膽管癌中西醫(yī)結(jié)合治療

關(guān)于膽管癌中西醫(yī)結(jié)合治療第一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

流行病學(xué)膽道系統(tǒng)惡性腫瘤預(yù)后較差、發(fā)病率較低。其在西方國家大約占胃腸道腫瘤的4%，東南亞發(fā)病率相對較高。在我國約占消化道腫瘤的第6位。至目前，切緣陰性的手術(shù)治療仍是唯一有治愈可能的治療方法。根據(jù)最新資料顯示ⅡA，ⅡB及Ⅲ，Ⅳ期患者的3年生存率分別為11%，13%，4%，2%；4年生存率分別為8%，10%，3%和2%。第二頁，共四十五頁，2022年，8月28日

流行病學(xué)膽管癌(CCA)分為肝內(nèi)膽管癌(ICC)和肝外膽管癌（ECC)。ICC是指來源于肝內(nèi)膽管二級分支以下膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，約占CCA的10%。ECC則是指發(fā)生在左、右肝管至膽總管下端膽管上皮源性的惡性腫瘤，約占CCA的90%。目前，國際上CCA的分類還不太統(tǒng)一。第三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

流行病學(xué)研究表明CCA尤其是ICC的發(fā)病率在近年來呈逐年上升趨勢。中國的ICC的發(fā)病率占全球的55%。CCA的發(fā)病率與地理區(qū)域有關(guān)，東南亞的發(fā)病率最高。發(fā)病高峰年齡為70歲左右。同時，ICC發(fā)病率男性高于女性，而ECC未發(fā)現(xiàn)明顯的性別差異。第四頁，共四十五頁，2022年，8月28日CCA發(fā)生的危險因素原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)：是一種慢性膽汁淤積性肝膽疾病，其特征為肝內(nèi)外膽管彌漫性炎癥和纖維化破壞、膽管變形和節(jié)段性狹窄。是西方國家CCA的主要危險因素，肝吸蟲感染：華支睪吸蟲感染與CCA的發(fā)生密切相關(guān)。全球CCA發(fā)病率最高的泰國東北部是華支睪吸蟲感染的重災(zāi)區(qū)。肝內(nèi)膽管結(jié)石：肝內(nèi)膽管結(jié)石在西方國家比較少見，而在亞洲的中國、韓國和日本多見。與CCA的發(fā)生有一定的聯(lián)系，特別是ICC。。其他因素：研究發(fā)現(xiàn)膽管囊腫及Caroli病也可增加CCA的發(fā)病風(fēng)險，并且隨著年齡的增長發(fā)病率亦增加。另外，膽腸引流術(shù)、二惡英、丙型肝炎、乙型肝炎、糖尿病與CCA的發(fā)生也有一定的聯(lián)系。第五頁，共四十五頁，2022年，8月28日CCA的分子發(fā)病機制白介素-6（IL-6)：IL-6在慢性膽管炎癥中的濃度增高，而慢性膽管炎癥則是CCA發(fā)生的條件之一，IL-6可以通過自分泌和旁分泌的方式激活細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這些通路與惡性膽管上皮細(xì)胞的生存與增殖有關(guān)。p44/p42和p38-MAPKs(有絲分裂原激活蛋白激酶)是目前報道最多的通路。IL-6還可影響惡性膽管上皮細(xì)胞的凋亡過程。TGF-β/Smad通路：膽管上皮細(xì)胞在膽汁淤積的時表達(dá)TGF-β，而在正常情況下不表達(dá)。TGF-β通過調(diào)節(jié)p21細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑從而抑制CCA細(xì)胞的增殖。然而，TGF-β受體的突變和細(xì)胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)物質(zhì)(如Smad4)的改變以及CyclinD1在CCA細(xì)胞內(nèi)的過表達(dá)可以誘導(dǎo)TGF-β的抑制效應(yīng)。也有研究認(rèn)為TGF-β和β-catenin可以通過刺激CCA細(xì)胞分泌VEGF，從而促進CCA的發(fā)生、發(fā)展。第六頁，共四十五頁，2022年，8月28日CCA的分子發(fā)病機制酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子通路(JAK/STAT通路)：是CCA關(guān)鍵的通路之一，可抑制CCA細(xì)胞的凋亡。索拉非尼可以抑制JAK/STAT通路信號從而阻止CCA的發(fā)生。原癌基因編碼受體酪氨酸激酶(ERBB-2)ERBB-2在惡性膽管上皮細(xì)胞中過表達(dá)，其在CCA的發(fā)生、進展過程中起重要作用。。環(huán)氧合酶(COX)：主要在炎癥時表達(dá)，尤其是在可能誘發(fā)CCA的前期階段。在大鼠的CCA細(xì)胞中，COX-2的過表達(dá)可以刺激細(xì)胞增殖，而COX-2的消減則抑制細(xì)胞增殖。在研究細(xì)胞株中COX-2的有絲分裂效應(yīng)證實了其可以將抑制COX-2通路作為抑制CCA發(fā)生、發(fā)展的新靶向。第七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

