醫(yī)療器械輻照滅菌

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常用滅菌方法1無菌的定義3457目錄輻照滅菌概述輻照滅菌的確認

滅菌確認分工實例說明滅菌確認過程6第1頁/共29頁第一頁，共30頁。滅菌的定義沒有微生物實際上，無法證明絕對沒有微生物的說法將無菌定義為污染品的概率為百萬分之一(10-6)這也就是無菌保證水平SterilityAssuranceLevel(SAL)微生物的殺滅遵循對數(shù)規(guī)則第2頁/共29頁第二頁，共30頁。常用的滅菌方法濕熱滅菌干熱滅菌氣體滅菌(環(huán)氧乙烷-Ethyleneoxide)輻射滅菌(伽馬/Gamma或電子流)過濾其它–

紫外,蒸汽和甲醛過氧化氫第3頁/共29頁第三頁，共30頁。輻射滅菌概述第4頁/共29頁第四頁，共30頁。輻射滅菌屬“特殊過程”

11137-1:2006:

Genericrequirementsofthequalitymanagementsystemfordesignanddevelopment,production,installationandservicingaregiveninISO9001andparticularrequirementsforqualitymanagementsystemsformedicaldeviceproductionaregiveninISO13485.Thestandardsforqualitymanagementsystemsrecognizethat,forcertainprocessesusedinmanufacturing,theeffectivenessoftheprocesscannotbefullyverifiedbysubsequentinspectionandtestingoftheproduct.Sterilizationisanexampleofsuchaprocess.Forthisreason,sterilizationprocessesarevalidatedforuse,theperformanceofthesterilizationprocessismonitoredroutinelyandtheequipmentismaintained.

輻照滅菌是一個特殊過程，加工的有效性不能通過最終產(chǎn)品的檢測加以證實.因此,滅菌過程需要經(jīng)過確認才能使用,同時為保證滅菌的有效性需要日常的劑量監(jiān)控和設備的維護。第5頁/共29頁第五頁，共30頁。

輻射滅菌的確認

安裝確認(IQ)

保證設備按供貨商的技術要求完成安裝運行確認(OQ)

保證設備、關鍵控制設備及儀表能在規(guī)定的各種參數(shù)范圍內(nèi)正常運行。劑量確認確認產(chǎn)品的滅菌劑量，確保產(chǎn)品達到無菌要求；確認產(chǎn)品的最高耐受劑量，確保產(chǎn)品在其規(guī)定壽命期內(nèi)符合其特有功能要求。性能確認(PQ)

證明滅菌裝載的所有部分都達到了滅菌條件驗證的審核驗證的保持

第6頁/共29頁第六頁，共30頁。輻照滅菌驗證標準ISO11137-1-2006醫(yī)療保健產(chǎn)品輻照滅菌1醫(yī)療器械滅菌過程的設計,確認和常規(guī)控制。ISO11137-2-2006醫(yī)療保健產(chǎn)品輻照滅菌2滅菌劑量的建立ISO11137-3-2006醫(yī)療保健產(chǎn)品輻照滅菌3劑量測量指南第7頁/共29頁第七頁，共30頁。輻照機構的鑒定輻照裝置的安裝鑒定（IQ）運行鑒定（OQ）性能鑒定（PQ）建立滅菌劑量建立最大耐受劑量編制輻照滅菌驗證方案編制輻照滅菌劑量確定報告滅菌確認的分工第8頁/共29頁第八頁，共30頁。劑量不均勻度U=Dmax/Dmin；根據(jù)國標規(guī)定產(chǎn)品吸收箱中劑量分布的不均勻度不得大于2.0，而輻照醫(yī)療器械產(chǎn)品的不均勻度為1.3-1.6之間，根據(jù)美國FDA的參考文獻，在伽馬加工過程中，最大耐受劑量必須是其最小滅菌劑量的1.6倍以上，設定最大耐受劑量值為最小吸收劑量的1.6倍。如何建立最大耐受劑量？第9頁/共29頁第九頁，共30頁。方法一：根據(jù)微生物負載查表求得輻照劑量（130件產(chǎn)品）

