臨床藥理學(xué)-藥物的臨床研究

主要內(nèi)容藥物臨床探討的基本條件I期臨床試驗(yàn)探討臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討人體生物利用度和生物等效性探討第一節(jié)藥物臨床探討的基本條件臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）定義指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性探討，以證明或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸取、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與平安性。是臨床藥理學(xué)最基本、最重要的內(nèi)容和工作之一。范圍包括新藥臨床評(píng)價(jià)、老藥重新評(píng)價(jià)以及新的臨床用藥方案探討等。藥物臨床探討的基本條件新藥臨床探討的申報(bào)與批準(zhǔn)：新藥在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)探討，然后呈報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床探討經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。藥物臨床探討的基本條件臨床試驗(yàn)單位及探討人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床探討經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這些機(jī)構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測(cè)條件；藥物臨床探討人員經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床閱歷及科研實(shí)力。藥物臨床探討的基本條件藥物臨床試驗(yàn)中必需遵循的原則：必需完成臨床前探討；臨床探討必需在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，必需由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與；必需制訂出完整的、具體的臨床探討方案；臨床試驗(yàn)方案必需獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；受試者選擇等的開展必需遵守國(guó)家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗(yàn)前，必需獲得受試者自愿簽署的知情同意書。藥物臨床探討的分類I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體平安性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。視察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)特征。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和平安性，也包括為III期臨床試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定供應(yīng)依據(jù)。藥物臨床探討的分類III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和平安性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審查供應(yīng)充分的依據(jù)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用探討階段。其目的是考察在廣泛運(yùn)用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在一般或者特殊人群中運(yùn)用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。藥物臨床探討的分類生物等效性試驗(yàn)：是指用生物利用度探討的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸取程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的人體試驗(yàn)。藥物臨床探討的要求（化學(xué)藥品）屬注冊(cè)分類1和2的新藥：臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：I期為20～30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。屬注冊(cè)分類3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)探討和至少100對(duì)隨機(jī)比照臨床試驗(yàn)；多個(gè)適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)；局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸取的口服制劑可免人體藥代動(dòng)力學(xué)探討。藥物臨床探討的要求（化學(xué)藥品）屬注冊(cè)分類5的新藥：口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18~24例；難以進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比探討和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；單一活性成分注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)；多組分注射劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為300例（試驗(yàn)藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)依據(jù)注冊(cè)分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。藥物臨床探討的要求（化學(xué)藥品）屬注冊(cè)分類6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18~24例；須要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)限制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。