肺感染抗生素治療課件

肺部感染抗菌藥物的應(yīng)用概述肺部感染是人類最常見的疾病之一,也是人類死亡的主要原因之一。據(jù)報(bào)告，美國(guó)每年約有4百萬(wàn)肺炎病例發(fā)生，其中有18%～36%的病例需要住院，約5萬(wàn)病例死亡?？咕幬锏膽?yīng)用使許多肺部感染得到了控制和改善。概述近十年來(lái)肺部感染的病原學(xué)已發(fā)生了改變，一些新的病原體被發(fā)現(xiàn)，一些原來(lái)少見的病原體已成為肺部感染的重要原因，同時(shí)耐藥菌株也不斷增加。許多新的抗菌藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是－內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類藥物發(fā)展更為迅速。概述

抗菌藥物的分類1、－內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、非典型－內(nèi)酰胺類（頭霉素類、氧頭孢類、單環(huán)－內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、－內(nèi)酰胺酶抑制劑)2、氨基糖苷類3、大環(huán)內(nèi)酯類4、喹諾酮類5、其它抗菌藥物：四環(huán)素類、氯霉素類、林可霉素類、糖肽類、利福霉素類、磺胺類、甲硝唑等。－內(nèi)酰胺類

(Beta-lactamantibiotics)－內(nèi)酰胺類是指化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素,通過(guò)干擾細(xì)胞壁合成而殺滅細(xì)菌;這一作用是通過(guò)作用于細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-bindingprotein，PBP）而實(shí)現(xiàn)的，主要是PBP1和PBP3。此類藥物具有抗菌活性強(qiáng)、毒性低(因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制在于抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而人類細(xì)胞無(wú)細(xì)胞壁)、臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于各種細(xì)菌感染。－內(nèi)酰胺類-青霉素類－內(nèi)酰胺類-青霉素類－內(nèi)酰胺類-青霉素類－內(nèi)酰胺類

頭孢菌素類（Cephalosporins）由冠頭孢菌的培養(yǎng)液中分離出的頭孢菌素C為，經(jīng)半合成制得的一類具有頭孢烯（Cephem）母核的－內(nèi)酰胺類抗生素.根據(jù)其對(duì)－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和抗菌作用特點(diǎn)可分為四代。抗菌譜廣、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低。組織分布較廣，但只有頭孢呋肟和第三代頭孢菌素（頭孢哌酮除外）能透過(guò)血腦屏障。本類藥物與青霉素有6%~9%的交叉過(guò)敏反應(yīng)。－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類－內(nèi)酰胺類-頭霉素類－內(nèi)酰胺類-氧頭孢烯類氧頭孢烯類（Oxacephems）：系指一類合成的具有氧頭孢烯（Oxacephem）母核的抗生素。主要品種有拉氧頭孢（Moxalactam,Latamoxef，噻嗎啉）和氟氧頭孢（Flomoxef，氟嗎啉），因拉氧頭孢的副作用較大，可影響凝血機(jī)制導(dǎo)致出血，現(xiàn)已少用?？咕阅茴愃祁^孢菌素，但對(duì)厭氧菌的作用超過(guò)一~三代頭孢菌素，氟氧頭孢還對(duì)MRSA有較強(qiáng)的抗菌作用。通常按頭孢菌素分代將其列入第三代頭孢菌素。－內(nèi)酰胺類-單環(huán)－內(nèi)酰胺類單環(huán)－內(nèi)酰胺類（Monobactams）：簡(jiǎn)稱單酰胺類，系由紫色桿菌的培養(yǎng)液中提取的。主要品種為氨曲南（Aztreonam，君克單），另有卡蘆莫南（Carumonam）等。對(duì)－內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。只對(duì)G-需氧菌有強(qiáng)大抗菌活性，而對(duì)G+菌和厭氧菌無(wú)作用，對(duì)綠膿桿菌作用與頭孢哌酮相仿。與青霉素和頭孢菌素類極少發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)腸道正常菌群(尤其是厭氧菌)影響小，二重感染少見。－內(nèi)酰胺類-碳青霉烯類泰能（Tienam）：亞胺培南（亞胺硫霉素，Imipenem）與西司他?。–ilastatin）以1：1比例的合劑，0.5~1.0，q6h~q12h（一日不超過(guò)4g）。美平（美洛培南，Meropenem），對(duì)腎臟脫氫肽酶的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，故無(wú)需聯(lián)用該酶抑制劑，對(duì)G-菌作用更強(qiáng)，0.5~1.0，q6h~q12h，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)降低。克倍寧（Carbenin）：盤尼培南（Panipenem250mg）與倍他米?。˙etamipron250mg）按1：1配制的合劑，每日1~2g，分兩次靜滴。－內(nèi)酰胺類

