注射劑藥品與包裝材料相容性試驗(yàn)-檢驗(yàn)室主任雷秀峰電子教案

注射劑藥品(yàopǐn)與包裝材料相容性試驗(yàn)

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)(jiǎnyàn)所廣東省食品藥品監(jiān)督管理局包裝材料容器檢驗(yàn)(jiǎnyàn)中心 檢驗(yàn)(jiǎnyàn)室主任雷秀峰020－66602662Leixf@139.com第一頁(yè)，共79頁(yè)。

注射劑藥品(yàopǐn)與包裝材料相容性試驗(yàn)

主要內(nèi)容相關(guān)法規(guī)與文件試驗(yàn)?zāi)康呐c原則評(píng)價(jià)方法與條件審評(píng)要求(yāoqiú)及存在的問(wèn)題第二頁(yè)，共79頁(yè)。注射劑藥品(yàopǐn)與包裝材料相容性試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)與文件中國(guó)藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(yuánzé)SFDA藥包材注冊(cè)申報(bào)資料形式審查要點(diǎn)YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(yuánzé)ICH藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求

第三頁(yè)，共79頁(yè)。注射劑藥品(yàopǐn)與包裝材料相容性試驗(yàn)要求提供本資料的文件《直接接觸藥品(yàopǐn)包裝材料和容器管理辦法》附件2.附件3.附件5第四頁(yè)，共79頁(yè)。附件2:藥包材生產(chǎn)申請(qǐng)(shēnqǐng)資料要求

申報(bào)資料目錄（一）省級(jí)（食品）藥品監(jiān)督管理局對(duì)申報(bào)單位藥包材生產(chǎn)情況考核報(bào)告。（二）國(guó)家(guójiā)食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)置或者確定的藥包材檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的三批申報(bào)產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書。（三）國(guó)家(guójiā)食品藥品監(jiān)督管理局設(shè)置或者確定的藥包材或者藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的潔凈室（區(qū)）潔凈度檢驗(yàn)報(bào)告書。（四）申請(qǐng)企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照。（五）申報(bào)產(chǎn)品生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述。（六）申報(bào)產(chǎn)品的配方。（七）申報(bào)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及主要生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備說(shuō)明。（八）申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（九）三批申報(bào)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)自檢報(bào)告書。（十）與采用申報(bào)產(chǎn)品包裝的藥品同時(shí)進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)（藥物相容性試驗(yàn)）研究資料。（十一）申報(bào)產(chǎn)品生產(chǎn)廠區(qū)及潔凈室（區(qū)）平面圖。（十二）申報(bào)產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)環(huán)境保護(hù)、廢氣廢水排放、安全消防等符合國(guó)家(guójiā)有關(guān)法律規(guī)定，所取得的有關(guān)合格證明。第五頁(yè)，共79頁(yè)。附件3:藥包材進(jìn)口申請(qǐng)資料要求

申報(bào)(shēnbào)資料目錄

（九）與采用申報(bào)產(chǎn)品包裝的藥品共同(gòngtóng)進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。第六頁(yè)，共79頁(yè)。附件5:藥包材補(bǔ)充申請(qǐng)資料(zīliào)要求十.采用變更(biàngēng)后的申報(bào)品種包裝的藥品共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究資料1.變更(biàngēng)藥包材注冊(cè)證所載明的“規(guī)格”項(xiàng)目4.變更(biàngēng)藥包材配方中原料產(chǎn)地5.變更(biàngēng)藥包材生產(chǎn)工藝6.變更(biàngēng)藥包材配方中的添加劑等

第七頁(yè)，共79頁(yè)。關(guān)于(guānyú)相容性與穩(wěn)定性兩種試驗(yàn)是不同的，但是相關(guān)的。試驗(yàn)的選擇應(yīng)通過(guò)相容性試驗(yàn)進(jìn)行藥包材的選擇驗(yàn)證應(yīng)通過(guò)藥物(yàowù)穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)選擇加以確認(rèn)審評(píng)中發(fā)現(xiàn):申報(bào)資料概念混淆，多為題目為相容性，內(nèi)容為穩(wěn)定性第八頁(yè)，共79頁(yè)。藥包材與藥物(yàowù)相容性試驗(yàn)定義:為考察藥包材與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象進(jìn)而(jìnér)影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。

