神經(jīng)免疫疾病研究進展

復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所肖保國神經(jīng)免疫與神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病臨床神經(jīng)免疫研究進展復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所肖保國神經(jīng)免疫與神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病病的免疫炎性機制

?傳統(tǒng)觀念免疫系統(tǒng)是一個完整的機體防御系統(tǒng)

Withoutnerves，immunologyremainsplete

Immunology.2005,116:145-63

神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)

Immunomodulationbythenervoussystem細胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)交感通路副交感通路感覺通路神經(jīng)免疫對話已成為基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點

神經(jīng)免疫學(xué)(neuroimmunology)

30年代由神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)、心理學(xué)和免疫學(xué)之間發(fā)展起來的一門新興邊緣學(xué)科涉及的議題范圍甚廣基于下述事實：

1）神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽在體和離體條件下均可作用免疫細胞應(yīng)答反應(yīng);

2）免疫細胞存在多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽受體;

3）免疫細胞可合成某些神經(jīng)肽或激素;4）神經(jīng)細胞也可合成及分泌免疫活性分子,并表達其相應(yīng)受體。

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的異同點

解剖學(xué)上看，均有中樞和周圍兩部分，均有細胞和可溶性生物活性分。

功能學(xué)上看，神經(jīng)和免疫系統(tǒng)具有下列共同點：

1）兩系統(tǒng)均能接受刺激，然后呈現(xiàn)興奮或抑制；

2）兩系統(tǒng)也有識別能力，免疫系統(tǒng)識別自己與非己，神經(jīng)系統(tǒng)存在有無意義刺激；

3）兩系統(tǒng)均呈現(xiàn)應(yīng)答反應(yīng)，細胞免疫和體液免疫應(yīng)答，神經(jīng)內(nèi)分泌輸出應(yīng)答；

4）兩系統(tǒng)均有不同功能亞群組成。Th1和Th2亞型。多巴胺和膽堿能神經(jīng)細胞。相似點

1）特異性，免疫系統(tǒng)除有非特異性免疫應(yīng)答外，尚有高度特異性的免疫應(yīng)答，這取決于抗體分子Fab端和免疫活性細胞表面受體的特異性，而神經(jīng)系統(tǒng)則缺乏此種高度特異的結(jié)合部位。

2）信息傳遞，神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞主要由神經(jīng)纖維上的動作電位及化學(xué)性和電突觸來實現(xiàn)，而免疫系統(tǒng)的信息傳遞更多是由體液運輸完成的，后者還依賴于免疫細胞的循環(huán)而行使其細胞和體液免疫功能。

3）記憶能力，神經(jīng)系統(tǒng)的記憶時間較短，而免疫系統(tǒng)的記憶時間較持久，有些甚至是終身的，比如疫苗免疫。

4）應(yīng)答產(chǎn)物，神經(jīng)系統(tǒng)中主要由神經(jīng)遞質(zhì)和激素的分泌、免疫系統(tǒng)中主要是細胞因子和抗體的分泌。不同點神經(jīng)免疫雙向作用神經(jīng)免疫通路及其連接HormonalpathwaysHPAaxis(下丘腦-垂體-腎上腺軸)

HPGaxis(下丘腦-垂體-性腺軸)

Hypothalamic–growth-hormoneaxis(下丘腦-垂體-生長素軸

)HPTaxis(下丘腦-垂體-甲狀腺軸)

NeuralpathwaysSympatheticnervoussystem(交感神經(jīng)系統(tǒng)）Parasympatheticnervoussystem（副交感神經(jīng)系統(tǒng)）Peripheralnervoussystem（周圍神經(jīng)系統(tǒng)）Vagusnerve（迷走神經(jīng)）神經(jīng)免疫相互作用分子基礎(chǔ)CGRP-降鈣素基因相關(guān)肽CRH-促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素VIP-血管活性腸肽

神經(jīng)免疫特點

1.免疫特免內(nèi)環(huán)境

(1)腦組織缺乏淋巴引流;(2)腦組織存在血腦屏障;(3)腦組織內(nèi)缺乏抗原遞呈細胞;(4)腦組織缺乏兩類組織相容復(fù)合物抗原;(5)腦組織中存在高濃度抑制分子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認為是免疫特免器官,

