急性冠脈綜合征的抗血小板治療新進(jìn)展

急性冠脈綜合征的抗血小板治療新進(jìn)展第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征（ACS）：系不穩(wěn)定性斑塊的破裂引起血管內(nèi)血栓形成致嚴(yán)重心肌缺血而產(chǎn)生的一組嚴(yán)重進(jìn)展性的疾病譜

包括：(1)不穩(wěn)定性心絞痛(UA)(2)非ST段抬高型心肌梗死

(NSTEMI)

ST段抬高型心肌梗死

(STEMI)(3)心臟性猝死第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日抗血栓藥物抗凝藥抗血小板藥溶栓藥環(huán)氧化酶抑制劑如阿司匹林血小板IIb/IIIa受體拮抗劑ADP抑制劑噻氯匹啶氯吡格雷單克隆抗體abciximab肽類eptifibatide非肽類衍生物Tirofiban第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGPla/llabindvonWillebrandFactor/GPlbbindActivationThrombinADP5HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGPllb/lllaHandinRI.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.

Vol1.14thed.NY,NY:McGraw-Hill;1998:339-345.SchaferAI.AmJMed.1996;101:199-209.2血小板的活化、粘附和聚集動(dòng)脈血栓形成過程中的關(guān)鍵步驟第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原血栓素A2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日抗血小板藥物作用機(jī)理腎上腺素膠原凝血酶ADP花生四烯酸血栓素A2GPⅡb-Ⅲa受體阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷替羅非班替羅非班（GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑）阻斷血小板聚集最終通道第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日抗血小板治療抗血小板治療貫穿于冠心病治療始終，血小板活化是ACS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，不僅在斑塊破裂的急性期，而且在防治動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的長期過程中均需要抗血小板治療目前抗血小板治療藥物主要包括三類：水楊酸類、噻吩吡啶類和血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑ACS急性期和長期口服抗血小板治療仍以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷為主，高危或PCI患者可能需聯(lián)合血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日阿司匹林（水楊酸類）對(duì)于所有ACS患者，如能耐受應(yīng)盡早給予阿司匹林，負(fù)荷劑量150～300mg，隨后均長期治療，維持劑量為75~100mg不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代。如果因胃腸道出血而應(yīng)用氯吡格雷替代阿司匹林時(shí)，應(yīng)同時(shí)給質(zhì)子泵抑制劑第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日氯吡格雷（噻吩吡啶類）NSTEACS患者不準(zhǔn)備進(jìn)行早期（5天內(nèi)）診斷性冠脈造影或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者，應(yīng)立即給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg，以后每天75mg。除非有出血的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用12個(gè)月STEMI患者無論是否采用纖溶治療，應(yīng)給予氯吡格雷75mg/天，至少持續(xù)兩周，且可以考慮長期治療，如1年。如年齡小于75歲，應(yīng)給予負(fù)荷劑量300mg（75歲以上和出血高危的患者不用負(fù)荷劑量）正在服用氯吡格雷的患者，擬行擇期冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)的患者，建議手術(shù)前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血運(yùn)重建緊急程度大于出血危險(xiǎn)第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日普拉格雷（噻吩吡啶類）第3代噻吩吡啶類抗血小板藥物，可直接阻斷P2Y12受體，起效快，抗血小板作用較氯吡格雷強(qiáng)，且治療反應(yīng)的個(gè)體差異性小普拉格雷治療ACS病人比氯吡格雷更有效，但有可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。普拉格雷對(duì)血小板的抑制作用也是不可逆的證據(jù)級(jí)別：Ib第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日替卡格雷（環(huán)戊三唑吡啶類藥物）替卡格雷不是噻吩吡啶類藥物，而是一種環(huán)戊三唑吡啶類藥物，能夠可逆性地作用于ADP受體亞型P2Y12，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯抑制作用，且口服起效快試驗(yàn)研究顯示替卡格雷比氯吡格雷抑制血小板的作用更快、更強(qiáng)和更均一，不增加出血可逆性地作用于ADP受體亞型P2Y12，對(duì)血小板的抑制作用是可逆的，停藥后1～3d就可恢復(fù)，而氯吡格雷需要5～7d第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日坎格雷洛是一種非噻吩并吡啶類作用迅速、可逆的腺苷二磷酸酯受體拮抗劑靜脈制劑坎格雷洛并沒有減少PCI術(shù)后48h內(nèi)的死亡、心肌梗死及緊急血運(yùn)重建率。不過坎格雷洛組顯著降低次要終點(diǎn)全因性死亡、支架內(nèi)血栓的發(fā)生率第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑中高危NSTEACS患者，尤其是肌鈣蛋白升高、ST段壓低或糖尿病患者，可在使用口服抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，加用替羅非班作為初始治療不建議STEMI患者溶栓時(shí)聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑，尤其是年齡大于75歲的患者GPIIb/IIIa受體拮抗劑應(yīng)在抗凝治療基礎(chǔ)上應(yīng)用，可以選擇普通肝素或低分子肝素出血危險(xiǎn)較高的患者慎用或禁忌，應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑期間，應(yīng)監(jiān)測血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日抑制血小板聚集的最后通路抑制纖維蛋白原結(jié)合于GPIIb/IIIa受體GPIIb/IIIa受體拮抗劑第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日替羅非班在同類藥物中的優(yōu)勢(shì)特異性強(qiáng)：以推薦劑量靜脈注射，30分鐘后抑制率可高達(dá)90%。有劑量依賴性：療效與用藥劑量呈正相關(guān)?？赡嫘暂^強(qiáng)：停止靜滴3h后，出血時(shí)間可恢復(fù)正常，可以防止后期出血性傾向。非肽類：對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)參與的生物化學(xué)過程不造成直接的干擾。作用機(jī)制新穎可逆的非肽類血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑Circulation,1993,88:1512-1517.Drugs,1998,56:1067-1080.第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日安全性高血小板減少發(fā)生率低NEnglJMed.1998May21;338(21):1498-505；NEnglJMed，1998，338：1488—1497；JHeartVessels，2006，21：102107．