方法二：根據(jù)微生物的耐受性設定輻照劑量VDmax方法：對預設好的劑量（15kGy或25kGy)進行驗證（50件產(chǎn)品）滅菌劑量確認的方法ISO11137-2-2006中規(guī)定了如何確定輻照產(chǎn)品的無菌保證水平。（醫(yī)療器械的滅菌，輻照滅菌，第二部分，滅菌劑量的確認）第10頁/共29頁第十頁，共30頁。方法一和VDmax方法的步驟

測定微生物負載查表得相應的驗證劑量通過實驗對驗證劑量進行驗證查表得滅菌劑量第11頁/共29頁第十一頁，共30頁。方法一第一步：測定初始生物負載為了做生物負載分析，至少要分別從三批獨立的產(chǎn)品中抽出10個樣品進行檢測。計算出每一批產(chǎn)品的平均生物負載，用30個樣品的平均生物負載作為三批樣品的總平均生物負載。如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負載比總平均生物負載大兩倍或兩倍以上，就用此批的平均值來做劑量驗證，否則，用三批的總平均值來做劑量驗證。第二步：獲得驗證劑量一旦確定了原始生物負載量，就可以運用ISO11137-2-2006標準中的表5確定達到10-2滅菌水平的劑量。第三步：進行劑量驗證試驗用參考表格確認的驗證劑量輻照100個樣品，所用驗證劑量的相對誤差不得超過±10%，然后將輻照后的產(chǎn)品移入無菌實驗室進行無菌檢測。第四步：結果解析如果100個實驗樣品中的陽性數(shù)目少于2個，則接受該驗證劑量。第五步：建立滅菌劑量通過查閱ISO11137-2-2006標準中的表5可以確定達到某一無菌保證水平應采用的滅菌劑量。第12頁/共29頁第十二頁，共30頁。方法一實例需30件產(chǎn)品進行檢測第13頁/共29頁第十三頁，共30頁。需100件產(chǎn)品輻照需100件產(chǎn)品無菌檢測第14頁/共29頁第十四頁，共30頁。第15頁/共29頁第十五頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-3終產(chǎn)品無菌保證水平為10-3產(chǎn)品份額1.0整個產(chǎn)品用于原始生物負載測定和劑量設定第二步總平均生物負載382三批次產(chǎn)品的生物負載分別是360,402，384，因此三批次產(chǎn)品的總平均生物負載為382。沒有一批的平均生物負載大于總平均生物負載的兩倍，因此總平均生物負載用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量9.7kGy在表5中沒有生物負載為382對應的驗證劑量，所以取與382最接近的生物負載為400對應的驗證劑量。第四步劑量驗證實驗10.4kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設定的劑量范圍內(nèi)第五步結果解釋1個陽性產(chǎn)品接收劑量在設定的劑量范圍內(nèi)且接受無菌測試的結果，因此驗證通過。第六步10-3無菌水平對應的劑量12.9kGy從表5a中查出微生物負載為382，無菌保證水平為10-3對應的滅菌劑量為12.9kGy。a表5中沒有生物負載為382對應的滅菌劑量，因此選擇離382最近且較大的微生物負載為400對應的滅菌劑量。表13滅菌劑量的設定（方法1，SIP=1.0）第16頁/共29頁第十六頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6終產(chǎn)品無菌保證水平為10-6產(chǎn)品份額0.05用來做無菌測試的產(chǎn)品太大，因此選擇1/20的產(chǎn)品做無菌測試第二步產(chǎn)品份額總平均生物負載59三批次產(chǎn)品份額的生物負載分別是50,62，65，因此產(chǎn)品份額的總平均生物負載為59。