流行病學研究方法課件

流行病學研究方法陳鵬公共衛(wèi)生系描述性研究DescriptiveStudy

描述性研究通過描述疾病或健康狀況的三間分布情況，找出某些因素與疾病或健康狀況間的關(guān)系，提供病因線索。它既是流行病學研究工作的起點，也是其他流行病學研究方法的基礎(chǔ)。引言現(xiàn)況研究概述現(xiàn)況研究的設(shè)計與實施研究實例生態(tài)學研究目錄

基本概念

研究目的與應(yīng)用范圍現(xiàn)況研究概述

研究特點與研究類型

又稱橫斷面研究(Cross-sectionalstudy)也稱患病率研究（Prevalencestudy）研究特定時點或期間和特定范圍內(nèi)人群中的有關(guān)變量(因素)與疾病或健康狀況的關(guān)系一、基本概念

掌握目標群體中疾病或健康狀況的分布

提供疾病病因研究的線索

確定高危人群

評價疾病監(jiān)測、預(yù)防接種等防治措施效果

二、研究目的與應(yīng)用范圍研究特點開始時一般不設(shè)對照組現(xiàn)況研究的特定時間在確定因果聯(lián)系時受到限制對不會發(fā)生改變的暴露因素，可以提示因果聯(lián)系三、研究特點與研究類型

研究類型普查（Census）調(diào)查特定時點或時期、特定范圍內(nèi)的全部人群(總體)。抽樣調(diào)查（Samplingsurvey）隨機抽樣，調(diào)查特定時點、特定范圍人群的一個代表性樣本，以樣本統(tǒng)計量估計總體參數(shù)所在范圍。

明確調(diào)查目的和類型確定研究對象確定樣本量和抽樣方法資料的收集資料的整理與分析常見偏倚及其控制研究的優(yōu)點與局限性現(xiàn)況研究的設(shè)計與實施一、明確調(diào)查目的和類型根據(jù)研究提出的問題，明確調(diào)查目的根據(jù)具體研究目的確定是普查還是抽樣調(diào)查二、確定研究對象

根據(jù)研究目的規(guī)定對象的人群分布特征、地域范圍以及時間點

某個區(qū)域內(nèi)的全體居民或其中一部分某一時點上的流動人員某些特殊群體三、確定樣本量和抽樣方法確定樣本量預(yù)期現(xiàn)患率(P)

允許誤差（d）顯著性水平（α）計量資料樣本大小估計公式計數(shù)資料樣本大小估計公式t:統(tǒng)計學上的t值d:容許誤差P:某病現(xiàn)患率Q=1－P

抽樣方法非隨機抽樣

隨機抽樣

典型抽樣非隨機抽樣選擇樣本時，加入人主觀因素，使總體中每個個體被抽取的機會是不均等的試驗者根據(jù)試驗調(diào)查的目的、要求和被調(diào)查對象的總體情況，有意識地選擇那些具有代表性的對象進行試驗隨機抽樣遵循隨機化原則，保證總體中每一個對象都有同等機會被選入作為研究對象單純隨機抽樣系統(tǒng)抽樣分層抽樣整群抽樣多級抽樣方法單純隨機抽樣(簡單隨機抽樣)最簡單、最基本的抽樣方法從總體N個對象中，利用抽簽或其他隨機方法抽取n個總體中每個對象被抽到的概率相等Simplerandomsampling圖總體與樣本示意圖系統(tǒng)抽樣(機械抽樣)按照一定順序，機械地每隔若干單位抽取一個單位的抽樣方法。將總體各個個體單位按某種標志排列、連續(xù)編號根據(jù)總體數(shù)N和確定的樣本數(shù)n，計算抽樣距離（N/n）用單純隨機方法在第一組中確定一個起始號從此起始點開始，每隔K（K=N/n）個單位抽取一個作為研究對象

Systemicsampling圖系統(tǒng)抽樣示意圖整群抽樣

將總體分成若干群組，抽取其中部分群組作為觀察單位組成樣本分類單純整群抽樣（Simpleclustersampling）被抽到的群組中的全部個體均作為調(diào)查對象二階段抽樣（Twostagessampling）通過再次抽樣后調(diào)查部分個體

Clustersampling圖整群抽樣示意圖分層抽樣

將總體單位按某種特征分為若干次級（層），然后從每一層內(nèi)單純隨機抽樣組成一個樣本。按比例分配（proportionalallocation）分層隨機抽樣各層內(nèi)抽樣比例相同最優(yōu)分配（optimumallocation)分層隨機抽樣，各層抽樣比例不同，內(nèi)部變異小的層抽樣比例小，內(nèi)部變異大的層抽樣比例大圖分層抽樣示意圖多級抽樣

將抽樣過程分階段進行，每個階段使用的抽樣方法往往不同，即將以上抽樣方法結(jié)合使用，在大型流行病學調(diào)查中常用。方法從總體中抽取范圍較大的單元（一級抽樣）從一級單元中抽取范圍較小的單元（二級抽樣）依此類推…Multistagesampling四、資料的收集通過測定或檢查的方法收集直接用調(diào)查表詢問研究對象檢查資料完整性和準確性按標準歸類、核實

五、資料的整理與分析檢查資料的完整準確性，補缺、補漏，刪除重復(fù)，糾正錯誤對疾病或某健康狀態(tài)按規(guī)定的標準歸類核實按不同空間、時間、人群描述分布特征和差異，進行顯著性檢驗按是否暴露研究因素進行分組作有對照組的比較分析