治療手術(shù)肝移植姑息性減黃化療靶向治療藥物放療射頻消融中醫(yī)治療第八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

手術(shù)根治性切除是肝門部膽管癌（HCC）最主要和最有效的治療方法。第九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

手術(shù)BismuthI型HCC：行腫瘤局部切除加肝十二指腸韌帶骨骼化切除。BismuthII型HCC：行腫瘤局部切除加肝十二指腸韌帶骨骼化切除，聯(lián)合尾狀葉切除或肝段、肝葉切除。BismuthIIIa型HCC：聯(lián)合右半肝切除+全尾狀葉切除。有明確血管侵犯者須將右肝動脈和受累段門靜脈一并切除。BismuthIIIb型HCC：規(guī)則性左半肝及左側(cè)尾狀葉切除、膽囊連同膽管分叉及以下肝外膽管切除、以及區(qū)域淋巴結(jié)清掃，右肝管或右側(cè)肝內(nèi)膽管整形后膽腸吻合。如門靜脈、肝固有動脈受累者行病變段血管切除、重建。BismuthIV型HCC：保留肝實質(zhì)量較大的右半肝，行左側(cè)半肝、尾狀葉及右前、后葉、膽管匯合部以下膽管切除，右肝內(nèi)膽管空腸吻合，并行肝十二指腸韌帶、腹腔干周圍及胰周淋巴結(jié)骨骼化清掃；右側(cè)病變較廣泛、或有肝萎縮、左肝增生肥大者保留左側(cè)結(jié)構(gòu)。第十頁，共四十五頁，2022年，8月28日

姑息性切除術(shù)益處：改善膽道引流、減黃、改善肝功能。弊處：膽瘺、肝功衰竭、感染、出血。弊大于利。如果術(shù)前評估無法達(dá)到R0和R1切除者應(yīng)放棄手術(shù)探查和姑息切除，建議行膽道介入減黃治療。第十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

肝移植全肝切除后原位肝移植目前仍有爭議。早期的HCC肝移植療效不太令人滿意，5年生存率為17-23%左右，復(fù)發(fā)率超過50%。近年來Mayo移植中心對HCC術(shù)前采用外放療和銥192內(nèi)放療聯(lián)合5-Fu或卡培他濱的新輔助放化療方案，106例接受新輔助放化療患者中有65例實施了肝移植，5年生存率為76%，復(fù)發(fā)率17%。Rea等對BismuthI型和II型HCC、淋巴結(jié)陰性患者進行新輔助放化療+肝移植，術(shù)后1、3、5年生存率為92%、82%、82%，復(fù)發(fā)率低于單純腫瘤切除組。新輔助治療在肝移植治療HCC中可能顯示積極作用。第十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日

姑息性減黃對于不能切除的患者，首選膽道引流：手術(shù)引流和介入法引流。只要可能，應(yīng)選擇內(nèi)引流，因減少了膽酸和電解質(zhì)的丟失。第十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

化療目前尚無公認(rèn)的有效控制膽系腫瘤的化療方案，小型的Ⅱ期臨床研究較多，提出以吉西他濱（GEM）、奧沙利鉑（L-OHP）、氟尿嘧啶（5-FU）等藥物為基礎(chǔ)的化療方案，這些化療方案在疾病控制、提高生存方面取得一定進步。2010年發(fā)布的ABC-02實驗是目前可以使用的唯一一個Ⅲ期臨床研究，其得出了吉西他濱（GEM）聯(lián)合順鉑（DDP）方案在生存期方面優(yōu)于吉西他濱單藥化療。第十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