沒有一批的平均生物負載大于總平均生物負載的兩倍，因此總平均生物負載用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量7.3kGy在表5中沒有生物負載為59對應的驗證劑量，所以取與59最接近的生物負載為60對應的驗證劑量。第四步劑量驗證實驗7.7kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設定的劑量范圍內(nèi)（≤8.0kGy）第五步結果解釋2個陽性產(chǎn)品接收劑量在設定的劑量范圍內(nèi)（≤8.0kGy）且接受無菌測試的結果（≤2個陽性），因此驗證通過。第六步整個產(chǎn)品的平均生物負載1180整個產(chǎn)品的平均生物負載計算如下：59/0.05=118010-6無菌水平對應的劑量25.2kGy從表5a中查出微生物負載1180，無菌保證水平10-6對應的滅菌劑量為25.2kGy。a表5中沒有生物負載為1180對應的滅菌劑量，因此選擇離1180最近且較大的微生物負載為1200對應的滅菌劑量。表14滅菌劑量的設定（方法1，SIP＜1.0）第17頁/共29頁第十七頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6終產(chǎn)品無菌保證水平為10-6產(chǎn)品份額1.0生物負載＜1.0的產(chǎn)品要用整個產(chǎn)品測定生物負載和劑量設定試驗第二步總平均生物負載0.63三批次產(chǎn)品的生物負載分別是0.6,0.6，0.7，因此產(chǎn)品的總平均生物負載為0.63。沒有一批的平均生物負載大于總平均生物負載的兩倍，因此總平均生物負載0.63用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量2.7kGy在表6中沒有生物負載為0.63對應的驗證劑量，所以取與0.63最接近的生物負載為0.70對應的驗證劑量。第四步劑量驗證實驗2.6kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設定的劑量范圍內(nèi)（≤3.0kGy）第五步結果解釋2個陽性產(chǎn)品接收劑量在設定的劑量范圍內(nèi)（≤3.0kGy）且接受無菌測試的結果（≤2個陽性），因此驗證通過。第六步10-6無菌水平對應的劑量13.7kGy從表6a中查出微生物負載0.63，無菌保證水平10-6對應的滅菌劑量為13.7kGy。a表6中沒有生物負載為0.63對應的滅菌劑量，因此選擇離0.63最近且較大的微生物負載為1200對應的滅菌劑量。表15滅菌劑量的設定（方法1，SIP=1.0，生物負載＜1.0）第18頁/共29頁第十八頁，共30頁。VDmax方法：25kGy或15kGy作為滅菌劑量的證實第一步：測定初始生物負載至少從三批產(chǎn)品中抽出10份產(chǎn)品做生物負載分析。生物負載分析必須按照一個經(jīng)驗證過可行的方法進行分析。計算出每一批產(chǎn)品的生物負載，用30個樣品的平均生物負載作為三批樣品的總平均生物負載量。如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負載量比總平均生物負載量大兩倍或兩倍以上，就用此批的平均值來做劑量確定，否則，用三批的總平均值來做劑量確定。平均生物負載的最大允許值如下：

