子的受體為堿。生物堿堿性的來(lái)源生物堿分子中氮原子上的孤對(duì)電子能給出電子或接受質(zhì)子而使生物堿顯堿性。2.堿性強(qiáng)弱的表示方法B

+

H2O

BH+

+

OH-

pKa=pKw-lg[B][BH+]游離成鹽pKa=pKw-pKb生物堿的堿性統(tǒng)一用pKa來(lái)表示，pKa越大，堿性越強(qiáng)。堿性強(qiáng)弱的表示方法生物堿的堿性與pKa的關(guān)系pKa<2為極弱堿；pKa2~7為弱堿；pKa7~11為中強(qiáng)堿；pKa11以上為強(qiáng)堿。堿性強(qiáng)弱的表示方法生物堿的堿性基團(tuán)pKa大小的順序：胍基>季銨堿>N-雜環(huán)>脂肪胺≈N-芳雜環(huán)>酰胺≈吡咯生物堿的堿性大小與氮原子的雜化方式、電子云密度、空間效應(yīng)及分子內(nèi)氫鍵等有關(guān)。3.生物堿堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系3.生物堿堿性與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系（1）雜化方式堿性隨著雜化程度的升高而增強(qiáng)。在雜化軌道中，p電子活動(dòng)性大而容易給電子，因此p成分比例大，堿性強(qiáng)。雜化方式pKa=5.2(SP2)pKa=11.2(SP3)雜化方式pKa=5.4(SP2)pKa=9.5(SP3)（2）誘導(dǎo)效應(yīng)

?生物堿分子中氮原子上的電子云密度受氮原子附近取代基性質(zhì)影響。

?氮原子上的電子云密度增強(qiáng)，堿性也增強(qiáng)，反之則減弱。

?連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。誘導(dǎo)效應(yīng)pKa=9.58pKa=9.00pKa=9.80誘導(dǎo)效應(yīng)pKa:8.319.38誘導(dǎo)效應(yīng)

?通常雙鍵和羥基的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)使生物堿的堿性減小。

?但具有氮雜縮醛結(jié)構(gòu)的生物堿常易于質(zhì)子化，而顯強(qiáng)堿性。誘導(dǎo)效應(yīng)如氮原子的鄰位碳上具α、β雙鍵或α-羥基者，可異構(gòu)成季銨堿，使堿性增強(qiáng)。誘導(dǎo)效應(yīng)pKa=10.8誘導(dǎo)效應(yīng)氮雜縮醛體系中氮原子位于橋頭時(shí)，因具有剛性結(jié)構(gòu)不能發(fā)生質(zhì)子化異構(gòu)，相反由于OH吸電子效應(yīng)，堿性減小。誘導(dǎo)效應(yīng)能互變異構(gòu)的條件①環(huán)叔胺分子，氮原子的α、β位有雙鍵；②環(huán)叔胺分子，氮原子的α位有-OH；③處于稠環(huán)橋頭的N，不能異構(gòu)化。（3）誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)生物堿分子中如有一個(gè)以上的氮原子時(shí)，即使各個(gè)氮原子的雜化形式和化學(xué)環(huán)境完全相同，各氮原子的堿性也是有差異的。誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)當(dāng)其中一個(gè)氮原子質(zhì)子化后，就產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)的吸電基團(tuán)-N+HR2，它對(duì)另外的氮原子產(chǎn)生兩種堿性降低的效應(yīng)，即誘導(dǎo)效應(yīng)和誘導(dǎo)場(chǎng)效應(yīng)。誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)ΔPKa=8.1（4）共軛效應(yīng)生物堿分子中氮原子的孤電子對(duì)與π電子基團(tuán)共軛時(shí)一般使生物堿的堿性減弱共軛效應(yīng)共軛效應(yīng)氮原子的孤電子對(duì)p電子的軸與共軛體系的π電子軸共平面而產(chǎn)生p-π共軛效應(yīng)，多一CH3的存在，使p-π共軛減弱pKa:4.395.15（5）空間效應(yīng)氮原子由于附近取代基的空間立體障礙或分子構(gòu)像因素，而使質(zhì)子難于接近氮原子，堿性減弱。pKa:9.657.50（6）氫鍵效應(yīng)當(dāng)生物堿成鹽后，氮原子附近如有羥基、羰基，并處于有利于形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵時(shí)，氮上的質(zhì)子不易離去，堿性強(qiáng)。pKa:9.589.74氫鍵效應(yīng)供電子、氫鍵——堿性↑共軛、誘導(dǎo)，吸電子、空間障礙——堿性↓影響堿性強(qiáng)弱的因素小結(jié)比較堿性強(qiáng)弱：（二）沉淀反應(yīng)

