馬來(lái)酸氨氯地平滴丸學(xué)術(shù)推廣資料(幻燈片)課件

天年藥業(yè)（哈爾濱）有限公司

TianNianPharmaceutical.Co.,Ltd.

企業(yè)介紹---天年藥業(yè)（哈爾濱）有限公司2006-201120112006擁有發(fā)明專利3項(xiàng)；企業(yè)與中國(guó)藥科大學(xué)、沈陽(yáng)藥科大學(xué)、白求恩醫(yī)科大等建立長(zhǎng)期合作關(guān)系；馬來(lái)酸氨氯地平滴丸生產(chǎn)能力為年產(chǎn)5億粒哈爾濱市第一家通過(guò)新版GMP認(rèn)證的固體制劑生產(chǎn)企業(yè)成為黑龍江省生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃后備企業(yè)天年藥業(yè)成立于2006年有軟膠囊劑和滴丸劑這兩個(gè)科技含量高、國(guó)際上比較推崇的先進(jìn)劑型，先進(jìn)的檢測(cè)儀器。質(zhì)量控制和研發(fā)中心大樓廠區(qū)布局圖天年藥業(yè)（哈爾濱）有限公司薩博尼---馬來(lái)酸氨氯地平滴丸馬來(lái)酸氨氯地平滴丸---處方信息成分適應(yīng)癥用法用量馬來(lái)酸氨氯地平滴丸5mg*15粒高血壓（可單獨(dú)使用亦可聯(lián)合其他抗高血壓藥物合用）心絞痛（慢性穩(wěn)定性心絞痛及其變異型心絞痛）治療高血壓：始劑量為1粒（5mg），每日一次治療心絞痛：初始劑量為1-2粒（5-10mg），每日一次。用法：口服馬來(lái)酸氨氯地平滴丸高血壓患者的首選用藥—最先進(jìn)的氨氯地平長(zhǎng)效制劑每日僅服用一次中標(biāo)價(jià)高醫(yī)保乙類品種、獨(dú)家劑型馬來(lái)酸氨氯地平滴丸---鈣離子拮抗劑長(zhǎng)期使用安全；具有高度的血管選擇性，高效、平穩(wěn)、持久降壓；抗心絞痛作用強(qiáng)顯著減少心血管不良事件；抗動(dòng)脈粥樣硬化作用證據(jù)充分；能改善心肌缺血、對(duì)血脂、血糖、腎功能無(wú)明顯影響；目前市場(chǎng)高血壓藥物統(tǒng)計(jì)類型代表品種產(chǎn)品功效優(yōu)劣勢(shì)利尿劑噻嗪類（氫氯噻嗪）吲噠帕胺（壽比山）由于利尿使鈉離子濃度降低，導(dǎo)致血壓下降可長(zhǎng)期小劑量應(yīng)用，適于輕、中度高血壓，尤適于鹽敏感性高血壓合并心力衰竭需要利尿者；可聯(lián)合其他降壓藥使用；痛風(fēng)、妊娠禁用。不良反應(yīng)多（可引起血壓升高，胰島素敏感性降低等），并檢測(cè)血鉀指標(biāo)，防止引起低血鉀癥鈣拮抗劑氨氯地平（絡(luò)活喜）非洛地平（波依定）硝苯地平（拜新同）維拉帕米（異搏定）通過(guò)與鈣離子通道結(jié)合阻止了鈣離子進(jìn)入細(xì)胞，從而使血管松弛，阻力減小，血壓降低降壓作用強(qiáng)，可降低腦卒中事件，起效快、降壓平穩(wěn)、突然停藥不會(huì)引起血壓反跳，不產(chǎn)生體位性低血壓，對(duì)代謝無(wú)影響，可用于妊娠婦女。慎用于心衰、心動(dòng)過(guò)速，少數(shù)人有頭痛、牙齦出血等血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑氯沙坦（科素亞）纈沙坦（代文）阻滯血管緊張素Ⅱ受體發(fā)揮降壓作用高血鉀癥、妊娠婦女、嚴(yán)重腎功能衰竭禁用，偶有頭暈及劑量相關(guān)性的體位性低血壓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利（開(kāi)博通）貝那普利（洛汀新）福辛普利（蒙諾）ACEI抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，不滅活緩激肽，產(chǎn)生降壓效應(yīng)適用于1-2級(jí)高血壓，尤其對(duì)伴心衰、心梗后、心功能不全、糖尿病腎病、代謝綜合征等有益、不良反應(yīng)以干咳最常見(jiàn)，發(fā)生率1～30%，另有血肌酐升高，高血鉀癥及妊娠等禁用β-受體阻滯劑美托洛爾-倍他樂(lè)克比索洛爾-康克普萘洛爾（心得安）適合于中青年高血壓、有抗心絞痛作用對(duì)老年高血壓患者療效較弱，長(zhǎng)期用藥不能驟停禁用于哮喘、慢阻肺、血脂異常、糖尿病α-受體阻斷劑哌唑嗪（脈寧平）特拉唑嗪（高特靈）作用于小動(dòng)脈平滑肌，擴(kuò)張血管，降低外周總阻力，降低血壓適于中度高血壓患者，對(duì)舒張作用壓強(qiáng)于收縮壓直立性低血壓、眩暈、心悸等不良反應(yīng)，不適于老年高血壓患者鈣離子拮抗劑—地平類藥物分析代表品種中標(biāo)價(jià)日費(fèi)用功效優(yōu)劣勢(shì)第一代地平類藥物硝苯地平-心痛定短效鈣離子拮抗劑，用于心絞痛及高血壓作用時(shí)間短，給藥次數(shù)多，易使血壓的忽高忽低，僅作為小劑量聯(lián)合用藥使用。