常見的偏倚偏倚的控制六、偏倚及其控制

從研究設(shè)計、實施、到數(shù)據(jù)處理和分析的各個環(huán)節(jié)中產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差，以及結(jié)果解釋、推論中的片面性，導致研究結(jié)果與真實值之間出現(xiàn)傾向性的差異，從而錯誤地描述暴露與疾病之間的聯(lián)系，稱之為偏倚。

定義偏倚主觀選擇研究對象任意變換抽樣方法調(diào)查對象不合作或因種種原因拒絕參加調(diào)查到的對象均為幸存者，無法調(diào)查死亡者回答不準確或回憶不清調(diào)查偏倚測量誤差產(chǎn)生原因嚴格遵照抽樣方法要求，確保隨機化原則提高研究對象的依從性和受檢率正確選擇測量工具和檢測方法培訓調(diào)查員，統(tǒng)一標準和認識做好資料的復(fù)查復(fù)核工作選擇正確的統(tǒng)計分析方法，辨析混雜因素偏倚的控制七、研究的優(yōu)點與局限性優(yōu)點常用抽樣調(diào)查，結(jié)果有較強推廣意義有來自同一群體的自然形成的同期對照組，結(jié)果具有可比性可同時觀察多種因素難以確定先因后果的時相關(guān)系不能獲得發(fā)病率資料研究對象可能處于臨床前期而被誤定為正常人局限性八、應(yīng)用掌握目標人群中疾病的患病率及其分布提供疾病致病因素的線索確定高危人群對疾病監(jiān)測、預(yù)防接種效果及其他資料的質(zhì)量評價篩檢Screening圖疾病自然史與篩檢示意圖易感期

臨床前期

臨床期

殘疾、死亡

開始暴露出現(xiàn)癥狀疾病發(fā)生診斷治療康復(fù)圖疾病自然史與篩檢示意圖開始暴露出現(xiàn)癥狀臨床前可檢查期

疾病發(fā)生診斷治療

如果疾病在臨床前期出現(xiàn)一些可以識別的異常特征，如腫瘤的早期標識物（biomarkers）、血壓升高、血脂升高等，則可使用一種或多種方法將其查出，并對其做進一步的診斷和治療，則可延緩疾病的發(fā)展，改善其預(yù)后

易感期

臨床前期

臨床期

殘疾、死亡

康復(fù)圖疾病自然史與篩檢示意圖開始暴露出現(xiàn)癥狀臨床前可檢查期

疾病發(fā)生診斷治療篩檢康復(fù)殘疾、死亡

易感期

臨床前期

臨床期

概述篩檢試驗的評價篩檢效果的評價目錄一、概念與應(yīng)用概念

篩檢（screening）是運用快速、簡便的試驗、檢查或其他方法，將健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的個體，同那些可能無病者鑒別開來。從健康人群中早期發(fā)現(xiàn)可疑病人的一種措施，不是對疾病做出診斷。概述圖篩檢試驗流程圖

金標準目標人群病人非病人待評價篩查方法評價指標

圖篩查方法的評價與選擇程序＋－＋－篩檢試驗（screeningtest）識別健康人群中未被發(fā)現(xiàn)的某病患者或可疑患者，或高危個體問卷、常規(guī)體格檢查、物理學檢查實驗室檢驗、分子生物學技術(shù)簡單、廉價、快速、安全、易于被群眾接受、良好的可靠性與精確性

應(yīng)用早期發(fā)現(xiàn)可疑病人的一種措施篩檢出的可疑病人作進一步的診斷和治療用于發(fā)現(xiàn)某些疾病的高危個體，減緩發(fā)病二、篩檢的類型與方法類型按篩檢對象的范圍整群篩檢(massscreening)選擇性篩檢(selectivescreening)按篩檢項目的多少單項篩檢(singlescreening)多項篩檢(multiplescreening)簡單性廉價性快速性安全性可接受性篩檢試驗應(yīng)具備五個特征三、篩檢的目的達到一級預(yù)防危險因素的篩檢可使某些慢性病達到一級預(yù)防達到二級預(yù)防

“三早”措施了解疾病的自然史，開展流行病學監(jiān)測四、篩檢試驗與診斷試驗的分別篩檢試驗診斷試驗對象健康人或無癥狀的病人病人目的發(fā)現(xiàn)可疑病人對病人進行確診要求快速、簡便、安全，高靈敏度復(fù)雜、準確性和特異度高費用經(jīng)濟、廉價花費較高處理用診斷試驗確診嚴密觀察和及時治療五、實施原則社會學方面重大公共衛(wèi)生問題對篩檢陽性者能實行有效的追蹤和干預(yù)有比較高的成本-效益比所用篩檢技術(shù)易于被群眾接受科學方面對所篩檢疾病的自然史有比較清楚的了解所篩檢疾病有可識別的早期臨床癥狀或體征所篩檢疾病有足夠長的領(lǐng)先時間對篩檢疾病疾病的預(yù)防效果及其副作用有清楚認識所篩檢疾病疾病有比較高的流行率倫理學方面

已確認篩檢可以改變疾病的自然史有相應(yīng)的診斷和治療方法有可行的預(yù)防措施六、倫理學問題個人意愿有益無害公正平等一、評價方法

篩檢試驗的評價就是將待評價的篩檢試驗與診斷目標疾病的標準方法——即“金標準”(goldstandard)——進行同步盲法比較，判定該方法對疾病“診斷”的真實性和價值