?生物堿在酸性水或稀醇中與某些試劑生成難溶于水的復(fù)鹽或絡(luò)合物的反應(yīng)稱(chēng)為生物堿沉淀反應(yīng)。

?發(fā)生沉淀反應(yīng)的試劑稱(chēng)為生物堿沉淀試劑。沉淀反應(yīng)意義和作用1）用于檢查生物堿的有無(wú)，這些試劑可用于試管定性反應(yīng)和作為平面色譜的顯色劑。2）在生物堿的提取分離中，可指示提取、分離終點(diǎn)。3）個(gè)別沉淀試劑可用于分離純化生物堿，如雷氏銨鹽可用于沉淀分離季銨堿。

?硅鎢酸(Bertrand試劑)SiO212WO3

灰白色1.沉淀試劑（1）碘化復(fù)鹽類(lèi)

?碘化鉍鉀(Dragendorff試劑)KBiI4,

橘紅色至黃色

?碘化汞鉀(Mayer試劑)K2HgI4,類(lèi)白色（2）酚酸類(lèi)

?苦味酸(Hager試劑)2,4,6-三硝基苯酚黃色沉淀試劑

?復(fù)鹽—雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑，生成難溶性復(fù)鹽

紫紅色（3）復(fù)鹽類(lèi)生成更大多分子復(fù)鹽和絡(luò)鹽2.反應(yīng)原理（1）通常在酸性水溶液中生物堿成鹽狀態(tài)下進(jìn)行；（若在堿性條件下則試劑本身將產(chǎn)生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中時(shí)，含水量>50%；（當(dāng)醇含量>50%時(shí)可使沉淀溶解）（3）沉淀試劑不應(yīng)加入多量。（如：過(guò)量的碘化汞鉀可使產(chǎn)生的沉淀溶解）3.沉淀反應(yīng)條件（1）鑒別時(shí)每種Alk需采用三種以上沉淀試劑；（沉淀試劑對(duì)各種Alk的靈敏度不同）（2）直接對(duì)中藥酸提液進(jìn)行沉淀反應(yīng)，則陽(yáng)性結(jié)果——不能判定Alk的存在陰性結(jié)果可判斷無(wú)Alk存在氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)等+沉淀試劑——沉淀4.結(jié)果的判斷常規(guī)提純方法（排除干擾方法）酸水提取,濃縮中草藥藥渣提取液水層氯仿層堿化,氯仿萃取氯仿層酸水層酸水萃取沉淀反應(yīng)氨基酸,蛋白質(zhì),多糖,鞣質(zhì)生物堿（三）生物堿的顯色反應(yīng)某些試劑能與個(gè)別生物堿反應(yīng)生成不同顏色溶液，這些試劑稱(chēng)為生物堿顯色試劑。Mandelin試劑(1％釩酸銨的濃硫酸溶液)如莨菪堿顯紅色，奎寧顯淡橙色。Fr?hde試劑(1％鉬酸鈉的濃硫酸溶液)如烏頭堿顯黃棕色，嗎啡顯藍(lán)色。Marquis試劑(30％甲醛溶液與濃硫酸溶液)如嗎啡堿顯橙色至紫色，可待因顯黃棕色。第四節(jié)提取分離一、總生物堿的提取（一）水或酸水提取法具有一定堿性的生物堿在植物體內(nèi)都以鹽的形式存在，可選用水或酸水提取。