-－內(nèi)酰胺酶抑制劑－內(nèi)酰胺酶抑制劑（－Lactamaseinhibitors）：能與－內(nèi)酰胺酶較緊密結(jié)合，使此酶不與－內(nèi)酰胺類作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。葡萄球菌、大腸桿菌、假單胞菌等可產(chǎn)生－內(nèi)酰胺酶，故酶抑制劑對(duì)這些細(xì)菌產(chǎn)生的酶有抑制作用，肺炎鏈球菌等是不產(chǎn)酶菌，理論上講不需酶抑制劑。目前常用的有克拉維酸（棒酸，Clavulanicacid）、舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）等.－內(nèi)酰胺類

-非典型－內(nèi)酰胺類（酶抑制劑）氨基糖苷類

（Aminoglycosides）氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌（如鏈霉素）或小單孢菌（如慶大霉素）獲得或經(jīng)半合成取得的一類堿性抗生素，其分子結(jié)構(gòu)中都有一個(gè)氨基環(huán)和多個(gè)氨基糖分子，有配糖鍵相連接。作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，并破壞細(xì)胞膜的完整性，對(duì)細(xì)菌靜止期的細(xì)胞殺滅作用較強(qiáng)。本類藥物與－內(nèi)酰胺類合用有協(xié)同作用，為－內(nèi)酰胺類使細(xì)菌細(xì)胞壁受損后本類藥物易于進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)而作用于靶位所致。氨基糖苷類氨基糖苷類抗菌譜廣，主要作用于G-桿菌（如肺炎桿菌等，對(duì)綠膿桿菌也有一定作用），對(duì)G+球菌（主要是金葡菌）和結(jié)核菌也有較強(qiáng)的抗菌活性，但對(duì)G+球菌的作用不如青霉素，對(duì)腸球菌的活性較低，對(duì)厭氧菌完全無(wú)效。氨基糖苷類殺菌作用強(qiáng)而迅速，且具有抗生素后效應(yīng)（PAE），可達(dá)2～8小時(shí)，故在腎功能正常者中可每日一次靜脈滴注或肌肉注射，可提高療效，減少毒性（血谷濃度減低，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中藥物積聚量較少）。氨基糖苷類氨基糖苷類的副作用主要為聽力減退和腎功能減退，前者常呈進(jìn)展性并有可能為永久性，而后者則大多數(shù)情況下屬可逆的，同時(shí)應(yīng)用速尿等藥物可加重這些損害。氨基糖苷類也可阻滯神經(jīng)肌肉接頭而引起呼吸衰竭（每次靜滴時(shí)間不宜少于1小時(shí)）、心肌抑制及周圍血管性血壓下降。因?qū)+球菌除金葡菌外缺乏活性，故對(duì)院外獲得性肺部感染的兒童及青壯年多無(wú)指征和效果，且有耳、腎毒性，應(yīng)予避免或不宜單獨(dú)應(yīng)用。氨基糖苷類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類