這種試驗(yàn)為選擇合適的包裝材料提供了方法和依據(jù)。第九頁(yè)，共79頁(yè)。藥包材與藥物(yàowù)相容性試驗(yàn)?zāi)康?mùdì)：為保證藥物的安全有效，選擇合適的藥品包裝材料。第十頁(yè)，共79頁(yè)。一、藥包材與藥物(yàowù)相容性試驗(yàn)原則:是在一個(gè)可控的環(huán)境內(nèi)，選擇一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，考察藥用包裝材料與藥物是否會(huì)發(fā)生(fāshēng)相互的或單方面的遷移、變質(zhì)，從而證實(shí)在藥品的整個(gè)使用有效期內(nèi)，包裝容器中的藥物能夠保持安全性、有效性、均一性，純度能夠受到控制。第十一頁(yè)，共79頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)(shìyàn)定義:為考察藥物在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律而進(jìn)行(jìnxíng)的試驗(yàn)。

這個(gè)試驗(yàn)為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件及有效期的建立提科學(xué)的依據(jù)。第十二頁(yè)，共79頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)(shìyàn)目的:為保證藥物的安全有效,選擇(xuǎnzé)適合藥品劑型、處方、生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件與有效期。第十三頁(yè)，共79頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)(shìyàn)原則:(基本要求)

是采用合成工藝路線、方法步驟、制劑處方、工藝、規(guī)格及包裝與上市產(chǎn)品一致的藥品,按規(guī)定的考察時(shí)間、項(xiàng)目、批數(shù)、批量及試驗(yàn)條件,照法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(或采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏(línɡm(xù)ǐn)并經(jīng)驗(yàn)證的方法)、研究考察藥物質(zhì)量隨時(shí)間的變化情況(尤其對(duì)降解產(chǎn)物及其他與藥物相關(guān)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目),從而使藥物在效期內(nèi)的安全有效得到證實(shí)。

第十四頁(yè)，共79頁(yè)。被評(píng)價(jià)的藥物與藥包材首先應(yīng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被評(píng)價(jià)藥物的包裝(bāozhuāng)應(yīng)為上市包裝(bāozhuāng)評(píng)價(jià)(píngjià)前提第十五頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)內(nèi)容相容性:藥包材的保護(hù)功能和承受能力。藥包材是否與藥物發(fā)生生物、化學(xué)、物理意義上的反應(yīng)。藥包材在藥物有效期自身的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性:藥物在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。在該包裝條件(tiáojiàn)下，藥品是否發(fā)生了生物、化學(xué)、物理意義上改變。第十六頁(yè)，共79頁(yè)。1.根據(jù)藥包材的性質(zhì)(xìngzhì)2.根據(jù)藥品制劑的性質(zhì)(xìngzhì)3.建立新的試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)(píngjià)方法第十七頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法1.根據(jù)藥包材的性質(zhì)常用(chánɡyònɡ)藥包材材料有:塑料玻璃金屬橡膠新材料(未曾在中國(guó)境內(nèi)使用的藥包材)第十八頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法藥包材考察項(xiàng)目選擇依據(jù)(yījù)YBB00142002藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則SFDA藥包材注冊(cè)申報(bào)資料形式審查要點(diǎn)SFDA藥品包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)第十九頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法塑料材料的重點(diǎn)考察(kǎochá)項(xiàng)目:雙向穿透性（溶劑，水分、氣體及揮發(fā)性藥物的滲入與透出等）溶出性（塑料添加劑的溶出；有害金屬元素的釋放）吸附性（塑料對(duì)藥物的吸附、轉(zhuǎn)移）化學(xué)反應(yīng)性（與溶劑的作用及加工時(shí)分解物對(duì)藥物的影響）微粒（塑料容器制備不良產(chǎn)生）密封性

第二十頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法玻璃材料(cáiliào)的重點(diǎn)考察項(xiàng)目:玻璃中堿性離子的釋放-藥液的pH有害金屬離子向藥物制劑的釋放不溶性微粒（含脫片）藥物與添加劑的被吸附性－藥物有效性有色玻璃的避光性第二十一頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法橡膠材料重點(diǎn)考察項(xiàng)目:溶出性（有害添加物的溶出與釋放）吸附性（對(duì)藥物的吸著）不溶性微粒（填充料在溶液中的脫落及制備(zhìbèi)不良產(chǎn)生微粒）化學(xué)反應(yīng)性等