但其免疫特免性并不完全。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊細胞

內(nèi)皮細胞小膠質(zhì)細胞星形膠質(zhì)細胞少突膠質(zhì)細胞神經(jīng)元類別

因子細胞因子IL-1,IL-6,IL-10,IL-12,IL-16,IL-23,TNF-,TGF-趨化因子CC:CCL2/MCP-1,CCL3/MIP-1,CCL4/MIP-1,CCL5/RANTESCXCCXCL8/IL-8,CXCL9/MIG,CXCL10/IP-10,CXCL12/SDF-1CX3CCX3CL1/fractaline基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2,MMP-3,MMP-9自由基superoxide,nitricoxide不飽和脂肪酸類prostaglandines,thromboxanes,leukotrienes生長因子nervegrowthfactor,fibroblastgrowthfactor造血生長因子EPO，G－CSF蛋白酶elastase,plasminogen補體因子C1,C3,C4FactorssecretedbymicrogliaBVirusNeuronsActivatedTcellsSolublefactorsAstrocytesPhagocytosisIL-12,TNF-aNOActivation

RamificationIL-4,IL-10ProtectionofneuronsbyglutamateDamageofneuronsbyNOTEndotheliumTcelladhesiontoendotheliumTTTTProductionofantibodiesApoptosisProliferationMCP-1,MIP,RANTESTNF-a,IL-6,IFN-g,LXNO,TGF-b,IL-10NeurotrophicFactors:NGF,GDNF,bFGFTTh2MicrogliaMicrogliaAstrocyteimmunomodulationTh1Th2

MicrogliaAstrocytes

DiseaseRemission

DemyelinationIL-12?PhagocytosisProteasesTNF-aNONGFGDNFbFGF

Astrocyticfactors(TGF-borPEG2)(+)(+)(-)(-)RamificationPhagocytosisIL-12,TNF-aNOIL-2,IFN-gIL-4IFN-gIFN-gNOCrosstalkbetweenimmunecellsandglialcells3.免疫調(diào)節(jié)的腦區(qū)控制

4.腦內(nèi)主要細胞因子

IFN-:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和侵入淋巴細胞分泌。

TNF-:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生。IL-1:在腦內(nèi)主要由膠質(zhì)細胞分泌。

IL-6:在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要由小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)產(chǎn)生。

5.神經(jīng)免疫通路及其連接

HormonalpathwaysHPAaxis(下丘腦-垂體-腎上腺軸)

HPGaxis(下丘腦-垂體-性腺軸)

Hypothalamic–growth-hormoneaxis(下丘腦-垂體-生長素軸

)HPTaxis(下丘腦-垂體-甲狀腺軸)

NeuralpathwaysSympatheticnervoussystem(交感神經(jīng)系統(tǒng)）Parasympatheticnervoussystem（副交感神經(jīng)系統(tǒng)）Peripheralnervoussystem（周圍神經(jīng)系統(tǒng)）Vagusnerve（迷走神經(jīng)）

6.與神經(jīng)免疫對話相關(guān)的分子神經(jīng)肽

神經(jīng)遞質(zhì)

神經(jīng)激素●來源于神經(jīng)末梢●神經(jīng)肽P物質(zhì)，腦啡肽，及神經(jīng)肽Y等●神經(jīng)元合成的化學(xué)物質(zhì)●乙酰膽堿，兒茶酚胺類、5羥色胺、GABA等●神經(jīng)細胞分泌的激素沿軸突借軸漿流動運送到末梢而釋放?！翊傩韵偌に蒯尫偶に兀窠?jīng)垂體激素神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病多發(fā)性硬化/視神經(jīng)脊髓炎（MS/MNO）重癥肌無力（MyastheniaGravis，MG）格林-巴利綜合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS

）多發(fā)性硬化免疫病理過程周圍自身免疫+中樞交叉反應(yīng)新發(fā)現(xiàn)新概念新視角最近的十年？？？MS/NMONMO-IgG新發(fā)現(xiàn)Lancet.2004,364:2106-12.

NMO-IgG在MS和NMO中診斷價值

NMO的MRI和AQP4的表達MRIAQP4HR=High-risksyndromeofNMOCIS=ClinicallyisolatedsyndromeMD=cerebrovasculardisease,Guillain–Barre′syndrome,autoimmuneencephalopathy,myastheniagravis,etal細胞轉(zhuǎn)染技術(shù)NMO(n=34)HRS(n=24)MS(n=22)OTHER(n=35)58.8%45.8%4.5%2.9%Healthy(n=24)0%NMO-IgG陽性分布DefineNMO

◆

Opticneuritis

◆Acutemyelitis

◆Atleast2of3supportivecriteria1)SpinalcordMRIlesion≥3vertebralsegments2)BrainMRInotmeetingcriteriaforMS3)NMO-IgGseropositivestatusNMO修改后的診斷標(biāo)準(zhǔn)Neurology.2006,66:1485Multiplesclerosis(MS)Neuromyelitisoptica(NMO)TcellsAntibodiesIFN-beta/GANatalizumabSteriodsIVIg/PlasmapheresisNMO-IgGIFN-beta/GANatalizumabSteriodsIVIg/PlasmapheresisMS和NMO的治療策略NMO-IgGpredictstheeofopticneuritis