VDmax25kGy1000cfu/件

VDmax15kGy1.5cfu/件第二步：進行劑量驗證試驗初始生物負載確定后，則可確認驗證劑量。通過查ISO11137-2-2006中的表9得出所需驗證劑量。并按驗證劑量對一批產(chǎn)品中的10份樣品進行輻照處理。無菌保證水平為10-2。然后對10份輻照樣品進行無菌試驗。第三步：結果解析如果10份樣品中不超過一份樣品顯示陽性，則接受設定的驗證劑量，所選的滅菌劑量被驗證。如果2份樣品顯示陽性，必須做第二次劑量驗證。第四步：滅菌劑量驗證從另一批樣品中選出10分樣品用滅菌劑量（VDmaxDose）進行輻照，對輻照后樣品進行無菌試驗，如果沒有陽性結果出現(xiàn)，則所選滅菌劑量（VDmaxDose）驗證通過。第19頁/共29頁第十九頁，共30頁。產(chǎn)品族的確定初始污染菌檢測回收率檢測微生物負載若批平均生物負載≥總平均生物負載×2，取最高批次平均值表910件樣品25kGy輻照無菌檢測查得劑量輻照10件樣品無菌檢測劑量場分布測試結果分析10個樣品不超過1個陽性無陽性原材料生物負載堆積密度接受驗證是否基本一致，能否歸為同一產(chǎn)品族一個產(chǎn)品族多個產(chǎn)品族分開做劑量確定若批平均生物負載﹤總平均生物負載×2，取總平均生物負載第20頁/共29頁第二十頁，共30頁?；厥章蕶z測取標準包裝產(chǎn)品5件，將測試產(chǎn)品選擇多次洗脫進行回收率測定，反復洗脫四次培養(yǎng)記數(shù)，計算回收率。計算公式：回收率（%）=洗脫1細菌數(shù)量（平均數(shù)）/總洗脫細菌數(shù)量×100%；第21頁/共29頁第二十一頁，共30頁。樣品號每次洗脫的細菌總數(shù)（cfu/件）回收率（%）洗脫1洗脫2洗脫3洗脫4瓊脂覆蓋15300062.5%26300066.7%37200077.8%45230070%55210062.5%平均回收率67.9%校正因子1.47回收率測定結果第22頁/共29頁第二十二頁，共30頁。微生物負載測定第一批（10件樣品）第二批（10件樣品）第三批（10件樣品）第一批（平均值）第二批（平均值）第三批（平均值）總平均值第23頁/共29頁第二十三頁，共30頁。產(chǎn)品名稱弘健醫(yī)用膜批號100701100801100901序號初始污染菌（cfu/件）15332252333342335442635373258532924310333平均初始污染菌3.23.42.9校正后初始污染菌3.53.83.0

校正后平均初始污染菌3.4初始污染菌測定結果第24頁/共29頁第二十四頁，共30頁。若SIP=1.0，直接用SIP=1.0對應的驗證劑量；若SIP＜1.0，用以下公式計算得到驗證劑量：SIPVDmax25=(SIP=1.0VDmax25)+(劑量折算系數(shù)×㏒SIP)第25頁/共29頁第二十五頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6此方法將25kGy作為使產(chǎn)品達到10-6無菌水平的滅菌劑量產(chǎn)品份額0.5用來做無菌測試的產(chǎn)品太大，因此選擇1/2的產(chǎn)品做無菌測試產(chǎn)品數(shù)量403批次（每批10件）用于生物負載檢測，另外10件用于劑量驗證試驗第二步產(chǎn)品份額的總平均生物負載59三批次產(chǎn)品的生物負載分別是50,62，65，因此三批次產(chǎn)品的總平均生物負載為59產(chǎn)品的生物負載118整個產(chǎn)品的平均生物負載計算如下：50/0.5=10062/0.5=12465/0.5=130整個產(chǎn)品的總平均生物負載為118。沒有一批的平均生物負載大于總平均生物負載的兩倍，因此總平均生物負載用于確定驗證劑量。第三步驗證劑量8.1kGy查表9得到驗證劑量。在表中沒有生物負載為118對應的驗證劑量，所以取與118最接近的生物負載為120對應的驗證劑量。SIPVDmax25=(SIP=1.0VDmax25)+(劑量折算系數(shù)×㏒SIP)=9.0kGy+2.91×㏒0.5kGy=8.1kGy第四步無菌測試結果陽性個數(shù)為0最高輻照劑量為8.7kGy，所有劑量的算術平均值為7.9kGy。產(chǎn)品實際吸收劑量符合設定的要求。滅菌劑量25kGy接受無菌測試的結果，因為最多可允許1個陽性出現(xiàn)。因此，25kGy作為滅菌劑量驗證通過。表31VDmax25劑量驗證（SIP＜1﹞第26頁/共29頁第二十六頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10