篩檢試驗的評價確定“金標準”

“金標準”指當前臨床醫(yī)學界公認的診斷疾病的最可靠的方法，也稱為標準診斷金標準活/尸檢手術(shù)發(fā)現(xiàn)微生物培養(yǎng)特殊檢查影像診斷長期隨訪的結(jié)果選擇研究對象病例組用金標準確診‘有病’的病例，應(yīng)包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，輕、中、重病例、有和無并發(fā)癥的患者對照組用金標準證實沒有目標疾病的其他病例，特別是與該病容易混淆的病例正常人一般不宜納入對照組樣本大小的計算待評試驗的靈敏度待評試驗的特異度顯著性檢驗水平α，一般為0.05容許誤差δ，一般為0.05～0.10當靈敏度和特異度均接近50%時，可用近似公式

待評價篩檢方法的靈敏度或特異度正態(tài)分布中累積概率等于α／2時的Ζ值

待評價的篩檢試驗的估計靈敏度為75%，特異度55%，計算病例和對照組的樣本量設(shè)

=0.05，=0.08，則：n1=(1.96/0.08)2×(1-0.75)×0.75=112.5≈113n2=(1.96/0.08)2×(1-0.55)×0.55=148.6≈149評價該試驗，病例組為113例，對照組為149例整理評價結(jié)果

篩檢試驗金標準合計患者非患者陽性真陽性A假陽性BR1陰性假陰性C真陰性DR2合計C1C2N表篩檢試驗評價二、評價的指標真實性(validity,效度)

指測量值與實際值相符合的程度，故又稱準確性(accuracy)靈敏度(sensitivity)與假陰性率(falsenegativerate)特異度(specificity)與假陽性率(falsepositiverate)正確指數(shù)（Youden’sindex）似然比（likelihoodratio,LR）

陽性似然比（positivelikelihoodratio,＋LR）陰性似然比（negativelikelihoodratio,＋LR）靈敏度

即實際有病而按該篩檢試驗的標準被正確地判為有病的百分比反映篩檢試驗發(fā)現(xiàn)病人的能力特異度即實際無病按該診斷標準被正確地判為無病的百分比反映篩檢試驗確定非病人的能力假陰性率

又稱漏診率或第Ⅱ類錯誤指實際有病，根據(jù)篩檢試驗被確定為無病的百分比,反映的是篩檢試驗漏診病人的情況假陽性率

又稱誤診率或第Ⅰ類錯誤即實際無病，但根據(jù)篩檢被判為有病的百分比,反映的是篩檢試驗誤診病人的情況正確指數(shù)也稱約登指數(shù),是靈敏度與特異度之和減去1,表示篩檢方法發(fā)現(xiàn)真正病人與非病人的總能力,范圍在0～1之間.指數(shù)越大，其真實性越高似然比屬于同時反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標，即有病者中得出某一篩檢試驗結(jié)果的概率與無病者得出這一概率的比值該指標全面反映了篩檢試驗的診斷價值，非常穩(wěn)定計算只涉及靈敏度與特異度，不受患病率的影響陽性似然比是篩檢結(jié)果的真陽性率與假陽性率之比該指標反映了篩檢試驗正確判斷陽性的可能性是錯誤判斷陽性可能性的倍數(shù)比值越大，試驗結(jié)果陽性時為真陽性的概率越大陰性似然比篩檢結(jié)果的假陰性率與真陰性率之比該指標表示錯誤判斷陰性的可能性是正確判斷陰性可能性的倍數(shù)比值越小，試驗結(jié)果陰性時為真陰性的可能性越大22正確指數(shù)=(靈敏度+特異度)–1=1–(假陰性+假陽性)

可靠性

(reliability)

也稱信度、精確度(precision)或可重復(fù)性(repeatability)

指在相同條件下用某測量工具(如篩檢試驗)重復(fù)測量同一受試者時獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度

標準差和變異系數(shù)(CV)

符合率(agreement/consistencyrate)與Kappa值

標準差和變異系數(shù)標準差和變異系數(shù)的值↓↑，表示可重復(fù)性↑↓，精密度↑↓變異系數(shù)為標準差與算術(shù)均數(shù)之比變異系數(shù)=（標準差/算術(shù)均數(shù)）×100%

符合率

又稱一致率是篩檢試驗判定的結(jié)果與標準診斷的結(jié)果相同的數(shù)占總受檢人數(shù)的比例Kappa值Kappa值=實際一致性/非機遇一致性影響篩檢試驗可靠性的因素受試對象生物學變異觀察者實驗室條件

預(yù)測值(predictivevalue)

反映應(yīng)用篩檢結(jié)果來估計受檢者患病和不患病可能性的大小的指標陽性預(yù)測值(positivepredictivevalue,PPV)陰性預(yù)測值(negativepredictivevalue,NPV)

PPV指試驗陽性結(jié)果中真正患病(真陽性)的比例NPV指篩檢試驗陰性者不患目標疾病的可能性

例1人群某病患病狀況與篩檢結(jié)果的關(guān)系

802457307752108101020篩檢試驗金標準合計患者非患者陽性ABR1陰性CDR2合計C1C2N靈敏度＝78.6﹪特異度＝90.1﹪假陽性率＝9.9﹪假陰性率＝21.4﹪一致率＝87.7﹪正確指數(shù)＝0.69陰性似然比＝0.24陽性似然比＝7.94陰性預(yù)測值＝94.2﹪陽性預(yù)測值＝67.3﹪Kappa=0.65預(yù)測值與受檢人群目標疾病患病率的關(guān)系

陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系，根據(jù)Bayes定理可用以下公式表不同患病率、靈敏度與特異度的情況下陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測值的變化

患病率(%)

靈敏度(%)特異度(%)篩檢結(jié)果金標準合計PPV(%)NPV(%)患者非患者505050＋25025050050－25025050050合計

5005001000205050＋10040050020－10040050080合計

20080010002090502040042095合計

2008001000205090＋1008018056－10072082088合計

2008001000圖7－6預(yù)測值與患病率、靈敏度和特異度的關(guān)系較粗的曲線代表靈敏度和特異度均為95%時的預(yù)測值較細的曲線代表靈敏度和特異度均為85%時的預(yù)測值圖中實線為陽性預(yù)測值曲線虛線為陰性預(yù)測值曲線三、篩檢試驗陽性結(jié)果截斷值的確定

理想的篩檢試驗靈敏度、特異度均應(yīng)接近100%。但在實際工作中很難達到，往往表現(xiàn)為靈敏度↑↓則特異度↓↑。兩者高低的轉(zhuǎn)換與確定篩檢試驗陽性結(jié)果的截斷值(cutoffpoint)或臨界點的選擇密切相關(guān)。圖病人與非病人觀測值分布類型定義

用真陽性率和假陽性率作圖得出的曲線，可反映靈敏度和特異度的關(guān)系

受試者工作特性曲線(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)圖糖尿病血糖試驗的ROC曲線橫軸表示假陽性率(1-特異度)縱軸表示真陽性率(靈敏度)點代表篩檢試驗的特定陽性標準值相對應(yīng)的靈敏度和特異度對子表糖尿病血糖試驗不同血糖水平的靈敏度和特異度分布餐后2小時血糖mg/100ml）靈敏度（％）特異度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0

ROC曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗的診斷價值，從而幫助臨床醫(yī)師作出最佳選擇圖CT和放射性核素腦掃描診斷腦瘤的ROC曲線一、收益（yield）指經(jīng)篩檢后能使多少原來未發(fā)現(xiàn)的病人得到診斷和治療。

篩檢效果的評價提高篩檢收益的方法

選擇高危人群選用高靈敏度的試驗采用聯(lián)合試驗聯(lián)合試驗

在實施篩檢時，可采用多項篩檢試驗檢查同一受試對象，以提高篩檢的靈敏度或特異度，增加篩檢的收益，這種方式稱為聯(lián)合試驗。串聯(lián)全部篩檢試驗結(jié)果均為陽性者才定為陽性

可以提高特異度并聯(lián)全部篩檢試驗中，任何一項篩檢試驗結(jié)果陽性就可定為陽性。

可以提高靈敏度表7－4OB和OA聯(lián)合試驗篩檢大腸癌結(jié)果

試驗結(jié)果大腸癌病人非大腸癌病人OBOA+-193-+2316++272--669合計7590糞便隱血試驗（OB）靈敏度＝61.33﹪特異度＝94.44﹪糞便隱白蛋白試驗靈敏度＝66.67﹪特異度＝80﹪串聯(lián)試驗靈敏度＝36﹪特異度＝97.78﹪并聯(lián)試驗靈敏度＝92﹪特異度＝76.67﹪二、生物學效果評價病死率死亡率生存率領(lǐng)先時間偏倚（leadtimebias）領(lǐng)先時間（leadtime）是指通過篩檢試驗，在慢性病自然史的早期階段，如癥狀出現(xiàn)前，提前做出診斷，從而贏得提前治療疾病的時間領(lǐng)先時間偏倚是指篩檢診斷時間和臨床診斷時間之差被解釋為因篩檢而延長的生存時間

四、常見偏倚1992篩檢診斷1996臨床診斷2006死亡領(lǐng)先時間＝4年正真存活時間＝10年存活時間＝14年1992篩檢診斷2006死亡存活時間＝14年圖領(lǐng)先時間偏倚示意圖

病程長短偏倚（lengthbias）

疾病開始篩檢查出癥狀開始死亡

OPYDOPYDOPYDOPYDOPYDYODPOPYD時間篩檢

圖病程長短偏倚示意圖

惡性程度高惡性程度低一些惡性程度低的腫瘤病人常有較長的臨床前期，而惡性程度高的同類腫瘤病人的臨床前期較短。因此，前者被篩檢到的機會較后者大，而前者的生存期又比后者長，從而產(chǎn)生篩檢者要比未篩檢者生存時間長的假象

篩檢參加者與不參加者之間，某些特征可能存在不同，使得通過篩檢發(fā)現(xiàn)的病例的預(yù)后較臨床期確診的病例的預(yù)后好。

病人自我選擇偏倚（volunteerbias）隊列研究（CohortStudy）

概一病因研究步驟二基本概念三基本原理四特點五目的六分類一病因研究步驟分析性研究描述性研究病因推斷驗證病因假設(shè)提出病因線索形成病因假設(shè)推斷暴露和疾病之間的因果關(guān)系隊列研究流行病學實驗病例對照研究二基本概念暴露(exposure)指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)隊列(cohort)有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人