2008Jun3;70(23):2197-200神經(jīng)變性病新概念MRI雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列

DoubleInversionRecovery(DIR)MRI

原理：先用一個非選擇脈沖180度`反轉(zhuǎn)整個成像區(qū)域的自旋核，然后使用選層180度脈沖反轉(zhuǎn)所需成像層面自旋核到原來狀態(tài)，通過二個脈沖的間隔時間，使流入層面的自旋核的縱向磁矩恢復(fù)為零。效果：抑制來自白質(zhì)和腦脊液的信號。觀察：提高MRI檢測灰質(zhì)病變敏感性。

皮層損害的四種類型

Nat.Rev.Neurol.2010,6:438–444A白質(zhì)和灰質(zhì)混合損害B皮質(zhì)內(nèi)損害C軟腦膜下?lián)p害Dworm-like損害皮質(zhì)損害：三維DIR影像

MS患者頂葉皮層DIR

BrainSpinalcordSliceThickness:1.00mmIntersliceDist:1.50mmSlices:16DBEFCAEAE大鼠腦和脊髓MRI

MS的認知缺失:功能MRI

NeurolSci.2010Nov;31(Suppl2):S239-43

無認知缺失有認知缺失皮質(zhì)損害類型和病理學(xué)特征灰白質(zhì)小血管周圍多腦回脫髓鞘+少量侵潤軸索樹突斷裂神經(jīng)元凋亡免疫介導(dǎo)的脫髓鞘和軸索斷裂脫髓鞘軸索斷裂B細胞作用新視角主要問題缺乏自身抗體誘導(dǎo)EAE的有力證據(jù)B-celldepletionwithrituximabinrelapsing-remittingMS

NEnglJMed.2008Feb14;358(7):676-88.◆免疫反應(yīng)在神經(jīng)變性階段的作用◆神經(jīng)變性與炎性脫髓鞘的關(guān)系◆治療反應(yīng)的生物標(biāo)志◆灰質(zhì)病變的決定因素◆針對膠質(zhì)細胞的治療策略◆小膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)CNS免疫和變性反應(yīng)◆啟動內(nèi)源性髓鞘修復(fù)和突觸再生仍有諸多問題在等待我們？神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病多發(fā)性硬化（Multiplesclerosis，MS）重癥肌無力（MyastheniaGravis，MG）格林-巴利綜合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS

）正常神經(jīng)肌肉接頭

MG神經(jīng)肌肉接頭MG免疫病理學(xué)免疫病理因素AChR抗體作用血清陰性的MGT細胞作用胸腺的作用實驗室檢查Anti-AChRantibodyAnti-胸腺蛋白抗體Anti-MuSK抗體B細胞趨化因子CXCL13

MuSK:肌肉特異性酪氨酸激酶神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病多發(fā)性硬化（Multiplesclerosis，MS）重癥肌無力（MyastheniaGravis，MG）格林-巴利綜合征（Guillain-BarreSyndrome,GBS

）神經(jīng)變性病的炎性免疫機制?神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病MSGBSMS

傳統(tǒng)概念神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病MGGBSMS

◆PD◆

AD◆

ALS

神經(jīng)變性三特征◆

MS1.axonaltransection,2.neuronalcellatrophy,3.neuronaldeath

神經(jīng)系統(tǒng)變性病Cell2010,140:918-934MS的免疫炎癥機制Cell2010,140:918-934activatorprotein-1，AP-1

AD的免疫炎癥機制Cell2010,140:918-934PD的免疫炎癥機制Cell2010,140:918-934銅/鋅過氧化物歧化酶(SOD-1)

ALS的免疫炎癥機制神經(jīng)系統(tǒng)變性病AD:-amyloidPD:-synucleinALS:SOD-1?

神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病MG:AChRGBS:p-myelinMS:c-myelin

致病相關(guān)蛋白無神經(jīng)元毒性有神經(jīng)元毒性AD患者主動免疫治療A清除

ProgBrainRes.2009;175:83-93.Review.Controlvervets(a,22years;b,21years;c,23years;d,17years)

Immunizedvervets(e,22years;f,18years;g,16years;h,16years)Long-termeffectsofAβ42immunisationinAD:

follow-upofarandomised,placebo-controlledphaseItrial

AlthoughimmunisationwithAβ42resultedinclearanceofamyloidplaquesinpatientswithAlzheimer'sdisease,thisclearancedidnotpreventprogressiveneurodegeneration.Lancet.2008Jul19;372(9634):216-23.

