毒理學(xué)安全性評價程序課件

第十一章

毒理學(xué)安全性評價程序

一、化學(xué)品管理過程中毒理學(xué)家的作用①參與法律、法規(guī)制定，提供技術(shù)支持、咨詢②對現(xiàn)有化學(xué)物提出優(yōu)先管理的化學(xué)品，并為制訂安全限值提供理論依據(jù)③對化學(xué)品分類、分級、標(biāo)簽管理提供技術(shù)支持、咨詢④對新產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價，參與評審⑤環(huán)境污染物健康危險度評價⑥化學(xué)事故的應(yīng)急救援

危險度

又稱危險性，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、引起疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。

可接受的危險度

可接受的危險度系指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。（一）基本概念危險度評價目的是確定可接受的危險度，為政府管理部門正確做出衛(wèi)生和環(huán)保決策、制定相應(yīng)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)，從而最大限度的保護(hù)廣大人民群眾的身體健康。

1、危害性認(rèn)定

危害性認(rèn)定是危險度評價的第一階段，為定性評價階段。目的是：

確定待評化學(xué)毒物在一定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)和特點如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。

2、劑量—反應(yīng)關(guān)系評價

劑量—反應(yīng)關(guān)系評價為定量危險度評價，其目的是：在認(rèn)定待評化學(xué)毒物具有危害性的基礎(chǔ)上，依據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查資料和毒理學(xué)研究結(jié)果，闡明不同劑量水平的待評化學(xué)毒物與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵性有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，確定合適的劑量—反應(yīng)曲線，并獲得特定接觸劑量下評價人群危險度的基準(zhǔn)值。

人群接觸劑量的估測不僅應(yīng)考慮到經(jīng)由不同途徑吸收時吸收率的影響，還要注意一種化學(xué)毒物經(jīng)由多種途徑進(jìn)入機(jī)體的可能性。另外，接觸劑量與靶器官劑量并非總是平行，而只有后者才能引起損害效應(yīng)，故估測接觸劑量時應(yīng)結(jié)合健康效應(yīng)進(jìn)行。

接觸評定涉及環(huán)境有害物質(zhì)與接觸人群兩方面的研究。對于環(huán)境有害物質(zhì)，要弄清其來源、在環(huán)境中存在的總量及在不同介質(zhì)(空氣、水體、土壤和食物)中的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化的情況和

消長規(guī)律。對于接觸人群，不僅要掌握人數(shù)、構(gòu)成、范圍等資料，尤其要注意抽樣的代表性問題。否則會帶來很大的不確定性。如對接觸機(jī)會較多(如生產(chǎn)工人)或較為敏感的某些亞群

(如老弱病殘者)需區(qū)別對待，分別進(jìn)行評價。

4．危險度特征分析

是危險度評價的最后總結(jié)階段。通過對前三個階段的評定結(jié)果

進(jìn)行綜合、分析、判斷、測算待評化學(xué)毒物在接觸人群中引起危害概率(即危險度)的估計

值，并以文件的形式闡明該物質(zhì)可能引起的公眾健康問題，為政府管理機(jī)構(gòu)決策提供科學(xué)依據(jù)。

1.外來化合物的安全性

外來化合物的安全性是指一種化合物在規(guī)定的使用方式和用量條件下，對人體健康不致產(chǎn)生任何損害，即不引起急性、慢性中毒，亦不致對接觸者（包括老、弱、病、幼和孕婦）及其后代產(chǎn)生潛在危害。

（一）概念2.每日容許攝人量(ADl)每日容許攝人量是指容許正常成人每日由外界環(huán)境攝人體內(nèi)某種化學(xué)物質(zhì)的總量。也即是人類終生每日攝人該化學(xué)物質(zhì)，對人體健康不引起任何已知不良效應(yīng)的劑量，通常以mg／kg體重表示。

3.最高容許濃度(MAC)

我國規(guī)定的車間空氣中有害物質(zhì)MAC是指車間內(nèi)工人工作地點空氣中某種化學(xué)物質(zhì)不應(yīng)超過的限值。在該濃度下長期從事生產(chǎn)勞動，不致引起急、慢性職業(yè)危害。

(二)我國現(xiàn)行的毒理學(xué)安全性評價程序：第一階段包括急性毒性試驗和局部毒性試驗；第二階段包括蓄積試驗、遺傳毒性試驗和致畸試驗；第三階段包括亞慢性毒性試驗、生殖試驗和代謝試驗；第四階段包括慢性毒性試驗和致癌試驗。

（三）安全性毒理學(xué)評價程序的原則對一種外來化合物進(jìn)行毒性試驗時，通常采取分階段進(jìn)行的原則。①、通常在化學(xué)物質(zhì)投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的試驗。②、凡屬我國首創(chuàng)、產(chǎn)量較大、使用面廣、接觸機(jī)會較多、或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性和／或致癌作用可能者，必須進(jìn)行第四階段的試驗。

③、對于有一定毒性資料的仿制品，如生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、純度、雜質(zhì)成分及含量均與國外原產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項急性毒性試驗和一項致突變試驗核對，結(jié)果與國外產(chǎn)品的毒性資料或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實驗，可參考國外有關(guān)資料或規(guī)定作出評價