分為固定隊列和動態(tài)隊列固定隊列

FixedCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局動態(tài)隊列

DynamicCohort研究開始研究結(jié)束出現(xiàn)結(jié)局失訪隊列研究是將特定人群按照對某因素是否暴露分為暴露組和非爆露組或者不同暴露水平的幾組亞人群，對各組人群隨訪觀察一定時期內(nèi)各自某種或某些疾病的發(fā)生或死亡情況，通過兩組或者各組人群發(fā)病率或死亡率的比較，以驗證該暴露因素與疾病之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強度大小的一種觀察性研究方法。根據(jù)研究對象是否暴露于某研究因素或其不同水平將研究對象分成暴露組與非暴露組隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率的差異，研究暴露因素與研究結(jié)局之間的關(guān)系三基本原理目標人群未患某研究疾病代表性樣本YesNoYesNo暴露組非暴露組時間順序

是否暴露某個危險因子結(jié)局（疾?。╆犃醒芯康慕Y(jié)構(gòu)模式圖四特點觀察法設(shè)立對照由因到果，符合時間順序確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系五目的檢驗病因假設(shè)(hypothesis)評價預(yù)防效果(effectofprevention)研究疾病自然史(natural

historyofdisease)六分類前瞻性隊列研究歷史性隊列研究雙向性隊列研究時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型示意圖前瞻性隊列研究

ProspectiveCohortStudy

研究隊列的確定是現(xiàn)在(concurrent)根據(jù)研究對象現(xiàn)在暴露分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在將來某時刻出現(xiàn)優(yōu)點時間順序增強病因推斷可信度直接獲得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能獲得發(fā)病率缺點所需樣本量大，花費大，時間長影響可行性應(yīng)用條件明確地檢驗假設(shè)所研究疾病的發(fā)生率較高,一般不低于5‰明確規(guī)定暴露因素和結(jié)局變量可靠的測量手段足夠的觀察人群和暴露情況能完成隨訪的人群足夠的人、財、物力歷史性隊列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根據(jù)研究開始時研究者掌握的有關(guān)研究對象在過去某時刻的暴露情況的歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)優(yōu)點短期內(nèi)完成資料的收集和分析時間順序仍是由因到果省時、省力、出結(jié)果快缺點資料積累時未受到研究者的控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠的過去某段時間有關(guān)研究對象的暴露和結(jié)局的歷史記錄或檔案材料

雙向性隊列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究隊列的確定是過去根據(jù)研究對象過去某時刻的暴露情況分組需要隨訪結(jié)局可能已出現(xiàn)設(shè)計和實一確定研究因素二確定研究結(jié)局三確定研究現(xiàn)場和研究人群四確定隊列大小五資料收集與隨訪六質(zhì)量控制主要暴露因素

在描述性研究和病例對照研究的基礎(chǔ)上確定一確定研究因素可能影響結(jié)局暴露因素

混雜因素人口學特征等

暴露測量性質(zhì)定性(quality)

定量(quantity)方法訪談實驗室檢查查閱記錄結(jié)局是研究隊列中預(yù)期結(jié)果事件

發(fā)病或死亡某些血清指標分子標志的變化定性或定量二確定研究結(jié)局一次研究可有多個結(jié)局吸煙吸煙

慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局的測量

采用國際或國內(nèi)通用的標準有足夠符合條件的研究對象領(lǐng)導重視、群眾支持醫(yī)療條件較好，交通較便利發(fā)病率較高三確定研究現(xiàn)場和人群研究現(xiàn)場從目標人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分為暴露人群和非暴露人群研究人群暴露人群的選擇職業(yè)人群

(occupationalexposure)特殊暴露人群一般人群(generalpopulation)有組織的人群團體非暴露（對照）人群的選擇內(nèi)對照(internalcontrols)

一群研究對象內(nèi)部外對照(externalcontrols)

一群研究對象外部總?cè)丝趯φ照麄€地區(qū)現(xiàn)成的發(fā)病或死亡資料多重對照(multiplecontrols)

兩種或以上的形式影響樣本大小因素抽樣方法暴露組與非暴露組的比例失訪四確定隊列大小影響樣本含量參數(shù)

非暴露人群或全人群中所研究疾病的發(fā)病率p0暴露人群與對照中疾病發(fā)病率之差第一類錯誤概率α把握度(power)

1-β公式法樣本大小的計算條件

暴露組和對照組樣本含量相等：兩個發(fā)病率的平均值P1：暴露組預(yù)期發(fā)病率P0：對照組預(yù)期發(fā)病率

已知p0=0.007，RR=2.5，α=0.05，β=0.1，計算樣本量

根據(jù)上述條件Zα=1.96，Zβ=1.282，q0=0.993p1=p0×RR=0.0175，q1=0.9825代入公式得N=2310考慮到失訪，實際上每組需擴大10%，即2541人查表法條件

已知α、β、p0、RR基線資料隨訪資料收集

五資料收集與隨訪基線(base-line)資料暴露的資料個體的其他信息隨訪(follow-up)隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點觀察終止時間觀察終點（end-point）