術(shù)后輔助化療術(shù)后輔助化療沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2010年法國學(xué)者公布的一項實驗：22例根治性術(shù)后的膽系腫瘤患者，術(shù)后給予GEM聯(lián)合L-OHP方案化療6個周期，GEM1000mg/m2靜脈點滴第1天；L-OHP

85mg/m2靜脈點滴第2天，q3w），結(jié)果：5年生存率為56%，2年無病生存率為28%，中位疾病進展時間（TTP）為15個月，術(shù)后的復(fù)發(fā)率為63%。從而證明了術(shù)后輔助化療對延長膽系腫瘤患者的生存率及無疾病生存時間是有益的。第十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

晚期姑息性化療膽道系統(tǒng)腫瘤姑息性化療尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案。氟尿嘧啶和吉西他濱兩類藥物目前公認(rèn)對膽系腫瘤姑息化療是有效的，氟尿嘧啶的單藥或與其他藥物聯(lián)合使用有效率為0-30%，有報道顯示吉西他濱的單藥或聯(lián)合有效率（RR）為10-30%。此外，新的氟尿嘧啶衍生藥物卡培他濱和S-1，有報道顯示有效率（RR）為20-40%。第十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

以5-Fu為基礎(chǔ)的化療方案KazumaKobayashi等報告的5-FU持續(xù)靜脈點滴聯(lián)合應(yīng)用低劑量DDP整體有效率（ORR）為42.9%，是治療有效率最高的一篇報道。該實驗中位生存時間（MST）為225天，中位治療失敗時間（TTF）為107天，膽囊癌和膽管癌患者的有效率及生存期沒有得到統(tǒng)計學(xué)差異。第十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

以吉西他濱為主的化療方案2009年英國Ⅱ期臨床實驗（ABC-01）比較了吉西他濱單藥與吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽系腫瘤的療效，86例患者隨機分為兩組，GEM1000mg/m2ivgttd1、8、15，q4w（44例）GEM1000mg/m2ivgttd1、8+DDP25mg/m2ivgttd1、8q3w（42例），結(jié)果：兩組部分緩解（PR）率22.6%vs27.8%，穩(wěn)定（SD）率35.5%vs58.0%，腫瘤控制率（CR+PR+SD）為47.1%vs75.0%，中位TTP為4.0個月vs8.0個月，6個月PFS為45.5%vs57.1%，結(jié)論：吉西他濱聯(lián)合順鉑的效果要優(yōu)于吉西他濱單藥。第十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

以吉西他濱為主的化療方案2010年（ABC-O2）實驗：共納入410例局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌，膽囊癌，壺腹癌，接受長達(dá)24周的吉西他濱聯(lián)合順鉑或吉西他濱單藥治療。主要終點為中位總生存期（MOS），次要終點是中位無進展生存期（MFS）。GEM1000mg/m2ivgttd1、8+DDP25mg/m2ivgtd1、8，q3wGEM1000mg/m2ivgttd1.8.15，q4w結(jié)果：兩組MOS分別為11.7個月及8.1個月，MFS為8.0個月和5.0個月（P<0.001），兩組不良事件無明顯差異，聯(lián)合化療沒有毒性增加。結(jié)論：吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療有更顯著的生存優(yōu)勢。第十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

以吉西他濱為主的化療方案ABC-02實驗是第一個也是目前唯一一個膽系腫瘤化療的Ⅲ期臨床實驗。目前專家公認(rèn)吉西他濱聯(lián)合順鉑為進展期膽道系統(tǒng)腫瘤的首選姑息治療方案。第二十頁，共四十五頁，2022年，8月28日