第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日

PRISM-PLUS研究RESTORE研究

替羅非班＋肝素(n=773)肝素(n=797)Pvalue替羅非班＋肝素

(n=1071)肝素

(n=1070)Pvalue嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血(TIMI*標(biāo)準(zhǔn))輸血率4%1.4%

4%3%0.8%

2.8%0.340.23

0.215.3%2.4%

3.5%3.7%2.1%

2.2%0.0960.662

--*TIMI：心肌梗死溶栓安全性高與肝素合用不增加出血幾率NEnglJMed，1998，338：1488—1497；HeartVessels，2006，21：102107第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日

與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始30min滴注速率為0.4μg/kg/min，起始輸注量完成后繼續(xù)以0.1μg/kg/min的速率維持滴注，48～96h，可達(dá)108小時(shí)（4.5天）替羅非班用法用量非ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日NSTE-ACS患者進(jìn)行PCI或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始推注劑量為10μg/kg，在3min內(nèi)推注完畢，而后以0.15μg/kg/min的速率維持滴注,36h.第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日替羅非班不良反應(yīng)根據(jù)文獻(xiàn)資料，鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時(shí)，與藥物有關(guān)的最常見不良事件是出血（通常是滲出或輕度出血）實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果：發(fā)現(xiàn)有血紅蛋白、血球壓積和血小板計(jì)數(shù)下降。也可見尿和大便隱血增加第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日用藥注意事項(xiàng)禁用于對(duì)本品任何成份過敏的患者。禁用于有活動(dòng)性內(nèi)出血、顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)脈瘤的患者。禁用于以前使用鹽酸替羅非班出現(xiàn)血小板減少的患者。第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日其他抗血小板治療目前沒有證據(jù)支持雙密達(dá)莫替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑用于ACS患者的抗栓治療或與二者聯(lián)合治療一些小規(guī)模研究證實(shí)，擇期介入術(shù)后的患者應(yīng)用選擇性磷酸二脂酶III抑制劑西洛他唑與ADP受體拮抗劑的療效和安全性相似，可以在氯吡格雷禁忌時(shí)考慮替代治療，但用于ACS患者治療的證據(jù)不充分如患者合并外周動(dòng)脈閉塞性疾病，伴有間歇性跛行可應(yīng)用西洛他唑第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日關(guān)于抗血小板藥物“反應(yīng)的多樣性”問題無論服用阿司匹林還是氯吡格雷的患者，均不需要常規(guī)檢測血小板聚集抑制的情況服用阿司匹林和/或氯吡格雷時(shí)不建議聯(lián)合NSAIDs，包括選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs氯吡格雷可與所有他汀類藥物合用第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日特殊人群的抗血小板治療