第二十二頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法金屬材料的重點(diǎn)考察項(xiàng)目:藥物對(duì)金屬的腐蝕金屬離子對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響金屬覆蓋層是否有足夠(zúgòu)的惰性第二十三頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法新材料的重點(diǎn)考察(kǎochá)項(xiàng)目相容性試驗(yàn)關(guān)注點(diǎn)：吸附遷移穩(wěn)定性關(guān)注點(diǎn)：藥品各項(xiàng)檢測(cè)值的變化包裝條件的影響第二十四頁(yè)，共79頁(yè)。2.根據(jù)藥品制劑的性質(zhì)藥品考察項(xiàng)目的選擇依據(jù)：中國(guó)藥典2010年版附錄ⅪⅩC穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則“三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目”規(guī)定(guīdìng):原料藥及主要制劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表,表中未列入的項(xiàng)目與劑型,可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制定。即采用的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下規(guī)定(guīdìng)的項(xiàng)目(注意包括“應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定(guīdìng)”)評(píng)價(jià)(píngjià)方法第二十五頁(yè)，共79頁(yè)。注射劑重點(diǎn)考察(kǎochá)項(xiàng)目性狀含量pH值可見(jiàn)異物有關(guān)物質(zhì)無(wú)菌劑型項(xiàng)下規(guī)定項(xiàng)目：裝量、裝量差異、滲透壓摩爾(móěr)濃、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原第二十六頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法關(guān)于考察項(xiàng)目藥品與藥包材的性狀、外觀與其質(zhì)量間有一定的聯(lián)系，一般可對(duì)產(chǎn)品(chǎnpǐn)的質(zhì)量作出初步的評(píng)價(jià)鑒別項(xiàng)對(duì)中藥復(fù)方制劑(特殊性)的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)尤為重要檢查項(xiàng)下的內(nèi)容，強(qiáng)調(diào)了對(duì)其物理、化學(xué)、生物等方面的安全性、有效性和純度的評(píng)價(jià)含量測(cè)定的考察值，可以提示藥品發(fā)生的變化是否顯著總之,重點(diǎn)考察項(xiàng)目不可缺項(xiàng),藥物發(fā)生的每項(xiàng)變化都可能與藥包材的包裝條件及相互作用相關(guān),都應(yīng)特別關(guān)注.第二十七頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法關(guān)于考察項(xiàng)目例如:【性狀】檢查－穩(wěn)定性與貯藏條件及包裝材料的性質(zhì)、形式相互關(guān)聯(lián);性狀項(xiàng)下所顯示的變化與其內(nèi)在質(zhì)量也是密不可分(mìbùkěfēn)。復(fù)驗(yàn)1：維生素C片－性狀顏色描述易分歧(略帶淡黃色),故質(zhì)標(biāo)又設(shè)〔檢查〕溶液的顏色,規(guī)定A不得超過(guò)0.07,其黃色加深由化學(xué)變化引起，說(shuō)明部分有效成分已氧化為有毒物質(zhì)。第二十八頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法關(guān)于考察項(xiàng)目復(fù)驗(yàn)2：鹽酸雷尼替丁膠囊－性狀易潮解霉變,呈棕色塊狀物，導(dǎo)致含量也已明顯下降達(dá)15%。復(fù)驗(yàn)3：維生素B12片－性狀具強(qiáng)引濕性,吸濕后;UV鑒別550nm波長(zhǎng)(bōcháng)處的最大吸收消失,說(shuō)明原分子結(jié)構(gòu)已發(fā)生改變;隨之含量降為75．8％，證明已影響到藥品的內(nèi)在質(zhì)量。第二十九頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法3、建立新的試驗(yàn)方法有必要(bìyào)時(shí)應(yīng)建立新的試驗(yàn)方法，應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)的研究，并保存相應(yīng)數(shù)據(jù)第三十頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法3.建立(jiànlì)新的試驗(yàn)方法例1:新包裝材料用于注射劑、滴眼劑、等應(yīng)關(guān)注相容性試驗(yàn):聚合物添加劑單體、起始物質(zhì)、降解產(chǎn)物藥品接觸材料中物質(zhì)殘留量的數(shù)據(jù)樣品化學(xué)組成、物理組成方法的檢測(cè)限、精密度、回收率與試驗(yàn)結(jié)果.第三十一頁(yè)，共79頁(yè)。評(píng)價(jià)(píngjià)方法3．建立新的試驗(yàn)(shìyàn)方法例2：注射用粉液雙室袋藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)(shìyàn)方法的建立除符合一般的考察原則及方法條件外注意本包裝內(nèi)液體與固體藥物的分別考察條件雙室袋虛焊開通前藥物各時(shí)間點(diǎn)的全項(xiàng)考察數(shù)據(jù)虛焊開通混合后不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)項(xiàng)目的考察數(shù)據(jù)注意虛焊用黏合劑的安全性考察第三十二頁(yè)，共79頁(yè)。相容性試驗(yàn)(shìyàn)光照(guāngzhào)試驗(yàn)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)特別要求試驗(yàn)過(guò)程要求試驗(yàn)必要時(shí)應(yīng)考察使用過(guò)程的相容性試驗(yàn)第三十三頁(yè)，共79頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)(shìyàn)影響因素試驗(yàn)包括:1.高溫試驗(yàn)2.高濕度(shīdù)試驗(yàn)3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)4.需研究：PH值、氧及其他條件的影響,分解產(chǎn)物的分析方法,創(chuàng)新藥物分解產(chǎn)物性質(zhì)的分析加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)第三十四頁(yè)，共79頁(yè)。影響因素(yīnsù)試驗(yàn)－試驗(yàn)條件比加速試驗(yàn)更激烈目的：1.原料藥：探討藥物(yàowù)固有的穩(wěn)定性；了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物；為制劑工藝生產(chǎn)、包裝、貯藏條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。第三十五頁(yè)，共79頁(yè)。影響(yǐngxiǎng)因素試驗(yàn)2.制劑首先查閱原料藥的穩(wěn)定性資料，特別了解(liǎojiě)溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響；在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)；同時(shí)考察包裝條件。第三十六頁(yè)，共79頁(yè)。影響因素(yīnsù)試驗(yàn)試驗(yàn)條件（一般情況）:時(shí)間為10天；第5天和10天分別取樣(qǔyàng)檢測(cè)高溫試驗(yàn)60℃高濕試驗(yàn)25℃；90±5％光照試驗(yàn)4500LX±500LX關(guān)注點(diǎn)：藥物的穩(wěn)定性及包裝條件