。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)試驗結(jié)果與國外產(chǎn)品或資料不同，必須完成第一、二階段的試驗。

四、食品安全性毒理學(xué)評價程序（一）受試物的要求①、提供受試物(必要時包括雜質(zhì))的物理、化學(xué)性質(zhì)(包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、純度、穩(wěn)定性等)。

②、受試物必須是符合既定的生產(chǎn)工藝和配方的規(guī)格化產(chǎn)品，其純度應(yīng)與實際應(yīng)用的相同，在需要檢測高純度受試物及其可能存在的雜質(zhì)的毒性或進(jìn)行特殊試驗時可選用純品，或以純品及雜質(zhì)分別進(jìn)行毒性檢測。

急性毒性試驗結(jié)果判定

如LD50劑量小于人的可能攝入量的10倍，則放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)其他毒理學(xué)試驗。如大于10倍者，可進(jìn)入下一階段毒理學(xué)試驗。凡LD50在人的可能攝入量的10倍左右時，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗，或用另一種方法進(jìn)行驗證。

第二階段：遺傳毒性試驗，傳統(tǒng)致畸試驗，短期喂養(yǎng)試驗。1.遺傳毒性試驗遺傳毒性試驗的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生殖細(xì)胞與體細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗相結(jié)合的原則。目的：對受試物的遺傳毒性以及是否具有潛在致癌作用進(jìn)行篩選。2.常用遺傳毒性試驗①細(xì)菌致突變試驗：鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶試驗(Ames試驗)為首選項目，必要時可另選和加選其他試驗。

②小鼠骨髓微核率測定或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析。

③小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析。④其他備選遺傳毒性試驗：

V79/HGPRT基因突變試驗、顯性致死試驗、果蠅伴性隱性致死試驗，程序外DNA修復(fù)合成(UDS)試驗。

遺傳毒性試驗結(jié)果進(jìn)行判斷。

①如其中三項試驗為陽性，則表示該受試物很可能具有遺傳毒性作用和致癌作用，一般應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于食品；毋需進(jìn)行其他項目的毒理學(xué)試驗。②如其中兩項試驗為陽性，而且短期喂養(yǎng)試驗顯示該受試物具有顯著的毒性作用，一般應(yīng)放棄該受試物用于食品；如短期喂養(yǎng)試驗顯示有可疑的毒性作用，則經(jīng)初步評價后，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作出決定。③如其中一項試驗為陽性，則在被選試驗中選擇兩項遺傳毒性試驗。如再選的兩項試驗均為陽性，則無論短期喂養(yǎng)試驗和傳統(tǒng)致畸試驗是否顯示有毒性與致畸作用，均應(yīng)放棄該受試物用于食品；如有一項為陽性，而在短期喂養(yǎng)試驗和傳統(tǒng)致畸試驗中未見有明顯毒性與致畸作用，則可進(jìn)入第三階段毒性試驗。

④如四項試驗均為陰性，則可進(jìn)入第三階段毒性試驗。

3.傳統(tǒng)致畸試驗?zāi)康模毫私馐茉囄飳μプ惺欠窬哂兄禄饔谩?.短期喂養(yǎng)試驗：30d喂養(yǎng)試驗。目的：通過30d喂養(yǎng)試驗，進(jìn)一步了解其毒性作用，并可初步估計最大無作用劑量。短期喂養(yǎng)試驗結(jié)果判定

在只要求進(jìn)行兩階段毒性試驗時，若短期喂養(yǎng)試驗未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，綜合其他各項試驗即可作出初步評價；若試驗中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是有劑量－反應(yīng)關(guān)系時，則考慮進(jìn)行進(jìn)一步的毒性試驗。

第三階段：亞慢性毒性試驗

90d喂養(yǎng)試驗繁殖試驗代謝試驗。90d喂養(yǎng)試驗?zāi)康模河^察受試物以不同劑量水平經(jīng)較長期喂養(yǎng)后對動物的毒性作用性質(zhì)和靶器官，并初步確定最大無作用劑量；繁殖試驗?zāi)康模毫私馐茉囄飳游锓敝臣皩ψ写闹禄饔?，為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。代謝試驗?zāi)康模毫私馐茉囄镌隗w內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性，尋找可能的靶器官；為選擇慢性毒性試驗的合適動物種系提供依據(jù)；了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。

根據(jù)90d喂養(yǎng)試驗、傳統(tǒng)致畸試驗、繁殖試驗三項試驗中所采用的最敏感指標(biāo)所得的最大無作用劑量進(jìn)行評價，原則是：①、最大無作用劑量小于或等于人的可能攝入量的100倍者表示毒性較強(qiáng)，應(yīng)放棄該受試物用于食品。②、最大無作用劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進(jìn)行慢性毒性試驗。

③、大于或等于300倍者則不必進(jìn)行慢性毒性試驗，可進(jìn)行安全性評價。

第四階段：慢性毒性試驗(包括致癌試驗)

目的：了解經(jīng)長期接觸受試物后出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進(jìn)行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；最后確定最大無作