其他藥物的化療方案FOLFOX3方案S-1培美曲塞多西紫杉醇第二十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日FOLFOX3方案2002年德國學(xué)者報道的一項Ⅱ期臨床試驗16例進展期膽道系統(tǒng)腫瘤患者給予FOLFOX3方案化療L-OHP85mg/m2ivgttd15-FU1.5-2.0gcivd1.2，結(jié)果：疾病控制率（CR+PR+SD）為56%，中位TTP及中位OS分別為4.1個月和9.5個月。第二十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日S-12004年日本學(xué)者HUeno等報道的一項Ⅱ期臨床研究。入組19例晚期膽道癌患者。S-1口服，40mg/m2，每日兩次，持續(xù)給藥28天，休息14天，療程反復(fù)直至病情進展。結(jié)果：ORR為21.2%，中位TTP為3.7個月，整體中位OS為8.3個月，1年生存率為21.1%。第二十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日S-12010年日本學(xué)者報道使用S-1作為一線吉西他濱治療難治性膽道癌失敗后的二線單藥化療。22例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的膽道系統(tǒng)腫瘤患者，口服S-1單藥化療。結(jié)果：ORR為22.7%，總體疾病控制率為50.0%，中位OS為13.5個月（95%CI，個月）和中位TTP為5.4個月。結(jié)論：S-1單藥可用于膽道系統(tǒng)腫瘤的二線治療。第二十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

培美曲塞2008年美國學(xué)者采用培美曲塞聯(lián)合GEM治療63例初治的膽系腫瘤患者。培美曲塞500mg/m2

GEM800mg/m2d1.15。結(jié)果：6個月生存率為55%，中位OS為6.6個月，PFS為3.8個月，48%的患者出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)（大部分為中性粒細(xì)胞減少）。第二十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

多西紫杉醇2001年雅典學(xué)者報道的一項多中心Ⅱ期臨床研究，24例晚期膽道癌患者，接受了多西他賽100mg/m2d1q3w的治療至疾病進展。結(jié)果：ORR為20%，TTP為6個月，OS為8個月，1年生存率為26%，20%的患者發(fā)生Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少。第二十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

其他藥物的化療方案這些實驗幾乎全部為Ⅰ期或Ⅱ期的臨床試驗研究，得到的反應(yīng)率差異性也比較大，且紫杉類、培美曲塞、伊立替康等藥物的毒副作用也較大。第二十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

靶向治療藥物索拉非尼西妥昔單抗針對CDK10和microRNA421的藥物第二十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

靶向治療藥物索拉非尼：意大利學(xué)者CBengala等在2010年發(fā)表的一項Ⅱ期臨床試驗上報道了口服索拉非尼治療進展期膽道系統(tǒng)腫瘤，46例晚期膽道系統(tǒng)腫瘤患者，其中包括膽囊癌14例，膽管癌32例，索拉菲尼400mg，bid。得到客觀反應(yīng)率2%，PFS為2.3個月，OS為4.4個月。最常見的毒副反應(yīng)為皮疹（35%）及乏力（33%）。第二十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

靶向治療藥物西妥昔單抗：2010年奧地利學(xué)者公布的一項Ⅱ期臨床試驗，30例晚期膽道癌患者，接受西妥昔單抗+吉西他濱+奧沙利鉑化療12個周期。結(jié)果：CR3例（10%），PR16例（53%），9例得到二次手術(shù)機會。Ⅲ級不良反應(yīng)為皮疹、周圍神經(jīng)病變、血小板、中性粒細(xì)胞減少，惡心及腹瀉。第三十頁，共四十五頁，2022年，8月28日

靶向治療藥物2010年柳葉刀雜志上報道了一項哈佛醫(yī)學(xué)院的Ⅱ期臨床試驗35例期晚期膽道癌患者，給予GEMOX+西妥昔單抗治療。結(jié)果：中位PFS為7.0個月，6個月的PFS為63%。結(jié)論：西妥昔單抗聯(lián)合化療可能對膽系腫瘤治療有一定積極效果，但仍需進一步研究明確。第三十一頁，共四十五頁，2022年，8月28日

放療對無手術(shù)指征的局部晚期肝門部膽管癌，各種體內(nèi)、外引流術(shù)結(jié)合放療可以有效地緩解梗阻癥狀，延長再梗阻的時間，提高生活質(zhì)量，甚至可能延長中位生存期。目前肝門部膽管癌腔內(nèi)放療越來越受到推崇。采用術(shù)中或放射介入方法把施源管放在膽管內(nèi)腫瘤周圍，可獲得滿意的局部劑量分布。膽管金屬支架置入聯(lián)合三維適形放療可提高腫瘤的局部控制率、阻止支架再狹窄的發(fā)生，延長生存時間。第三十二頁，共四十五頁，2022年，8月28日