注:光照試驗(yàn)與相容性試驗(yàn)條件相同，但其關(guān)注的是藥物與藥品包裝材料的變化.

第三十七頁(yè)，共79頁(yè)。加速(jiāsù)試驗(yàn)定義:是在加速條件下進(jìn)行的試驗(yàn)。目的:通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化,探討藥物的穩(wěn)定性,為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要(bìyào)的資料。第三十八頁(yè)，共79頁(yè)。加速(jiāsù)試驗(yàn)一般情況(溫度/RH)時(shí)間周期:6個(gè)月中國(guó)藥典2010版40±2℃/75±5％SFDA(普通(pǔtōng)固體制劑)40±2℃/75±5％YBB(泡罩鋁箔)40±2℃/90±10％ICH(一般制劑)40±2℃/75±5％第三十九頁(yè)，共79頁(yè)。加速(jiāsù)試驗(yàn)特殊(tèshū)制劑時(shí)間周期:6個(gè)月中國(guó)藥典2010版(乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒)30±2℃/65±5％SFDA(乳劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及顆粒塑料瓶裝口服和外用溶液劑)30±2℃/60±5％YBB(注、眼、懸)25±2℃/20±5％(鋁塑、泡罩)25±2℃/90±10％第四十頁(yè)，共79頁(yè)。加速(jiāsù)試驗(yàn)對(duì)溫度特別敏感的藥物時(shí)間周期:6個(gè)月中國(guó)(zhōnɡɡuó)藥典2010版25±2℃/60±10％SFDA25±2℃/60±10％YBB25±2℃/60±10％ICH(擬冷藏)25±2℃/60±5％(參考值)第四十一頁(yè)，共79頁(yè)。加速(jiāsù)試驗(yàn)對(duì)包裝在半透性容器(róngqì)中的藥物時(shí)間周期:6個(gè)月中國(guó)藥典2010版40±2℃/25±5％(液體)SFDA(塑料袋及瓶裝注射液,塑瓶裝滴眼和滴鼻劑)25±2℃/20±2％YBB(塑料半透)40±2℃/20±2％ICH40±2℃/不超過(guò)25％第四十二頁(yè)，共79頁(yè)。長(zhǎng)期(chángqī)試驗(yàn)定義:是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的試驗(yàn)(shìyàn)。目的:為制定藥品的有效期提供依據(jù)。第四十三頁(yè)，共79頁(yè)。長(zhǎng)期(chángqī)試驗(yàn)一般(yībān)情況時(shí)間周期:12個(gè)月中國(guó)藥典2010版25±2℃/60±10％或30±2℃/65±5％YBB25±2℃/60±10％ICH25±2℃/60±5％(Ⅱ氣候帶)第四十四頁(yè)，共79頁(yè)。長(zhǎng)期(chángqī)試驗(yàn)對(duì)溫度特別敏感的藥物時(shí)間周期:12個(gè)月中國(guó)藥典(yàodiǎn)2010版6±2℃YBB6±2℃/60±10％ICH(擬冷藏)5±3℃(擬冷凍)-20±5℃第四十五頁(yè)，共79頁(yè)。長(zhǎng)期(chángqī)試驗(yàn)對(duì)包裝在半透性容器中的藥物(℃/RH％)