冷提法（滲漉法、冷浸法）酸性水——0.1~1%H2SO4、HCl、HOAc等酸水提取法的優(yōu)缺點(diǎn)

?使生物堿的大分子有機(jī)酸鹽變?yōu)樾》肿訜o(wú)機(jī)酸鹽，增大在水中的溶解度。

?提取液體積較大（濃縮困難）優(yōu)點(diǎn)

?提取方法比較簡(jiǎn)便。缺點(diǎn)：

?提取液中水溶性雜質(zhì)多（1）離子交換樹(shù)脂法（2）沉淀法或萃取法酸水提取,濃縮中草藥藥渣提取液沉淀堿水液堿化堿水層氯仿層氯仿萃取生物堿生物堿（二）醇類(lèi)溶劑提取法

?對(duì)不同堿性生物堿或其鹽均可選用

?酯溶性雜質(zhì)多。優(yōu)點(diǎn)

?水溶性雜質(zhì)如多糖、蛋白質(zhì)較少缺點(diǎn)（二）醇類(lèi)溶劑提取法醇或酸性醇中草藥藥渣醇液沉淀酸水揮醇；加酸水堿水層氯仿層堿化,氯仿萃取生物堿堿性較弱的親水性生物堿（三）親脂性有機(jī)溶劑提取法

?大多數(shù)游離生物堿都是親脂性的，因此可用氯仿、苯、乙醚以及二氯甲烷等提取游離生物堿。

?提取時(shí)藥材藥先用少量堿水潤(rùn)濕。

?可采用浸漬、回流或連續(xù)回流法提取。優(yōu)缺點(diǎn)

?水溶性雜質(zhì)少。

?溶劑價(jià)格高；

?安全性差，對(duì)設(shè)備要求高。優(yōu)點(diǎn)

?可通過(guò)酸水萃取，去除酯溶性雜質(zhì)缺點(diǎn)親脂性有機(jī)溶劑提取法堿化(如NH4OH)(使Alk游離)滲濾(或浸漬)(如CHCl3等)藥材粗粉藥渣CHCl3CHCl3層酸水層酸水萃取堿水層氯仿層堿化,氯仿萃取生物堿堿性較弱的親水性生物堿二、生物堿的分離常用的分離方法有萃取法、沉淀法、鹽析法、結(jié)晶法、色譜法等。（一）總生物堿的初步分離（二）生物堿單體的分離生物堿的初步分離應(yīng)用最多的方法是根據(jù)生物堿的堿性強(qiáng)弱、酚羥基的有無(wú)及溶解性能，將生物堿初步分成弱堿性生物堿、中強(qiáng)堿性生物堿和強(qiáng)堿性生物堿、水溶性生物堿和酚性、非酚性生物堿五類(lèi)。（一）總生物堿的初步分離總生物堿用酸水溶解，過(guò)濾CHCl3（苯）萃取CHCl3層（弱堿）酸水層（中，強(qiáng)堿）1~2%NaOH萃取調(diào)PH9-10,CHCl3萃取CHCl3堿水CHCl3堿水(水溶堿（非酚NH4Cl處理1~2%NaOH萃取弱堿）CHCl3萃取CHCl3堿水CHCl3（非酚叔）NH4處理（酚性弱堿）CHCl3萃?。ǚ有允灏穳A）（二）生物堿單體的分離常用的分離方法有萃取法、沉淀法、鹽析法、結(jié)晶法、色譜法等。1．利用生物堿的堿性差異進(jìn)行分離常用pH梯度萃取法。2．利用總堿中各生物堿（鹽）極性差異進(jìn)行分離3．利用生物堿的特殊官能團(tuán)進(jìn)行分離4．利用色譜法進(jìn)行分離1、利用生物堿的堿性差異分離