放療Shinohara等的研究表明，放療聯(lián)合手術(shù)優(yōu)于單純放療或手術(shù)。總生存期分別為11、7、6個月。（研究存在選擇偏差）。另一通過對45例未進行手術(shù)的ICC患者研究發(fā)現(xiàn)，放療能改善預(yù)后且能夠減輕黃疸癥狀。第三十三頁，共四十五頁，2022年，8月28日

射頻消融研究發(fā)現(xiàn)射頻消融能提高復(fù)發(fā)性ICC患者的生存率。研究發(fā)現(xiàn)射頻消融對腫瘤<3.4cm的療效好。第三十四頁，共四十五頁，2022年，8月28日

新技術(shù)和新方法光動力療法：光敏劑通過局部或靜脈的方法在病變部位濃聚，被特定波長的激光激活后在局部產(chǎn)生的光化學(xué)反應(yīng)，從而破壞腫瘤的微血管，降解腫瘤組織的細(xì)胞膜和溶酶體。是不適合手術(shù)切除和肝移植的膽管癌患者的一種選擇。自制電凝鉤清掃肝門區(qū)淋巴結(jié)。達(dá)芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)：尤其適用于部位深、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的肝門區(qū)。可降解膽管修復(fù)材料。第三十五頁，共四十五頁，2022年，8月28日

膽囊癌的中醫(yī)治療凡情志不暢、寒溫不適、飲食不節(jié)、過食油膩或蟲積，均可導(dǎo)致氣血郁積膽腑或濕熱瘀結(jié)中焦，影響肝的疏泄和膽的中清、通降而發(fā)病。表現(xiàn)為肝胃氣痛、脅痛、黃疸。第三十六頁，共四十五頁，2022年，8月28日

膽囊癌的中醫(yī)辨證分型肝郁氣滯肝膽濕熱熱毒化火脾腎陽虛第三十七頁，共四十五頁，2022年，8月28日

肝郁氣滯

主癥：上腹部脹痛或右脅脹痛，煩躁易怒，低熱或發(fā)熱，口苦、食欲不振。舌質(zhì)淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦。治則：疏肝理氣，降逆止痛。方藥：柴胡疏肝散加減。柴胡12g，赤芍15g，白芍15g，川芎15g，枳殼15g，黃芩15g，白花蛇舌草30g，紅花10g，甘草10g，大黃6g。第三十八頁，共四十五頁，2022年，8月28日

肝膽濕熱

主癥：右上腹部脹痛，有包塊，疼痛拒按，皮膚黃染，惡心嘔吐，食欲不振，發(fā)熱或寒熱往來，大便秘結(jié)，小便黃赤。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈弦滑或弦數(shù)。治則：疏肝利膽，清熱化濕。方藥：大柴胡湯加減。柴胡12g，菌陳30g，黃芩15g，赤芍15g，大黃10g，梔子15g，半枝蓮30g，白花蛇舌草30g，金錢草30g，川楝子15g，陳皮15g，焦三仙各30g，生甘草8g。第三十九頁，共四十五頁，2022年，8月28日

熱毒化火主癥：右上腹部持續(xù)性脹痛，且可及包塊，疼痛拒按，高熱不退或潮熱，皮膚黃染，口干苦，甚者神昏譫語，小便短赤，大便燥結(jié)。舌質(zhì)紅絳或暗紅，苔黃糙，脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)。治則：疏肝清熱，瀉火解毒。方藥：犀角散加減。犀角（或水牛角）3g（沖服），黃連10g，梔子15g，菌陳30g，生地15g，玄參15g，赤芍15g，丹皮15g，大黃6g，蒲公英30g，紫花地丁15g，半枝蓮3g，元胡30g，甘草6g。第四十頁，共四十五頁，2022年，8月28日

脾腎陽虛

主癥：右上腹部隱痛不適，包塊明顯，身目俱黃，黃色晦暗不澤，面目虛腫，疲乏無力，畏寒身冷，形體贏瘦，納差。舌質(zhì)淡嫩或淡胖，苔白，脈細(xì)弱無力或虛大。治則：健脾補腎，溫中化濕。方藥：茵陳術(shù)附湯加減。茵陳30g，附子10g，干姜12g，白術(shù)12g，陳皮12g，黃芪30g，云苓15g，