（Macrolides）大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有14～16碳內(nèi)酯環(huán)共用化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白的合成。主要作用于需氧G+球菌（包括金葡菌）、G-球菌（如卡他莫拉菌、腦膜炎球菌）、某些厭氧菌（脆弱類桿菌和梭桿菌屬除外），以及軍團(tuán)菌、支原體、衣原體等。與氨基糖苷類、喹諾酮類等相似，有抗生素后續(xù)作用（PAE）。大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類新型(第二代)大環(huán)內(nèi)酯類，如羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素等抗陽(yáng)性球菌的作用與紅霉素相似或稍差，但對(duì)對(duì)流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、淋球菌等比紅霉素的作用增強(qiáng)。組織穿透性增強(qiáng)，血藥濃度與組織濃度（特別是吞噬細(xì)胞）明顯提高（如阿奇霉素可超過(guò)血清濃度的10～100倍），延長(zhǎng)了消除半衰期與組織內(nèi)半衰期，口服不易被胃酸破壞，生物利用度提高，不良反應(yīng)也明顯減少。一般認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類為抑菌劑，但目前認(rèn)為新型大環(huán)內(nèi)酯類對(duì)某些細(xì)菌也具有殺菌作用。大環(huán)內(nèi)酯類過(guò)去認(rèn)為本類屬速效抑菌劑，不應(yīng)與屬速效(繁殖期）殺菌劑的－內(nèi)酰胺類合用，以免相互拮抗而減低療效。目前認(rèn)為如－內(nèi)酰胺類應(yīng)用劑量較大，或本類藥物劑量較高而具有殺菌作用時(shí)，或在用藥順序上－內(nèi)酰胺類先于大環(huán)內(nèi)酯類，則不會(huì)發(fā)生拮抗作用，而且也無(wú)證據(jù)表明兩者合用可產(chǎn)生拮抗作用（僅臨床上曾報(bào)道青霉素與金霉素聯(lián)合治療肺炎鏈球菌腦膜炎病死率71.4%高于單一大劑量青霉素組30.2%，但可比性不詳），相反新近報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用者療效提高。喹諾酮類