其次節(jié)Ⅰ期臨床試驗(yàn)探討Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目的探討人體對(duì)新藥的耐受程度，確定藥物的平安劑量范圍及其藥代動(dòng)力學(xué)特征，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)平安有效的用藥方案的制定供應(yīng)科學(xué)的依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容人體耐受性試驗(yàn)：視察人體對(duì)藥物的耐受程度，也就是探討人體對(duì)新藥的最大耐受量或最大平安劑量以及試驗(yàn)期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的平安性試驗(yàn)。人體藥代動(dòng)力學(xué)探討：通過給藥后藥物在人體體液（血漿、尿液等）濃度的動(dòng)態(tài)經(jīng)時(shí)變更特點(diǎn)，探討新藥的吸取、分布、代謝和排泄等體內(nèi)過程的規(guī)律。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求受試對(duì)象：選擇年齡18~40歲的健康志愿者（必要時(shí)也可選擇少量輕癥患者）為受試對(duì)象；通常男女各半，試驗(yàn)人員應(yīng)留意性別與藥物耐受性有無(wú)明顯差異。試驗(yàn)前經(jīng)體檢驗(yàn)證符合要求者方可參與試驗(yàn)。某些藥物因毒性反應(yīng)太大或藥效在患者的反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心率失常藥及降血壓藥等），可干脆在患者進(jìn)行試驗(yàn)。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求初始劑量的確定方法：有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/2起始量作為初始劑量；有同類藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/4起始量作為初始劑量；同類藥臨床有效量的1/10作為起始量；無(wú)臨床試驗(yàn)相關(guān)資料，可用臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推算，①Blackwell法：初始劑量不超過敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Blackwell法：兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，這四者中取其最低量。③Dollery法：最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1%~2%及同類藥物臨床治療量的1/10。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求最大劑量的確定方法：以臨床應(yīng)用的同類藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物）單次最大劑量；接受臨床前動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10；）接受臨床前動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)的最大耐受劑量的1/5~1/2。標(biāo)準(zhǔn)體重動(dòng)物的由動(dòng)物a到動(dòng)物b的mg·kg-1

劑量折算表（表中數(shù)值為換算系數(shù)Rab）注：例1已知150g（標(biāo)準(zhǔn)體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標(biāo)準(zhǔn)體重）的用藥劑量。查表2，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量=Db.Rab=d*0.162=0.81mg.kg-1。例2已知20g（標(biāo)準(zhǔn)體重）小鼠用4mg.kg-1，求8g（標(biāo)準(zhǔn)體重）犬的用藥劑量。查表2，小鼠a行，犬b列的Rab=0.150，故犬的劑量=Db.Rab=4*0.150=0.600mg.kg-1。例3已知8kg（標(biāo)準(zhǔn)體重）比格犬用00.68mg.kg-1，求22g小鼠、38g老齡鼠的用藥劑量。（1）查表2，犬a(chǎn)行，小鼠b列的Rab=6.67，故20g小鼠的劑量=Db.Rab=0.68*6.67=4.536mg.kg-1；（2）現(xiàn)22g小鼠與標(biāo)準(zhǔn)體重相差不到20%，按體重用4.536mg.kg-1，基本可行。依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重W標(biāo)=20g，實(shí)際體重Wb=22g，B=22/20=1.1，查表3，Sb=0.969，故劑量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.969=4.395mg.kg-1，與前劑量相差不到3%；（3）38g老齡鼠：依據(jù)B=38/20=1.9，查表3，Sb=0.807，故劑量=Db’.Rab.Sb=0.68*6.67*0.807=3.660mg.kg-1，該劑量也可用于31~46g的老齡鼠。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求試驗(yàn)分組及劑量遞增：在初始劑量至最大劑量一般設(shè)4~6個(gè)劑量組為宜；劑量組間起先遞增快，以后按+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30%~+35%；試驗(yàn)時(shí)，劑量由小到大，逐組進(jìn)行，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)；在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2~3例，接近治療量時(shí)，每組6~8例。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一樣。視察指標(biāo)：全面的臨床（癥狀、體征）及室驗(yàn)室檢查等。其他：為了解除探討過程中示意產(chǎn)生的頭暈、胃腸道不適等主觀癥狀的干擾，在各組受試者中可少數(shù)人服用勸慰劑（雙盲法）；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合；要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異樣。