研究對象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果

觀察終止時間

整個研究工作截止的時間

查閱紀錄調(diào)查詢問健康或疾病檢查環(huán)境監(jiān)測等資料收集方式調(diào)查員選擇調(diào)查員培訓制定調(diào)查員手冊監(jiān)督六質(zhì)量控制資料的整理和分一資料整理表二人時的計算三率的計算四率的顯著性檢驗五效應(yīng)估計一資料整理表病例非病例合計暴露組aba+b非暴露組cdc+d合計a+cb+da+b+c+d暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對照組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異顯著，并且無明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系二人時的計算精確法近似法壽命表法三率的計算累積發(fā)病率發(fā)病密度標化死亡比標化比例死亡比

變化范圍

0~1

適用條件

樣本大，人口穩(wěn)定，整齊的資料累積發(fā)病率

(cumulativeincidence)發(fā)病密度

(incidencedensity)

變化范圍

0~∞

適用條件

觀察時間長，人口不穩(wěn)定，存在失訪，資料不很整齊標化死亡比

(standardizedmortalityratioSMR)

（1）變化范圍

0~∞適用條件

結(jié)局事件的發(fā)生率比較低，無論觀察的時間長或短，都不宜直接計算率時

預(yù)期發(fā)?。ㄋ劳觯?shù)的計算以全人口某病的發(fā)病（死亡）率乘以某單位人口數(shù)標化死亡比(SMR)（2）標化死亡比(SMR)（3）SMR=1

研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU等于標準人群

SMR>1

研究人群某病發(fā)病（死亡）危險大于標準人群，是標準人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病發(fā)病（死亡）危險小于標準人群

意義

被研究人群發(fā)生（死于）某病的危險性是標準人群的多少倍標化比例死亡比（1）

（standardizedproportionalmortalityratio,SPMR）

變化范圍

0~∞適用條件

不能得到歷年人口資料，僅有死亡人數(shù)、原因、日期和年齡預(yù)期死亡數(shù)的計算以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某單位實際全部死亡數(shù)標化比例死亡比（2）四率的顯著性檢驗U檢驗直接概率法二項分布檢驗泊松（Poisson）分布檢驗卡方檢驗計分檢驗（scoretest）五效應(yīng)估計

相對危險度歸因危險度歸因危險度百分比人群歸因危險度人群歸因危險度百分比劑量反應(yīng)關(guān)系相對危險度RR（relativerisk）

意義暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率意義

吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）RR與關(guān)聯(lián)強度RR關(guān)聯(lián)強度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強＜0.110~很強

lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對數(shù)即為RR95%CIWoolf法歸因危險度AR

(Attributablerisk)

意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大

或

意義RR吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR戒煙對心血管疾病的預(yù)防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）歸因危險度百分比

AR%

意義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比

或

（病因分值EF）人群歸因危險度

populationattributablerisk

PAR意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大

PAR=It－I0

It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率人群歸因危險度百分比

PAR%

意義

PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?/p>

或

Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤ㄈ巳翰∫蚍种担┓治龇椒谐霾煌┞端较碌陌l(fā)病率以最低暴露水平組為對照，計算各暴露水平的RR和RD必要時，應(yīng)對率的變化作率的趨勢性檢驗劑量反應(yīng)關(guān)系偏倚及其控制選擇偏倚失訪偏倚信息偏倚混雜偏倚selectionbias

選擇偏倚

研究人群在一些重要因素方面與一般人群或待研究的總體人群存在的差異

產(chǎn)生原因選擇對象的方法不當最初選定參加研究的對象中有人拒絕參加歷史性隊列研究中部分檔案丟失或記錄不全志愿者隊列研究開始時未能發(fā)現(xiàn)早期病人等

預(yù)防為主，抽樣方法正確，嚴格按規(guī)定標準選擇對象控制選擇偏倚l(wèi)osttofollow-up

失訪偏倚

研究對象因遷移、外出、死于非終點疾病或拒絕繼續(xù)參加觀察而退出隊列所引起的偏倚控制設(shè)計時

選擇便于隨訪的人群在計算的研究樣本的基礎(chǔ)上擴大10%

實施時加強對隨訪員的管理制定隨訪計劃和監(jiān)測措施期中分析

整理資料時對于有缺項或漏項的對象進行補查

失訪偏倚informationbias

信息偏倚

在獲取暴露、結(jié)局或其他信息時所出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差或偏差疾病、暴露標準不明確檢驗儀器不精確、檢驗技術(shù)不熟詢問技巧不佳記錄錯誤，造假等產(chǎn)生原因信息偏倚

控制提高臨床診斷技術(shù)、明確各項標準選擇精確穩(wěn)定的測量方法事前調(diào)準儀器嚴格實驗操作規(guī)程同等對待每個研究對象培訓調(diào)查員，提高技巧，統(tǒng)一標準

信息偏倚confoundingbias

與所研究因素和結(jié)果均有聯(lián)系的第三因素在暴露組與對照組的分布不均衡，混淆了研究因素和結(jié)果間的真實聯(lián)系

混雜偏倚研究設(shè)計階段限制研究對象，匹配分析階段分層分析、標準化或多因素分析控制混雜偏倚病例對照研究CaseControlStudy一基本原理二研究類型

三研究實例四研究設(shè)計與實施五資料的整理與分析六常見偏倚及其控制七注意的問題八與隊列研究的比較目錄一基本原理基本原理研究示意圖研究史

以確診患某種特定疾病的病人作為病例以不患該病但具有可比性的個體作為對照通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往危險因素暴露史測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)一、基本原理病例對照研究特點