老年人對(duì)老年人抗血小板治療的決策不但要考慮生理年齡，還應(yīng)個(gè)體化，相同年齡的老年人功能可能相差很多抗血小板治療研究中，關(guān)于65歲以上老年人的亞組分析顯示，老年人同樣從阿司匹林和氯吡格雷中獲益，并且其絕對(duì)和相對(duì)獲益比65歲以下人群更顯著對(duì)于阿司匹林和氯吡格雷的長期治療劑量無需改變，雙重抗血小板治療時(shí)，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg；急性期抗血小板藥物的首次負(fù)荷劑量應(yīng)該酌情降低或不用第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日特殊人群的抗血小板治療

腎功能不全患者腎功能不全是ACS預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，要重視這些患者的藥物治療，正確評(píng)價(jià)腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量，嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率＜30％）應(yīng)該減量尚沒有證據(jù)提示腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日特殊人群的抗血小板治療

手術(shù)或有創(chuàng)操作時(shí)的處理擇期手術(shù)患者：長期應(yīng)用抗血小板治療而面臨外科手術(shù)或其他有創(chuàng)操作時(shí)，是否停用抗血小板治療要平衡手術(shù)帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)和停藥后ACS患者血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)緊急手術(shù)的患者：口服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者進(jìn)行外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日出血并發(fā)癥及處理出血是ACS患者治療中最常見的并發(fā)癥，根據(jù)不同的定義，嚴(yán)重出血發(fā)生率為1％～10％出血是患者預(yù)后不良和住院死亡率增加的重要危險(xiǎn)因素，并且與出血嚴(yán)重程度相關(guān)，預(yù)防出血與降低患者的缺血事件同等重要輕微出血者可以繼續(xù)服用抗栓藥物治療，嚴(yán)重出血者應(yīng)停用藥物治療，并中和或逆轉(zhuǎn)抗栓作用阿司匹林和氯吡格雷均是不可逆的血小板抑制劑，抗血小板作用很難逆轉(zhuǎn)，只有補(bǔ)充新鮮血小板后才能緩慢逆轉(zhuǎn)第二十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日ACS非血運(yùn)重建患者的長期抗血小板治療ACS非血運(yùn)重建患者出院后的二級(jí)預(yù)防中，應(yīng)終生服用阿司匹林（75～150mg/天），氯吡格雷（75mg/天）最好使用1年高危ACS患者，應(yīng)考慮長期強(qiáng)化雙重抗血小板治療，長期治療過程中應(yīng)評(píng)估患者的缺血癥狀和出血危險(xiǎn)

第二十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日ACS患者接受DES的長期抗血小板治療由于目前的臨床證據(jù)存在較大矛盾，所以歐美正在牽頭進(jìn)行兩項(xiàng)大樣本的臨床研究來探討合理的DAPT療程。ISAR-SAFE研究、DAPT研究；這兩項(xiàng)研究將為確定DES術(shù)后DAPT的最佳療程提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在新的臨床證據(jù)出現(xiàn)之前，按照指南要求在DES術(shù)后對(duì)非出血高?；颊哌M(jìn)行至少1年的DAPT是較為合理的策略第二十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日冠心病合并房顫患者的抗栓治療對(duì)于冠心病接受PCI的房顫患者，僅進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療可增加死亡率和主要心血管不良事件三聯(lián)抗凝和抗血小板藥物（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）聯(lián)合應(yīng)用30天內(nèi)的嚴(yán)重出血發(fā)生率為2.6~4.6％，而延長至12個(gè)月時(shí)則增加至