PH梯度萃取法：是利用總生物堿中各單體生物堿間的堿性強(qiáng)度差異，在不同PH條件下得到分離的方法

有兩種操作方法：①總B溶于酸水，加堿使PH由低↗高，每調(diào)高一節(jié)PH值，用CHCL3等溶劑萃取，按堿的強(qiáng)弱順序，弱堿先游離出來(lái)溶于CHCl3而與其它堿分離。②將總B溶于CHCL3用不同強(qiáng)度的酸性緩沖液萃取（PH高↘低）生物堿的堿性將由強(qiáng)到弱的順序萃取出來(lái)。然后再堿化，有機(jī)溶劑萃取。

可用多緩沖紙色譜法對(duì)生物堿的堿性強(qiáng)弱作初步了解。

多緩沖紙色譜法PH65432強(qiáng)堿中等堿性堿弱堿2．利用溶解度差異進(jìn)行分離

?不同生物堿與不同酸生成的鹽溶解性可能不同，也可利用這種差異來(lái)分離生物堿或其鹽。

?總生物堿中各單體的極性不同，對(duì)有機(jī)溶劑的溶解度可能有差異，可利用這種差異來(lái)分離生物堿。如：中藥漢防己的兩個(gè)主要成分：粉防己甲素和防己諾林堿（乙素），它們的區(qū)別在于乙素接有一酚OH（隱性）而甲素接有一甲氧基。乙素的極性大，難溶于苯?？侭+冷苯溶解苯液（甲素）不溶物（乙素）如：金雞納樹(shù)皮中奎寧、奎尼丁、辛可寧，辛可尼丁的分離。利用鹽和游離態(tài)溶解度差異而進(jìn)行。利用溶解度差異進(jìn)行分離如麻黃堿和偽麻黃堿的分離，即使利用二者草酸鹽的溶解度不同。草酸麻黃堿溶解度較小，可析出結(jié)晶。草酸麻黃堿<草酸偽麻黃堿如氧化苦參堿和苦參堿的分離，可利用苦參中氧化苦參堿的極性稍大難溶于乙醚，而苦參堿可溶于乙醚的性質(zhì)。3、利用生物堿特殊功能基不同分離

①利用酚羥基可溶于NaOH，把生物堿分為酚性和非酚性生物堿。如：鴉片中嗎啡和可待因的分離總B+NaOH不溶-可待因

可溶-嗎啡（有酚羥基）②利用內(nèi)酯或內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的有無(wú)含有該結(jié)構(gòu)的生物堿在NaOH下加熱開(kāi)環(huán)而溶于水。然后酸化閉環(huán)又析出。

如:喜樹(shù)堿(有內(nèi)酯結(jié)構(gòu))和苦參堿的分離③利用制備功能基衍生物來(lái)分離

如：仲胺堿與叔胺堿的分離仲胺堿可與亞硝酸生成亞硝基衍生物或者與氯乙酰，氯甲酸乙酯生成相應(yīng)的酯而叔胺堿不起反應(yīng)。仲胺的衍生物加酸水解，又得到原生物堿。如：異石榴堿與甲基異石榴堿的分離異石榴堿有仲胺結(jié)構(gòu)，它與氯甲酸乙酯生成酯。其沸點(diǎn)不同而蒸餾分離。4．利用色譜法進(jìn)行分離①吸附劑：柱色譜法常用氧化鋁（偶用硅膠）；②展開(kāi)劑：游離Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶劑洗脫(1)吸附色譜③化合物極性判斷：a)相似結(jié)構(gòu)：雙鍵多、含氧官能團(tuán)多——?jiǎng)t極性大b)在含氧官能團(tuán)中：吸附色譜提取分離實(shí)例——長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿苯滲漉,除水長(zhǎng)春花全草藥渣苯滲漉液苯液酸水層6％酒石酸水溶液萃取pH=4,過(guò)濾,氨水堿化至pH6~7,CHCl3脂溶性雜質(zhì)除堿性較強(qiáng)成分堿水層CHCl3EtOH液沉淀回收CHCl3,蒸干溶于無(wú)水EtOH,H2SO4調(diào)pH=3.8~4.1溶于H2O,氨水堿化至pH=8~9,CHCl3萃取脂雜質(zhì)提取分離實(shí)例——長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿堿水層CHCl