第二代地平類藥物硝苯地平控釋片-拜新同32.904.7主治冠心病、慢性穩(wěn)定性心絞痛、高血壓等病癥只能控制約24小時(shí)血壓，漏服會(huì)造成血壓突然升高，但降壓快速，同時(shí)有心率加快的情況發(fā)生，不可用于心衰患者。不能掰、壓或嚼服非洛地平-波依定35.263.5波依定對(duì)小動(dòng)脈平滑肌有高度選擇性本品為緩釋制劑，能有效而平穩(wěn)控制高血壓患者24h血壓，不可用于心衰患者，藥片不能掰、壓或嚼服尼群地平–尼群地平軟膠囊29.731.2中效制劑，用于可用于高血壓和穩(wěn)定型心絞痛的治療作用起效慢，服用后能維持6～15小時(shí)，每日要服兩次偶有頭暈、惡心、心絞痛發(fā)作和一過(guò)性低血壓等副作用第三代地平類藥物（氨氯地平）馬來(lái)酸氨氯地平-馬來(lái)酸氨氯地平滴丸60.004.0長(zhǎng)效制劑，本品直接松弛血管平滑肌而降低血壓，用于高血壓和心絞痛高度的血管選擇性，具有強(qiáng)效、平穩(wěn)、持續(xù)降壓優(yōu)勢(shì)，半衰期35-50小時(shí)，滴丸制劑生物利用度高達(dá)87%以上；能改善心肌缺血、對(duì)血脂、血糖、腎功能無(wú)明顯影響苯磺酸氨氯地平-絡(luò)活喜35.955.1長(zhǎng)效制劑，本品直接作用于血管平滑肌，降低血壓用于高血壓和心絞痛具有緩和平穩(wěn)減壓的優(yōu)勢(shì)，半衰期45小時(shí)，適合各年齡段高血壓患者。不良反應(yīng)率低，對(duì)血脂、血糖、腎功能無(wú)明顯影響氨氯地平是一種新型鈣離子拮抗劑，能阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，具有舒張血管平滑肌、擴(kuò)張外周小動(dòng)脈、降低外周阻力及擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈的作用。本試驗(yàn)受天年藥業(yè)（哈爾濱）有限公司委托，通過(guò)測(cè)定人血漿中氨氯地平的濃度，評(píng)價(jià)馬來(lái)酸氨氯地平滴丸的人體生物利用度和生物等效性。試驗(yàn)?zāi)康谋驹囼?yàn)根據(jù)國(guó)家有關(guān)規(guī)定和要求[1]，分別測(cè)定20名健康受試者口服受試制劑和參比制劑后血漿中氨氯地平的濃度，繪制血藥濃度-時(shí)間曲線，求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)；并分別根據(jù)兩種制劑中馬來(lái)酸氨氯地平的AUC，計(jì)算相對(duì)生物利用度，為馬來(lái)酸氨氯地平滴丸人體生物利用度研究項(xiàng)目臨床應(yīng)用提供必要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇健康男性志愿受試者20名。年齡為18～25歲，體重54～80kg于試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)，試驗(yàn)前在醫(yī)院接受全面的體格檢查，對(duì)肝、腎功能進(jìn)行化驗(yàn)，并進(jìn)行心電圖檢查，結(jié)果均屬正常。受試者無(wú)既往病史和藥物過(guò)敏史，試驗(yàn)前14天內(nèi)未用任何藥物。于試驗(yàn)前一日晚禁食10小時(shí)以上，試驗(yàn)當(dāng)日晨空腹按規(guī)定的劑量和方法服藥。服藥后4小時(shí)和10小時(shí)進(jìn)食統(tǒng)一的清淡飲食。服藥后受試者在室內(nèi)休息，采血期間禁煙酒和含咖啡因類飲料，避免劇烈運(yùn)動(dòng)。由兩名醫(yī)藥專業(yè)人員嚴(yán)格掌握采血時(shí)間，兩名護(hù)士負(fù)責(zé)采血，醫(yī)生負(fù)責(zé)臨床監(jiān)護(hù)。臨床試驗(yàn)在國(guó)家藥品臨床研究基地中國(guó)人民解放軍第210醫(yī)院進(jìn)行。生物利用度測(cè)定將20名受試者服藥后各時(shí)間點(diǎn)血漿中氨氯地平的濃度數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)，采用梯形法計(jì)算AUC0→t值和AUC0→∞值，以半對(duì)數(shù)作圖法，由消除相的濃度點(diǎn)計(jì)算t1/2，Tmax和Cmax采用實(shí)測(cè)值，所得參數(shù)列于表1和表2。受試制劑和參比制劑相對(duì)生物利用度及峰值濃度的百分比列于表3。圖120名受試者口服氨氯地平受試制劑后