Aβ42AD?病理過程已經(jīng)啟動，異常蛋白的毒性作用可能已不重要問題與思考膠質(zhì)細胞激活NOTNF-IL-1IL-6Neurons?選擇性異構(gòu)蛋白MSADPDALSCell2010,140:918-934MSPDADALS?炎性反應(yīng)MS小膠質(zhì)細胞PK11195標(biāo)記

認知障礙小膠質(zhì)細胞PK11195標(biāo)記

Neurology2009;72:56–62MCI-IMCI-IIPD小膠質(zhì)細胞PK11195標(biāo)記

帕金森病炎性反應(yīng)證據(jù)帕金森病死檢腦炎癥反應(yīng)證據(jù)黑質(zhì)小膠質(zhì)細胞HLA，CD68

星形膠質(zhì)GFAP，谷光苷肽過氧化酶

TNF-，IL1-，IFN-

iNOS，環(huán)氧合酶紋狀體

TNF-，IL-1，IL-6，IL-2，IFN-藍斑小膠質(zhì)細胞輕度激活帕金森病生物樣本炎癥反應(yīng)證據(jù)血清IL-2，IL-6，TNF-RANTES抗多巴胺氧化蛋白抗體腦脊液IL-1，IL-6，TNF-PET11C-(R)-PK-11195結(jié)合(正電子發(fā)射斷層掃描）輕度中度帕金森病流行病學(xué)炎癥反應(yīng)證據(jù).

Neurology.2010,74:995-1002非甾體抗炎藥不同治療方式的效果LPS鼻通道介導(dǎo)的PD模型行為學(xué)病理學(xué)alpha-synuclein代謝產(chǎn)物PD與AD：神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫??？AddADtothelistofautoimmunediseases

AD病人腦實質(zhì)存在免疫球蛋白和抗神經(jīng)元抗體Ig陽性神經(jīng)元存在激活補體

主動和被動免疫治療可減少Abeta沉淀Abeta注射可誘導(dǎo)類似病理改變MedicalHypotheses(2005)64,458–463AD,theneuroimmuneaxis,andviralinfection

首先，病毒感染引起APPC端降解增加;其次，A

和病毒糖蛋白具有很高的同源性;第三,導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞激活和炎性反應(yīng)。JournalofNeuroimmunology156(2004)1–2PD：自身免疫假說

NeuroinflammationandperipheralimmuneinfiltrationinParkinson'sdisease:anautoimmunehypothesis

Monahanetal.,CellTransplant.2008;17:363-72

PD：自身免疫假說

PD,是否自身免疫病?PD，Isitaautoimmunedisease?JClinInvest2009，1月自身免疫病4大要素存在自身抗原T和B細胞反應(yīng)免疫治療有效被動轉(zhuǎn)移成功

帕金森病腦T細胞染色

JClinInvest.2009,119:182

明顯高于正常對照腦MPTP-黑質(zhì)紋狀體通路損害T細胞腦內(nèi)侵潤JClinInvest.2009,119:182CD4+T細胞-/-

抵抗MPTP-PD

CD4T細胞調(diào)節(jié)疾病的進程

CD4+CD25+

調(diào)節(jié)T細胞誘導(dǎo)保護性免疫反應(yīng)CD4+CD25-效應(yīng)T細胞加速小膠質(zhì)細胞炎癥反應(yīng)JProteomeRes.2009inpress

JImmunol.2009182:4137-49.

免疫治療研究進展多肽疫苗：

短肽疫苗（表位疫苗）：修飾肽疫苗：核酸疫苗（DNA疫苗）：Ongoingclinicaltrialsofactiveamyloid?βimmunotherapies

OngoingclinicaltrialsofpassiveAβimmunotherapies

-Synuclein在黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性中的免疫原性

猴子實驗得到部分相同的結(jié)果PLoSONE.2008,3:e1376

卒中免疫炎癥近二年頂尖雜志關(guān)注卒中與免疫炎癥

Theimmunologyofacutestroke.

NatRevNeurol.2012,5;8:401-10.Review

Immunemechanismsofstroke.

CurrOpinNeurol.2012,25:334-40.Review

Peroxiredoxinfamilyproteinsarekeyinitiatorsofpost-ischemicinflammationinthebrain.

NatMed.2012,18(6):911-7.

Theimmunologyofstroke:frommechanismstotranslation.