(Quinolones)喹諾酮類為全合成抗菌藥物,由于該類藥物中均具有喹諾酮的基本結(jié)構(gòu),故由此而命名。該類藥物主要通過(guò)拮抗細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，從而阻斷細(xì)菌DNA的復(fù)制而產(chǎn)生快速殺菌作用。自1962年合成第一個(gè)喹諾酮類藥物萘啶酸以來(lái)，現(xiàn)已有許多新品種用于臨床，目前臨床應(yīng)用的主要為含氟的第三代喹諾酮類。喹諾酮類此類藥物抗菌譜廣，尤其對(duì)G-桿菌（包括綠膿桿菌和嗜軍團(tuán)菌）有較好的抗菌活性，對(duì)G+球菌（包括產(chǎn)酶金葡菌）、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌也有效。這類藥物中，以環(huán)丙沙星作用較強(qiáng)，新合成的司氟沙星對(duì)G-桿菌的作用類似與環(huán)丙沙星，但對(duì)G+球菌及支原體等作用更強(qiáng)，對(duì)結(jié)核桿菌的作用也明顯增強(qiáng)（約為環(huán)丙沙星的3倍，氧氟沙星的10倍）。血清半衰期長(zhǎng)，并有抗生素后續(xù)作用（PAE）。喹諾酮類喹諾酮類的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（如失眠、抽搐等，因抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)-氨基丁酸與受體結(jié)合）以及光敏反應(yīng)（司氟沙星較常見）等，癲癇等患者應(yīng)慎用。因在幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中大劑量曾導(dǎo)致軟骨損害，故不宜用于孕婦、16歲以下兒童。部分藥品可引起較重的不良反應(yīng)，如溶血性尿毒綜合征（替馬沙星，Temafloxacin）、Q-T間期延長(zhǎng)（格帕沙星，Grepafloxacin）、急性肝壞死（曲伐沙星，Trovafloxacin）等，已被淘汰。喹諾酮類喹諾酮類其它抗菌藥物其它抗菌藥物肺部感染病原學(xué)的確定痰病原體培養(yǎng)：存在問(wèn)題：(1)約10%~30%的患者無(wú)痰；(2)口咽部寄居大量正常菌群，尤其是住院患者口咽部G-菌明顯增加，痰易被污染而影響結(jié)果；(3)約15%~30%患者在痰檢前已用過(guò)抗生素，肺炎球菌和流感嗜血桿菌等很難檢出；(4)軍團(tuán)菌、肺炎支原體、衣原體和病毒等用傳統(tǒng)培養(yǎng)方法不能發(fā)現(xiàn)；(5)一些有創(chuàng)性檢查不可能普遍采用。痰病原體培養(yǎng)結(jié)果與實(shí)際感染病原符合率不高。盡管如此，痰病原學(xué)檢查在臨床上仍最為常用。肺部感染病原學(xué)的確定痰直接涂片：對(duì)肺部感染的初期評(píng)價(jià)有用，每低倍視野中中性粒細(xì)胞數(shù)超過(guò)25個(gè)并且鱗狀細(xì)胞數(shù)少于10個(gè)為痰液合格的標(biāo)準(zhǔn)。下呼吸道標(biāo)本侵入性診斷技術(shù)：（1）經(jīng)支氣管鏡吸引（TBA）、經(jīng)氣管針吸(TTA）、保護(hù)性標(biāo)本刷（PSB）、插入性套管（PTC）、經(jīng)胸壁肺活檢（TLA）及支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL)。血液與胸水檢查：常規(guī)檢查及培養(yǎng)。血清學(xué)試驗(yàn)：回顧性診斷。經(jīng)驗(yàn)性治療由于肺部感染的臨床與X線缺乏特異性，故對(duì)肺部感染來(lái)說(shuō)，臨床醫(yī)生應(yīng)努力爭(zhēng)取作病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇最敏感的藥物抗感染治療。但是，由于肺部感染的病原學(xué)檢查需要一定時(shí)間，而且即使采用廣泛的診斷技術(shù)，仍約有50%病人的病原體無(wú)法確定，因此肺部感染的初始治療通常是經(jīng)驗(yàn)性的。經(jīng)驗(yàn)性治療抗生素的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)：是社區(qū)獲得性（CAP）還是醫(yī)院獲得性（NP）感染；是否存在基礎(chǔ)疾病，如COPD、糖尿病；疾病的嚴(yán)重程度等；本地區(qū)肺部感染病原體流行病學(xué)特點(diǎn)；G染色涂片情況。

CAP的抗菌治療社區(qū)獲得性肺炎（Community-acquiredpneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外所患的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎,占肺部感染的90%以上。肺炎球菌仍是目前最常見病原體，其次為流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎支原體及嗜軍團(tuán)菌等。對(duì)CAP的經(jīng)驗(yàn)性治療，大多數(shù)國(guó)家仍以青霉素為首選，但美國(guó)等則以紅霉素類為首選，中國(guó)耐青霉素的肺炎球菌較低（5%~15%），主張用青霉素類。CAP的抗菌治療建議住院治療：年齡>65歲；存在基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素：COPD，糖尿病、慢性心、腎功能不全等；體征異常：RR>30次/分，HR>120次/分，BP<90/60mmHg，T>40C或35C，意識(shí)障礙等；實(shí)驗(yàn)室或影象學(xué)異常：WBC>20109/L或4109/L；PaO260mmHg或PaO2/FiO2300或PaCO2>50mmHg；血Scr>106mol/L或BUN>7.1mol/L，敗血癥或DIC證據(jù)；X線病變累及一個(gè)肺葉以上，病灶迅速擴(kuò)散或出現(xiàn)胸腔積液等。CAP的抗菌治療重癥CAP標(biāo)準(zhǔn)：1、意識(shí)障礙；2、呼吸頻率>30次/分；3、血氧分壓（PaO2）60mmHg，PaO2/吸氧濃度（FiO2）300mmHg，需要機(jī)械通氣；4、血壓<90/60mmHg；5、胸片顯示雙肺或多肺葉累及，或陰影在48小時(shí)內(nèi)增加50%以上；6、少尿：尿量<20ml/h，或需要透析的急性腎功能衰竭。