氨氯地平的血漿濃度-時(shí)間曲線圖220名受試者口服氨氯地平參比制劑后

氨氯地平的血漿濃度-時(shí)間曲線圖3

20名受試者口服馬來(lái)酸氨氯地平受試制劑和參比制劑后氨氯地平的平均藥時(shí)曲線統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(生物等效性評(píng)價(jià))受試制劑馬來(lái)酸氨氯地平滴丸和參比制劑馬來(lái)酸氨氯地平片經(jīng)方差分析，表明兩制劑在達(dá)峰濃度和達(dá)峰時(shí)間上具有生物等效性。

降壓效果

1.高效生物等效與片劑（臨床單位為國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)基地中國(guó)人民解放軍第210醫(yī)院，臨床試驗(yàn)者姚文教授，王曉波教授，襲榮剛，宋曉楠，劉丹等2.平穩(wěn)氨氯地平與鈣通道的相互作用機(jī)理決定了它和受體結(jié)合和解離的速度較緩，為漸進(jìn)性速率，因此藥理作用平緩、穩(wěn)定、持久，峰谷值差別不大，不會(huì)造成低血壓及停藥后的高血壓反跳。由于起效和緩,減少因血壓波動(dòng)對(duì)重要臟器的損害,有利于高血壓患者心,腦,腎的保護(hù)3.長(zhǎng)效氨氯地平為長(zhǎng)效鈣拮抗劑，其半衰期約為35-50小時(shí),老年患者可延長(zhǎng)至65小時(shí)，而目前市場(chǎng)上其它的地平類藥物大多為短效鈣拮抗劑。如尼群地平半衰期約為2-4小時(shí)，尼莫地平半衰期約為2-7小時(shí)，尼索地平半衰期約為3小時(shí)，硝苯地平作用僅能維持7小時(shí)左右不良反應(yīng)馬來(lái)酸氨氯地平與苯磺酸氨氯地平比較不良反應(yīng)少而輕，病人易耐受，尤其與周圍血管擴(kuò)張有關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。滴丸的優(yōu)勢(shì)起效快速，除可正常口服外還可舌下含服。提高藥物的分散度，加快溶出度，能使藥物與黏膜表面充分接觸，提高生物利用度(>87%)1、吸收更迅速2生物利用

度更高3、降低毒副

作用提高藥物溶解度以及吸收率，可降低用藥量，達(dá)到降低腸胃刺激性的目的滴丸劑的固體分散和包衣技術(shù)為我企業(yè)專利技術(shù)，專利號(hào)ZL200610010050.3滴丸劑型的優(yōu)勢(shì)氨氯地平加入到特定的基質(zhì)載體（PEG）中通過(guò)溶融法制成的一種使藥物呈高度分散狀態(tài)的固體分散物。由于載體對(duì)藥物具有濕潤(rùn)作用、阻礙聚集、增溶和抑晶作用，藥物在基質(zhì)中主要以分子、微晶或膠體狀態(tài)存在，藥物總表面積增大。不僅能增加一些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率，而且也提高了有效成分的生物利用度。因此，與傳統(tǒng)的藥物制劑比較有著本質(zhì)的區(qū)別，滴丸劑有著其他傳統(tǒng)藥物劑型所不具備的一些優(yōu)點(diǎn)和方便之處。

高效作用口服固體制劑進(jìn)入體內(nèi)后，均需經(jīng)過(guò)溶出過(guò)程，才能透過(guò)生物膜被機(jī)體吸收。難溶性藥物由于其溶出速度受溶解度的限制，影響了藥物吸收，因此生物利用度較低(<64%)。以固體分散技術(shù)制備的滴丸，符合Noyes-Whitney溶出速度方程“dc/dt=K·S·C（dc/dt為藥物溶出速度，S為藥物表面積，C為溶解度）”，溶出速度隨表面積的增加而增加。因此，提高藥物的分散度，減少藥物粒度，使比表面積增加，能使藥物與黏膜表面充分接觸，提高生物利用度(>87%)。固體分散技術(shù)正是通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ǎ瑢⑺幬镄纬煞肿?、膠體或微晶狀態(tài)的高分散體，改善了藥物的溶解性能，從而提高了機(jī)體對(duì)藥物的生物利用度，使藥物發(fā)揮高效。