回顧性由果

因研究觀察法

不能驗證病因時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖病例對照研究示意圖（Greenberg2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象二、研究示意圖二研究類型病例與對照不匹配病例與對照匹配衍生的研究類型一、病例與對照不匹配從設(shè)計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象對照組人數(shù)≥病例組人數(shù)選擇對照沒有特殊規(guī)定不常用二、病例與對照匹配

匹配/配比(matching)要求對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾分類

頻數(shù)匹配個體匹配頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致個體匹配

以病例和對照個體為單位進行匹配匹配法注意事項

慎重選擇匹配因素可疑病因不作為匹配因素比例一般為1:1，最多不超過1:4

避免“匹配過度（overmatching）”

匹配的目的提高研究效率控制混雜因素的作用三、衍生的研究類型

巢式病例對照研究單純病例研究病例時間對照設(shè)計病例對照與隊列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補充，因此，在實踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚長避短。病例-隊列研究病例交叉研究三研究實例研究背景研究方法研究結(jié)果研究背景美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn)

1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年齡15～22歲過去年齡均大于25歲7例在15～22歲之間7例全是腺癌陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%～10%，非常罕見

Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索

7例患者加上另一個醫(yī)院１例患者作為病例組每個病人配4個對照，共32個對照調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學處理后的主要結(jié)果見下表研究方法研究結(jié)果四研究設(shè)計與實施研究步驟病例與對照的選擇樣本含量的估計資料的來源與收集方法一、研究步驟提出假設(shè)根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻資料，提出病因假設(shè)

制定研究計劃選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時使用

如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件病例與對照的來源和選擇方法、病例診斷方法樣本大小的估計根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件,確定調(diào)查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調(diào)查因素中的混雜因素調(diào)查表的設(shè)計偏倚及質(zhì)量控制措施調(diào)查的實施與期中分析資料整理與分析的方法所需費用的概算人員分工與需要的協(xié)作單位培訓調(diào)查員與預(yù)調(diào)查實施調(diào)查資料的整理與分析提出研究報告

二、病例與對照的選擇

對照的選擇是整個研究的關(guān)鍵之一研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。病例與對照選擇的基本原則：

代表性

選擇方法可比性抽樣匹配（一）病例的選擇選擇病例的要求診斷可靠使用金標準選擇確診的新病例回憶偏倚小代表性好容易合作被調(diào)查因素改變少來源

總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部

醫(yī)院住院或門診的病例代表性好工作開展比較困難耗費人力物力病例比較合作資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差（二）對照的選擇原則候選對象必須來自于產(chǎn)生病例的總體

意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。

對照與病例比較的方法成組比較法（groupcomparison）匹配法（matching）頻數(shù)匹配個體匹配來源

研究的總體人群或抽樣人群醫(yī)院中患有其它疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學等三、樣本含量的估計有關(guān)參數(shù)人群中被研究因素的暴露率（exposurerate）RR的近似值

OR值（查閱文獻或預(yù)調(diào)查獲得）α值把握度方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式或近似公式暴露組患病率對照組患病率例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進行一次病例對照研究。某市普通人群中吸煙率P0=30%OR=5.0α=0.05把握度＝0.90問需要多少病例與對照?α、β值查表，Zα為1.64，Zβ為1.28代入公式得：病例組與對照組，各需28人。如代入近似公式計算，所得結(jié)果與原公式很接近(n=29.5)病例組與對照組例數(shù)不等時的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n1:1匹配設(shè)計總對子數(shù)四、資料來源與收集方法

資料的收集在病例對照研究中十分重要方式方法不恰當，收集的資料就不可靠統(tǒng)計處理無法糾正的系統(tǒng)誤差資料來源

醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標本或環(huán)境獲得詢問調(diào)查獲得調(diào)查含義及遵循原則詢問調(diào)查是個十分復(fù)雜而又細致的工作調(diào)查是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當，都會產(chǎn)生偏倚

調(diào)查表的設(shè)計需要多學科專家的參與（流行病學、臨床醫(yī)學、統(tǒng)計學、心理學、社會學）調(diào)查實施前對調(diào)查員進行細致而嚴格的培訓編寫調(diào)查員手冊監(jiān)督與審查總之，調(diào)查員的素質(zhì)、調(diào)查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關(guān)鍵所在，應(yīng)十分重視。五資料的整理與分析

均衡性檢驗

成組比較法資料的分析

1:1配對資料的分析混雜因素作用的估計與分層分析

OR計算與可信限的估計及意義

病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值

與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度。前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.18～3.78之間病例對照研究中偏倚的種類對照選擇中的偏倚匹配研究方法的偏倚收集資料過程中的偏倚六常見偏倚及其控制一、病例對照研究中常見偏倚的種類選擇偏倚（selectionbias）產(chǎn)生原因選擇的研究對象不能代表總體人群最常見偏倚伯克森偏倚（Berkson’sbias)

選擇醫(yī)院的病人作為病例與對照，這些病人可以因為種種原因造成入院率的差異

例如高血壓、腫瘤、闌尾炎病人的入院率顯然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。選擇偏倚的控制盡量合理地選擇病例與對照盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對照

信息偏倚（informationbias）回憶偏倚病例對照研究的主要弱點，很難完全避免混雜偏倚（confoundingbias）

病例對照研究遇到很多混雜因素不易識別不易確定

控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析(限制）二、對照選擇中的偏倚選擇的對照缺乏代表性與所研究的可疑病因有關(guān)的其它疾病病人作為對照有意不暴露于可疑病因的疾病病人作為對照三、匹配研究方法的偏倚匹配過度將一些被研究因素或因果鏈的中間變量,或?qū)⒁恍┎槐仄ヅ涞囊蛩刈鳛槠ヅ湟蛩囟斐善ヅ溥^度的影響