CAP的抗菌治療

CAP的抗菌治療

NP的抗菌治療醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）亦稱醫(yī)院內(nèi)肺炎(Nosocomialpneumonia，NP)是指患者入院時(shí)不存在，也不處感染潛伏期，而于入院48小時(shí)后在醫(yī)院(包括老年護(hù)理院、康復(fù)院)內(nèi)發(fā)生的肺炎。NP發(fā)病率約為1.0%~1.5%，ICU內(nèi)約為15%~20%，機(jī)械通氣者高達(dá)18%~60%，病死率超過(guò)50%。NP病原體主要是內(nèi)源性的，革蘭陰性桿菌(GNB)占總數(shù)的60%以上，而腸桿菌科細(xì)菌超過(guò)半數(shù)，其中最常見的是綠膿桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等，但近年來(lái)G+球菌在NP中有增加趨勢(shì)。NP的抗菌治療輕中癥：一般情況良好，早發(fā)性發(fā)?。ㄈ朐?天，機(jī)械通氣4天），無(wú)高危因素，生命體征穩(wěn)定（老年、昏迷、久住ICU等），器官功能無(wú)明顯異常。重癥：同CAP。晚發(fā)性發(fā)?。ㄈ朐?gt;5天，機(jī)械通氣>4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，也視同重癥。

NP的抗菌治療NP的抗菌治療在重癥醫(yī)院獲得性肺炎（NP），尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP），目前主張應(yīng)用“重錘猛擊（hittinghard）”或“降階梯治療（De-EscalationTherapy）”原則，即早期應(yīng)用強(qiáng)有力的廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜。針對(duì)病原體的抗感染治療

呼吸道特殊感染的治療老年性肺炎：以G-桿菌為多數(shù)，其中以流感嗜血桿菌多見，其次是肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等，可選用阿莫西林、第二、三代頭孢菌素、氟喹諾酮等。反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物者：口咽部及呼吸道中的肺炎球菌、溶血性鏈球菌等易被殺滅，肺部感染大多由G-桿菌、耐藥菌、耐青霉素金葡菌、真菌、結(jié)核菌等引起，抗生素的選擇應(yīng)考慮這些病原體的可能。呼吸道特殊感染的治療吸入性肺部感染者：據(jù)估計(jì)，口咽部通常寄生200種以上菌種，唾液中約含有108個(gè)/ml厭氧菌，107個(gè)/ml需氧菌，厭氧與需氧菌比例為10:1。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，院外吸入性肺炎單純厭氧菌感染約60%，厭氧菌與需氧菌混合感染約30%；院內(nèi)吸入性肺炎混合感染約50%，單純厭氧菌感染約17%，因此應(yīng)選擇含蓋抗厭氧菌作用的抗生素。氣管切開或氣管插管者：易發(fā)生綠膿桿菌和其它G-桿菌混合感染，應(yīng)選擇含抗綠膿桿菌的藥物。呼吸道特殊感染的治療支氣管擴(kuò)張：急性發(fā)作時(shí)綠膿桿菌常常是主要致病菌，故對(duì)反復(fù)發(fā)作的病人應(yīng)選用具有抗綠膿桿菌的抗菌藥物。支氣管哮喘：因大環(huán)內(nèi)酯類可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子達(dá)到抗炎作用，降低氣道反應(yīng)性，且對(duì)誘發(fā)哮喘可能的病原體肺炎衣原體、支原體有較好作用，故用大環(huán)內(nèi)酯類治