急性毒性試驗相關(guān)要求進展課件

2023/2/6CDESFDA1急性毒性試驗相關(guān)要求進展國家藥品審評中心

2009年8月2023/2/6CDESFDA2內(nèi)容提要前言對急性毒性試驗的認識演變我國的認識與要求結(jié)語2023/2/6CDESFDA3前言所有擬用于人體的藥物通常需要進行急性毒性試驗處于毒理研究的早期階段，所獲得的信息具有重要意義2005SFDA化學藥物急性毒性研究技術(shù)指導原則國際上提出新挑戰(zhàn)資料共享，3R原則新M32023/2/6CDESFDA5認識演變經(jīng)典急性毒性試驗的局限性O(shè)ECD1987多個劑量組、適當?shù)膭┝块g距，產(chǎn)生一系列毒性和死亡率，得到劑量-效應(yīng)關(guān)系和精確的LD50。曾經(jīng)是各國藥品注冊法規(guī)的重要組成部分，在新藥的開發(fā)注冊中發(fā)揮了重要作用。2023/2/6CDESFDA6認識演變經(jīng)典急性毒性試驗的局限性提供的信息不足以支持長毒試驗的劑量選擇從生物學的角度看，LD50沒有恒定的數(shù)值通常所用的劑量與臨床人用劑量差別很大人和動物對藥物的敏感性差別很大不必要的動物和資源的浪費2023/2/6CDESFDA7認識演變經(jīng)典急性毒性試驗的局限性1991年第一次ICH會議共識取消LD50測定常規(guī)要求以劑量遞增試驗監(jiān)測不同劑量下的毒性反應(yīng)可以用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類動物加一種非嚙齒類動物的嚴格設(shè)計的、單次給藥的、逐漸增加劑量的耐受性研究，取代嚙齒類動物或非嚙齒類動物LD50測定的要求2023/2/6CDESFDA9認識演變昆明種小鼠中依達拉奉與阿德福韋酯不同給藥途徑的LD50值數(shù)據(jù)來源于2000–2002年申報資料，有些僅進行了其中1種或2種給藥途徑的SDT。從當時國內(nèi)GLP與研發(fā)狀況分析，上述試驗基本是在非GLP條件下完成的，其中一些試驗可能是在同一試驗單位進行。n為試驗次數(shù)。給藥途徑范圍（mg/kg）倍數(shù)依達拉奉靜脈注射（n=68）321-7302.27腹腔注射（n=26）492-10742.18經(jīng)口給藥（n=24）894-25502.85阿德福韋酯腹腔注射（n=25）195-12786.55經(jīng)口給藥（n=25）704–50007.102023/2/6CDESFDA10認識演變2023/2/6CDESFDA11認識演變LD50值的不確定性導致這種不確定的原因可能包括但不僅限于生物學不確定性的存在動物品質(zhì)差異試驗條件差異受試物制備的差異，如濃度、溶劑等給藥體積和給藥速度差異，特別是注射途徑時，給藥速度是影響毒性表現(xiàn)重要因素2023/2/6CDESFDA13認識演變國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn)當前唯一的以致死性或危及生命毒性為終點的試驗歷史上，主要目的是發(fā)現(xiàn)單次給藥引起重大不良反應(yīng)或危及生命毒性的劑量藥物開發(fā)時間安排發(fā)生改變，分階段序貫進行急性毒性試驗結(jié)果的參考價值越來越小2023/2/6CDESFDA14認識演變國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn)歐洲18個制藥企業(yè)和研究機構(gòu)，74個化合物數(shù)據(jù)共享，分析結(jié)果顯示：不能決定一個化合物的命運，2–4周重復給藥毒性試驗中出現(xiàn)劑量限制性毒性才是化合物在首次人體試驗前終止開發(fā)的最常見決定因素在小鼠和大鼠中相當劑量下出現(xiàn)的毒性反應(yīng)相似，從第二種嚙齒類動物不能獲得更多信息2023/2/6CDESFDA15認識演變國際上對急性毒性試驗的挑戰(zhàn)歐洲18個制藥企業(yè)和研究機構(gòu)，74個化合物數(shù)據(jù)共享，分析結(jié)果顯示：以往認為結(jié)果可以為首次人體試驗的劑量設(shè)計、毒性靶器官確定和人體毒性監(jiān)測指標提供參考，如細胞毒類抗腫瘤藥物。分析顯示并不能達到上述目的，而是2–4周的重復給藥毒性試驗更為實用。對于兩種給藥途徑的要求方面提出異議。靜脈注射給藥經(jīng)常會導致快速出現(xiàn)嚴重毒性。2023/2/6CDESFDA17認識演變ICHM31997、2000、2008前兩版表述較為簡單2008版，參考了上述歐洲工作組的一些分析結(jié)果和建議，內(nèi)容明顯豐富2023/2/6CDESFDA18認識演變ICHM3試驗要求：可不單獨進行劑量遞增試驗、確定MTD的劑量探索試驗，暴露量充分高的試驗單獨進行，有重復給藥毒性試驗時，僅臨床擬用途徑時間安排應(yīng)在III期臨床試驗前完成，預測用藥過量可能的后果用藥過量高風險適應(yīng)癥，需要提前進行，如抑郁癥、疼痛和癡呆等強調(diào)在某些情況下還是有意義的，可能是支持單次給藥臨床試驗的主要非臨床安全性試驗，此時應(yīng)在臨床前完成2023/2/6CDESFDA19認識演變ICHM3首次提出了一般毒理試驗的劑量限度如果有充分的安全范圍（暴露量），且臨床用藥日劑量不超過1g，則嚙齒類動物和非嚙齒類動物的劑量限度分別為2000和1000mg/kg/天對于所有動物種屬，按暴露量計，一般毒理試驗的最高劑量達到臨床劑量的50倍即可這種劑量限制使得不同的安全性試驗的設(shè)計具有一致性，而且增加劑量對于了解臨床安全性可能不會更有意義。2023/2/6CDESFDA21我國的認識與要求終點指標淡化了LD50的測定，而以動物在死亡前出現(xiàn)的毒性觀察為重點，與M3(R2)草案的要求一致。動物選擇歐洲偏重兩種嚙齒類動物，日本與美國則強調(diào)一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物。不同種屬反應(yīng)不同，大鼠和小鼠毒性反應(yīng)基本相似，但在犬與嚙齒類動物間卻差別很大，歐洲工作組的分析又一次驗證了該結(jié)論。從充分暴露藥物毒性的角度考慮，我國指導原則要求一般應(yīng)采用一種嚙齒類動物和一種非嚙齒類動物進行試驗，以獲得較充分的安全性信息。2023/2/6CDESFDA22我國的認識與要求給藥途徑由于我國的研發(fā)策略與國際上有差異在當前的一段時間中，還不能按M3(R2)草案的要求僅采用臨床擬用途徑時間安排仍然要求在首次人體試驗前完成?？梢圆捎锰娲囼?，不單獨進行，條件是滿足評價需要但是在當前的形式下，這些替代試驗的時間和資金投入較高，且在我國不能進行早期人體藥代動力學試驗，毒代動力學研究配套不足，暴露量比較難以進行，因此這些替代試驗的可行性較小。2023/2/6CDESFDA23結(jié)語基于當前的科學實踐、研發(fā)策略改變和動物保護，國際上對急毒的意義和作用提出了挑戰(zhàn)，在其研發(fā)策略的支持下