ICH時(shí)間周期:12個(gè)月25±2℃/40±5％或30±2℃/35±5％由申請(qǐng)者決定

說(shuō)明:采用前者(qiánzhě)為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件時(shí),中間試驗(yàn)條件為30±2℃/65±5％(時(shí)間周期:6個(gè)月)第四十六頁(yè)，共79頁(yè)。特別(tèbié)要求試驗(yàn)(相容性)本試驗(yàn)主要對(duì)象為塑料包裝的眼藥水、注射劑、混懸液等液體制劑及鋁塑泡罩包裝等以考察水份是否會(huì)透過(guò)包裝逸出或滲入。在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度(xiāngduìshīdù)為20%±5%。在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度(xiāngduìshīdù)90%±10%條件下放置1、2、3、6月。要嚴(yán)格注意針對(duì)包材與藥物劑型的性質(zhì)及特點(diǎn)進(jìn)行選擇。第四十七頁(yè)，共79頁(yè)。過(guò)程要求(yāoqiú)試驗(yàn)整個(gè)試驗(yàn)藥物應(yīng)與包裝充分接觸,并摸擬實(shí)際使用狀況。如注射劑、軟膏劑、溶液劑應(yīng)倒置(dàozhì)及側(cè)放。多劑量包裝應(yīng)進(jìn)行多次開啟。第四十八頁(yè)，共79頁(yè)。使用(shǐyòng)過(guò)程試驗(yàn)必要時(shí)應(yīng)考察臨用時(shí)配置和使用(shǐyòng)過(guò)程的變化情況

第四十九頁(yè)，共79頁(yè)。試驗(yàn)(shìyàn)條件試驗(yàn)條件小結(jié)：相同點(diǎn)相容性與穩(wěn)定性試驗(yàn)所規(guī)定的條件均一致。（即多容器及普通制劑(zhìjì)的光照、加速與長(zhǎng)期試驗(yàn)條件均一致）。不同點(diǎn):半透性容器及特殊制劑(zhìjì)的試驗(yàn)條件，多表現(xiàn)在分類的粗細(xì)程度上的差異。

第五十頁(yè)，共79頁(yè)。試驗(yàn)(shìyàn)條件建議(jiànyì)首選中國(guó)藥典2010年版附錄規(guī)定的試驗(yàn)條件中國(guó)藥典2010年版與其它文件相比，定稿時(shí)間最晚SFDA審查要點(diǎn)明確規(guī)定:試驗(yàn)藥品的穩(wěn)定性考察項(xiàng)目設(shè)置及試驗(yàn)時(shí)間取樣點(diǎn)應(yīng)與中國(guó)藥典2010年版附錄ⅩⅨC相符另參考ICH試驗(yàn)條件時(shí)注意國(guó)際氣候帶的選擇第五十一頁(yè)，共79頁(yè)。試驗(yàn)(shìyàn)條件審評(píng)原則:企業(yè)申報(bào)資料(zīliào)凡采用有效法定文件規(guī)定的試驗(yàn)條件進(jìn)行考察的，均予可。第五十二頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料技術(shù)(jìshù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題(穩(wěn)定性)要求:13號(hào)令第十一條指出:“申請(qǐng)藥包材注冊(cè)所報(bào)送的資料必須完整,規(guī)范,數(shù)據(jù)真實(shí)可靠(kěkào),申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)其申報(bào)資料內(nèi)容的真實(shí)性負(fù)責(zé)。”問(wèn)題:部分資料欠完整、規(guī)范。個(gè)別資料數(shù)據(jù)欠真實(shí)。第五十三頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料(zīliào)技術(shù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題要求:本資料應(yīng)為原件;并加蓋申報(bào)單位的公章。問(wèn)題(wèntí):提供為復(fù)印件未蓋章第五十四頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)(shēnbào)資料技術(shù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題要求:應(yīng)提供規(guī)范的藥包材與藥品名稱應(yīng)為經(jīng)法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格的藥包材與藥品申報(bào)的品種與試驗(yàn)(shìyàn)資料應(yīng)一致問(wèn)題:不一致:如申報(bào)品種為注射液用包材，卻提供了包裝的滴眼劑的試驗(yàn)(shìyàn)資料，