可使研究得不出結(jié)果真實的結(jié)果被歪曲了浪費不少工作量匹配因素

用明確的混雜因素匹配因素不要過多如性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟水平等

四、收集資料過程中的偏倚資料收集過程容易產(chǎn)生的信息偏倚回憶偏倚病例對照研究是回顧性調(diào)查，難避免回憶偏倚傾向性被調(diào)查者與調(diào)查員均可能有傾向性，盲法可以克服七實施病例對照研究應(yīng)注意的問題假設(shè)目的是否清楚？疾病與暴露變量的定義明確？病例與對照的來源，診斷方法？新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例？排除標準是否明確？八病例對照研究與隊列研究優(yōu)點與局限性的比較病例對照研究的優(yōu)點隊列研究的優(yōu)點病例對照研究的局限性隊列研究的局限性

病例對照研究的優(yōu)點特別適用于少見病、罕見病的研究省力、省錢、省時間，并易于組織實施還可用于疫苗免疫學效果考核及暴發(fā)調(diào)查等可同時研究多個因素與某種疾病的聯(lián)系對研究對象多無損害隊列研究的優(yōu)點研究者親自觀察資料，信息可靠，回憶偏倚小直接計算RR和AR等，反映疾病危險關(guān)聯(lián)的指標可證實病因聯(lián)系有助于了解人群疾病的自然史分析一因與多種疾病的關(guān)系樣本量大，結(jié)果比較穩(wěn)定

病例對照研究的局限性不適于研究暴露比例很低的因素選擇偏倚難以避免暴露與疾病時間先后難以判斷，信息真實性差存在回憶偏倚不能測定暴露和非暴露組疾病的率隊列研究的局限性不適于發(fā)病率很低的疾病病因研究依從性差，易出現(xiàn)失訪偏倚耗費人力、物力、財力和時間，組織與后勤工作亦相當艱巨研究設(shè)計要求更嚴密實驗流行病學ExperimentalEpidemiology一概述二設(shè)計和實施三資料的整理與分析四臨床試驗五現(xiàn)場試驗和社區(qū)試驗六優(yōu)缺點和應(yīng)注意的問題目錄一概述定義發(fā)展簡史特點主要類型一、定義

實驗流行病學研究

以人群為研究對象的實驗研究:

又稱

流行病學實驗（epidemiologicexperiment）干預(yù)研究（interventionstudy）二、發(fā)展簡史實驗室：動物研究傳染病流行規(guī)律走出實驗室：人群實驗理論和方法的成熟隨訪觀察結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生隨機分組

實驗流行病學研究原理示意圖結(jié)局－結(jié)局+實驗組（干預(yù)措施）對照組（對照措施）樣本目標人群結(jié)局+結(jié)局－三、基本特點前瞻前瞻性研究干預(yù)施加一種或多種人為干預(yù)處理隨機研究對象隨機分配到比較組對照有平行的或可比的實驗組和對照組四、主要類型臨床試驗（clinicaltrials)

based-patients現(xiàn)場實驗(fieldtrials)

based-population社區(qū)實驗(communitytrials)

based-community二設(shè)計和實施

明確研究目的確定研究和設(shè)計類型選擇研究現(xiàn)場選擇研究對象確定干預(yù)措施確定樣本量隨機化分組包括14個基本內(nèi)容

確定對照的方式

盲法的應(yīng)用

確定實驗觀察期限選定結(jié)局變量及其測量方法確定基線數(shù)據(jù)，建立監(jiān)測系統(tǒng)對象的隨訪和資料收集確定統(tǒng)計分析方法選擇實驗現(xiàn)場

人口相對穩(wěn)定，流動性小，有足夠數(shù)量預(yù)期結(jié)局事件（如疾?。┰谠摰貐^(qū)有較高而穩(wěn)定的發(fā)生率評價疫苗的免疫學效果，選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行的地區(qū)較好的醫(yī)療衛(wèi)生條件，診斷水平較好，衛(wèi)生防疫保健機構(gòu)比較健全等領(lǐng)導重視，群眾愿意接受選擇研究對象對干預(yù)措施有效研究對象的代表性好預(yù)期結(jié)局事件發(fā)生率較高容易隨訪的人群

干預(yù)措施對其有益或至少無害依從性好、樂于接受并堅持試驗樣本量確定干預(yù)措施實施前、后研究人群中研究事件的發(fā)生率第I型（α）錯誤出現(xiàn)的概率第II型（β）錯誤出現(xiàn)的概率單側(cè)檢驗或雙側(cè)檢驗研究對象分組數(shù)量樣本量計算N：為計算所得一個組的樣本大小對照組發(fā)生率α水平相應(yīng)的標準正態(tài)差病例組發(fā)生率為1-β水平相應(yīng)的標準正態(tài)差（p1+p2）/2

連續(xù)變量樣本量公式適用于N≥30時估計的標準差兩組連續(xù)變量均值之差α水平相應(yīng)的標準正態(tài)差為1-β水平相應(yīng)的標準正態(tài)差簡單隨機化法(simplerandomization)

分層隨機法(stratifiedrandomization)

整群隨機法(clusterrandomization)隨機