人體藥代動(dòng)力學(xué)探討設(shè)計(jì)與要求受試對(duì)象：每組受試者要求8~12例，其余與人體耐受性試驗(yàn)相同。劑量設(shè)計(jì)：在人體耐受性試驗(yàn)證明無(wú)明顯不良反應(yīng)及擬舉薦臨床應(yīng)用的劑量范圍；通常設(shè)低、中、高三個(gè)劑量。高劑量必需接近或等于人體耐受性試驗(yàn)確定的最大平安劑量；中劑量宜為預(yù)期的臨床常用劑量。人體藥代動(dòng)力學(xué)探討設(shè)計(jì)與要求給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一樣。分析方法：應(yīng)選用靈敏度高、專屬性強(qiáng)、誤差小的分析方法，目前以HPLC、LC-MS最常用；主要測(cè)定原形藥或/及其活性代謝物的血、尿濃度。分析方法確證要求：特異性；標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍；定量下限；精密度與精確度；樣品穩(wěn)定性；提取回收率；質(zhì)控。人體藥代動(dòng)力學(xué)探討設(shè)計(jì)與要求血漿樣本采集單次給藥：用藥前采空白血樣品，采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后的吸取相、峰濃度旁邊和消退相。一般在吸取相至少須要2~3個(gè)采樣點(diǎn)，峰濃度旁邊至少須要3個(gè)采樣點(diǎn)，消退相至少須要3~5個(gè)采樣點(diǎn)。一般不少于11~12個(gè)采樣點(diǎn)。多次給藥：連續(xù)測(cè)定3次（一般為連續(xù)3天的）谷濃度（給藥前）以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，采樣點(diǎn)最好支配在早上空腹給藥前。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最終一次給藥后，采集一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥）。人體藥代動(dòng)力學(xué)探討設(shè)計(jì)與要求尿液樣本采集：應(yīng)收集給藥前尿樣及給藥后不同時(shí)間段的尿樣；每次應(yīng)排空膀胱，并記錄總尿量；取樣點(diǎn)應(yīng)依據(jù)人體藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果確定，應(yīng)包括人體藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)間點(diǎn)的全過程。人體藥代動(dòng)力學(xué)探討設(shè)計(jì)與要求藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)：依據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算；主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，單次給藥有：tmax（實(shí)測(cè)值），Cmax（實(shí)測(cè)值），AUC0→t，AUC0→∞，Vd或Vd/F，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F；多次給藥有：tmax、(Css)min、(Css)max、(Css)av、t1/2、CL或CL/F、AUCss及DF等；對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，并對(duì)Ⅱ期臨床探討方案提出建議；從尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。第三節(jié)臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ臨床試驗(yàn)以及臨床探討中不屬于前二者的其他臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討，其目的各有不同，但其隨機(jī)、盲法、比照設(shè)計(jì)的核心是一樣的，因此，著重介紹臨床隨機(jī)比照設(shè)計(jì)的基本原則與方法。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)原則明確探討目的：提出本次臨床探討所要解決的問題，以便進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，探討結(jié)束時(shí)能對(duì)問題作出回答。代表性：指受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果精確牢靠。隨機(jī)性：要求試驗(yàn)中兩組患者的支配是勻整的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法隨機(jī)：受試者被隨機(jī)支配到試驗(yàn)組和比照組，以解除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可接受分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。配對(duì)：異體配對(duì)，以預(yù)后因素作為配對(duì)條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對(duì)，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最??；自身配對(duì)，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱自身前后比照)；也同一受試者不同部位(如左右對(duì)稱部位)接受不同的處理。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法交叉：同時(shí)期隨機(jī)比照和自身前后比照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)；為更好保證可比性，可接受分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。撤藥：用來視察長(zhǎng)期服藥的患者，在停藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必需終身服藥、確定并解除致病因素等。多中心：由一位主要探討者總負(fù)責(zé)，多位探討者參與，按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法比照空白比照：比照組不施加任何處理因素。