第五十五頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料技術(shù)審評(píng)要求(yāoqiú)及存在的問(wèn)題要求:出具試驗(yàn)數(shù)據(jù)的單位應(yīng)具備藥品檢驗(yàn)資質(zhì)(zīzhì)應(yīng)有該單位的簽名與紅章問(wèn)題:不具備藥檢資質(zhì)(zīzhì),資料不被認(rèn)可.未簽名與蓋章,不能證明本試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性第五十六頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料技術(shù)(jìshù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題要求:應(yīng)提供規(guī)范的藥包材與藥品批號(hào)，明確藥包材與藥品規(guī)格滿足藥包材與藥品的批數(shù)注明考察時(shí)藥包材與藥品批號(hào)的對(duì)應(yīng)關(guān)系問(wèn)題:用代號(hào)表示(biǎoshì)批號(hào)。批數(shù)不足。藥包材與藥品批號(hào)的資料對(duì)應(yīng)混亂。第五十七頁(yè)，共79頁(yè)。要求:應(yīng)提供藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件，加蓋出具試驗(yàn)數(shù)據(jù)單位的公章(gōngzhāng)。應(yīng)說(shuō)明藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的類型及編號(hào)。考察用藥品與所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)一致。

問(wèn)題:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為打印件,無(wú)標(biāo)準(zhǔn)類型與編號(hào),無(wú)法確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源與合法性?？疾煊盟幤放c所附質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致(如考察資料為Vc銀翹片，而所附標(biāo)準(zhǔn)為復(fù)方氨酚穿心蓮片)申報(bào)資料技術(shù)審評(píng)要求(yāoqiú)及存在的問(wèn)題第五十八頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)(shēnbào)資料技術(shù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求應(yīng)提供試驗(yàn)用儀器設(shè)備信息要明確考察條件,選擇值要正確，應(yīng)提供具體的溫度與相對(duì)濕度數(shù)據(jù)。取樣時(shí)間要規(guī)范，加速試驗(yàn)(0、1、2、3、6月)，長(zhǎng)期試驗(yàn)(.12月),均應(yīng)給出具體的試驗(yàn)日期(rìqī)（如第2個(gè)月：某年某月某日）考察項(xiàng)目要齊全，不得隨意減少或改變藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目，如增加項(xiàng)目隨附方法及來(lái)源。應(yīng)按各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定提供規(guī)范的考察數(shù)據(jù)。應(yīng)提供試驗(yàn)用新方法的研究資料第五十九頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料技術(shù)審評(píng)要求(yāoqiú)及存在的問(wèn)題加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)問(wèn)題:未提供考察條件或選擇條件錯(cuò)誤。信息不全,無(wú)具體考察日期(年月日),只有01236月。考察時(shí)間不足;取樣點(diǎn)不規(guī)范;無(wú)0月數(shù)據(jù)。考察項(xiàng)目不全,多缺少各劑型項(xiàng)下應(yīng)檢查的項(xiàng)目與中藥制劑的鑒別與微生物限度考察結(jié)果。包材使用不正確（如：聚酯/聚丙烯復(fù)合膜袋包清涼油）致含量下降數(shù)值已屬明顯變化，仍來(lái)申報(bào)。試驗(yàn)結(jié)果用“合格”“符合規(guī)定”代替應(yīng)申報(bào)的具體數(shù)值，看不到數(shù)據(jù)變化的趨勢(shì)，反映不出試驗(yàn)信息。資料數(shù)據(jù)變化與理論及實(shí)際情況相反。－失水(shīshuǐ)反稀兩個(gè)不相關(guān)注冊(cè)號(hào)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)完全一致,欠真實(shí)。第六十頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料技術(shù)(jìshù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題特別要求試驗(yàn)要求:特別要求試驗(yàn)要提供倒、側(cè)置使藥液充分接觸的數(shù)據(jù)條件(tiáojiàn)選擇要正確問(wèn)題:無(wú)倒、側(cè)置試驗(yàn)數(shù)據(jù),試驗(yàn)不規(guī)范。條件(tiáojiàn)選擇不正確,或相反,試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)意義。例如：塑料包裝的眼藥水，注射劑，混懸液等液體制劑：－考察水分透過(guò)包裝溢出的情況,采用25±2℃，90±10%6個(gè)月鋁塑泡罩：－考察水分透過(guò)包裝的滲入情況,采用25±2℃，20±5%，6個(gè)月，

第六十一頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料(zīliào)技術(shù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題對(duì)溫度特別敏感的藥物要求:注意試驗(yàn)條件的選擇問(wèn)題:試驗(yàn)條件選擇錯(cuò)誤(cuòwù),考察無(wú)意義。第六十二頁(yè)，共79頁(yè)。申報(bào)資料技術(shù)(jìshù)審評(píng)要求及存在的問(wèn)題過(guò)程要求試驗(yàn)要求要充分接觸(jiēchù)多劑量包裝要進(jìn)行多次開啟第六十三頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液氯化鈉注射液-藥品為輸液產(chǎn)品輸液產(chǎn)品：靜脈輸液，即供靜脈滴注用的大體積注射液--屬于要求更嚴(yán)格(yángé)的劑型第六十四頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液無(wú)菌、熱源、不溶性微粒、等滲、粒度、穩(wěn)定性等液態(tài)介質(zhì)、滅菌要求、可見(jiàn)異物(yìwù)（大于50微米）、不溶性微粒、穩(wěn)定性關(guān)注點(diǎn)

為本劑型項(xiàng)下規(guī)定(guīdìng)項(xiàng)目第六十五頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液溶液型輸液產(chǎn)品(chǎnpǐn)不溶性微粒：≥100ml，10微米以上不得過(guò)25粒/ml，25微米以上不得過(guò)3粒/ml輸液產(chǎn)品(chǎnpǐn)用包材不溶性微粒：5微米以上不得過(guò)100粒/ml，10微米以上不得過(guò)10粒/ml，25微米以上不得過(guò)1粒/ml

輸液產(chǎn)品(chǎnpǐn)的微粒要求第六十六頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液瓶+塞+蓋袋+接口(jiēkǒu)+組合蓋（內(nèi)蓋+墊片+外蓋）輸液產(chǎn)品(chǎnpǐn)用包材的組成第六十七頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液玻璃瓶及配件（鋁蓋鋁塑組合蓋膠塞）塑料(sùliào)輸液瓶及配件（組合蓋）輸液袋及配件（組合蓋接口）輸液(shūyè)產(chǎn)品用包材的材質(zhì)第六十八頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液穩(wěn)定性考察內(nèi)容1.品種名稱2.出具數(shù)據(jù)的單位名稱3.藥包材批號(hào)4.藥品名稱5.藥品批號(hào)6.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，類型(lèixíng)及編號(hào)第六十九頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液7.試驗(yàn)條件及時(shí)間(shíjiān)加速試驗(yàn)玻璃瓶包裝40±2℃，75±5%（可不要求RH）；.6.月，倒置塑料輸液瓶或輸液袋包裝40±2℃，20±2%；.6.月，倒置留樣觀察試驗(yàn)25±2℃，60±10%；.12月，倒置第七十頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液8.考察項(xiàng)目(玻璃瓶包裝)性狀可見(jiàn)異物紫外吸收鑒別不溶性微粒膠塞的外觀PH無(wú)菌容器的變化重金屬細(xì)菌內(nèi)毒素塑料容器與藥物相容性含量測(cè)定(cèdìng)注意相容性試驗(yàn)中：輸液產(chǎn)品、抗生素粉針產(chǎn)品與藥用膠塞的選擇！第七十一頁(yè)，共79頁(yè)。例一:氯化鈉注射液9．試驗(yàn)結(jié)論：對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的變化情況進(jìn)行(jìnxíng)分析并對(duì)穩(wěn)定性