勸慰比照：勸慰劑是一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形態(tài)、顏色等均與試驗(yàn)藥物一樣。勸慰劑對(duì)患者來說，本身沒有效能，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)比照：也稱陽(yáng)性比照。在設(shè)立比照時(shí)，必需選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)比照。雙模擬比照：假如兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時(shí)可用雙模擬比照，事實(shí)上是同時(shí)運(yùn)用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)比照和勸慰比照。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法盲法不盲：受試者和探討者均知道分組狀況。單盲：受試者或探討者一方被盲，未盲者的偏性照舊可能產(chǎn)生。雙盲：受試者和探討者均不知道分組狀況，保證資料的獲得和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組狀況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法受試者的選擇：診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、解除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)例數(shù)的估算：按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算各組所需例數(shù)；臨床試驗(yàn)的最低例數(shù)，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例（比照組另計(jì)）；一般藥品進(jìn)行隨機(jī)比照臨床試驗(yàn)不少于100對(duì)，多個(gè)適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法試驗(yàn)組和比照組的干預(yù)措施及支配：應(yīng)具體說明給藥途徑、劑量、次數(shù)、療程等。臨床和試驗(yàn)室檢查：檢查項(xiàng)目的設(shè)置要與試驗(yàn)的目的相關(guān)，還要考慮費(fèi)用和時(shí)間的問題。療效推斷標(biāo)準(zhǔn)：可以用某一項(xiàng)重要指標(biāo)，如治愈率作為療效推斷標(biāo)準(zhǔn)；也可接受幾項(xiàng)指標(biāo)反映療效，如生存率、復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；或者接受多因素分析，對(duì)結(jié)果進(jìn)行推斷；還可綜合多項(xiàng)指標(biāo)，如癥狀、體征、試驗(yàn)室檢查、病因?qū)W指標(biāo)等，形成一項(xiàng)最終推斷結(jié)果，如痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效。任何標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)科學(xué)、專業(yè)、合理，易被同行專家接受。臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)探討設(shè)計(jì)方法不良反應(yīng)的處理、記錄及推斷：藥物臨床探討的不良事務(wù)必需按我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理方法》有關(guān)要求進(jìn)行處理。結(jié)果分析：分析統(tǒng)計(jì)人員要對(duì)數(shù)據(jù)類型、分布有正確的相識(shí)，嚴(yán)格按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，選擇正確的方法進(jìn)行分析。質(zhì)量限制和質(zhì)量保證：統(tǒng)一各種標(biāo)準(zhǔn)、儀器、操作；制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）并嚴(yán)格遵照?qǐng)?zhí)行。第四節(jié)人體生物利用度和生物等效性探討人體生物利用度（BA）和生物等效性探討(BE)與臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)的區(qū)分評(píng)價(jià)指標(biāo)不同：BA及BE是以血藥濃度為指標(biāo)，間接療效與不良反應(yīng)一樣，而臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)是干脆視察參比藥和受試藥的干脆療效和不良反應(yīng)。適用范圍較窄：臨床隨機(jī)比照試驗(yàn)可用于各種給藥途徑的制劑（包括局部用藥及全身用藥）或不同用藥方案和不同藥物間比較，但BA及BE試驗(yàn)主要用于同一種藥物的口服固體制劑的評(píng)價(jià)。簡(jiǎn)便易行：BA及BE方法簡(jiǎn)潔，受試?yán)龜?shù)少，受試選擇便利，能大量節(jié)約試驗(yàn)中耗費(fèi)的人力、時(shí)間和經(jīng)濟(jì)。人體生物利用度和生物等效性探討設(shè)計(jì)受試對(duì)象及人數(shù)：多為男性，18~24例，其余與人體耐受性試驗(yàn)同。參比制劑：確定生物利用度探討，需選擇靜脈注射劑作參比制劑；相對(duì)生物利用度探討，可選擇國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥、上市主導(dǎo)產(chǎn)品、相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型。給藥途徑與劑量：給藥途徑必需與該制劑供臨床應(yīng)用時(shí)的途徑一樣。一般接受該制劑臨床治療的劑量。人體生物利用度和生物等效性探討設(shè)計(jì)給藥方案：接受自身交叉比照隨機(jī)分組的方法進(jìn)行給藥，而不接受按藥物分批先后給藥的方法，目的是解除每種制劑因排列依次而造成的差異。單劑量給藥：參比劑與受試劑按雙周期隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)。如探討某一種制劑的相對(duì)生物利用度時(shí)，接受雙周期隨機(jī)交叉方法；猶如時(shí)對(duì)兩個(gè)受試制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度試驗(yàn)時(shí)，則接受拉丁方設(shè)計(jì)方法。多劑量給藥：交叉給藥方法，以該制劑臨床用藥方案賜予。人體生物利