藥物化學(xué)鎮(zhèn)痛藥課件

學(xué)習(xí)目標(biāo)【掌握】鎮(zhèn)痛藥的分類及鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用特點。【熟悉】磷酸可待因、枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛的理化性質(zhì)和作用特點?！玖私狻績?nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)、鎮(zhèn)痛藥的受體模型及受體學(xué)說。第1頁/共40頁第一頁，共41頁。第2頁/共40頁第二頁，共41頁。3鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地減輕或消除疼痛以及疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應(yīng)的藥物不影響意識不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等

－抑制呼吸－成癮性和易被濫用第3頁/共40頁第三頁，共41頁。鎮(zhèn)痛藥按作用機制可分兩類：－解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥：抑制前列腺素合成

－與阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥：作用于阿片受體作用部位：外周神經(jīng)中樞神經(jīng)作用靶點：環(huán)氧合酶阿片受體臨床應(yīng)用：慢性鈍痛劇痛、絞痛成癮性：無有第4頁/共40頁第四頁，共41頁。鎮(zhèn)痛藥的分類：來源嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡嗎啡的半合成衍生物：磷酸可待因嗎啡的全合成鎮(zhèn)痛藥第5頁/共40頁第五頁，共41頁。第1節(jié)嗎啡及半合成衍生物

嗎啡是從罌粟科植物或者白花罌粟的漿果濃縮物即阿片（干燥后稱為鴉片）中提出出來的，是阿片中的最主要生物堿第6頁/共40頁第六頁，共41頁。第7頁/共40頁第七頁，共41頁。8發(fā)展--Timeline1804提取分離得嗎啡1847確定分子式1927闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功1968證明絕對構(gòu)型C18H22NO3OOHNHO第8頁/共40頁第八頁，共41頁。9一、嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡有幾個環(huán)？手性碳原子？醇羥基？酚羥基？叔胺？第9頁/共40頁第九頁，共41頁。10一、嗎啡生物堿類：鹽酸嗎啡有5個手性碳:

5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然的嗎啡為左旋體，嗎啡右旋體無鎮(zhèn)痛作用。第10頁/共40頁第十頁，共41頁。11結(jié)構(gòu)特點部分氫化菲核(A、B、C)哌啶環(huán)(D)

五個環(huán)組成的剛性分子

整個分子呈T型

12345678910第11頁/共40頁第十一頁，共41頁。第12頁/共40頁第十二頁，共41頁。理化性質(zhì)物理性質(zhì)：－性狀

●白色有絲光針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末

●無臭，味苦，遇光易變質(zhì)。

－溶解性

●水中溶解，乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。第13頁/共40頁第十三頁，共41頁。14理化性質(zhì)1.叔胺基呈堿性，能與酸生成穩(wěn)定的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等

2.酚羥基顯弱酸性可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解化學(xué)性質(zhì)

嗎啡為兩性化合物第14頁/共40頁第十四頁，共41頁。理化性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)－酚羥基具有還原性，易被氧化：

●嗎啡＋光＋空氣→偽嗎啡＋N-氧嗎啡

●本品避光、密封保存第15頁/共40頁第十五頁，共41頁。理化性質(zhì)

化學(xué)性質(zhì)－其鹽水溶液的穩(wěn)定性與pH有關(guān)

●在酸性相對穩(wěn)定，在中性和堿性條件下易被氧化●保護(hù)措施：注射液調(diào)配為pH3~4；用中性安瓿，充入N2；可加入抗氧劑（焦亞硫酸鈉等）；加入EDTA-2Na；采用100℃流通蒸汽滅菌30min第16頁/共40頁第十六頁，共41頁。理化性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)

－在酸中的加熱反應(yīng)

●嗎啡

H+△阿撲嗎啡[O]脫水重排鄰醌化合物●其反應(yīng)過程如下：→

H+△→[O]阿撲嗎啡鄰醌化合物（鄰苯二酚結(jié)構(gòu)）HNO3第17頁/共40頁第十七頁，共41頁。●阿撲嗎啡可興奮嘔吐中樞，具有催吐作用?！窦t色的鄰醌化合物可以用于檢查嗎啡中的阿撲嗎啡。

嗎啡+鐵氰化鉀嗎啡與可待因的鑒別反應(yīng)：[O]偽嗎啡還原亞鐵氰化鉀（藍(lán)綠色）+FeCl3亞鐵氰化鐵（藍(lán)色）第18頁/共40頁第十八頁，共41頁。理化性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)－鹽酸嗎啡具有多種顏色反應(yīng)●鹽酸嗎啡水溶液+中性三氯化鐵試液→呈藍(lán)色●鹽酸嗎啡水溶液+甲醛-硫酸→呈藍(lán)紫色●鹽酸嗎啡+鉬硫酸試液→呈紫色→藍(lán)色→綠色

以上反應(yīng)可以用于嗎啡的鑒別。第19頁/共40頁第十九頁，共41頁。臨床應(yīng)用作用于阿片受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、興奮平滑肌作用，臨床上主要用于抑制劇烈疼痛麻醉前給藥口服有首過效應(yīng)，宜注射給藥第20頁/共40頁第二十頁，共41頁。7、呈酸堿兩性的藥物是：A.可待因B.哌替啶C.美沙酮D.嗎啡E.芬太尼D第21頁/共40頁第二十一頁，共41頁。1、下列與嗎啡性質(zhì)不符的是A.易氧化變質(zhì)B.堿性溶液中穩(wěn)定C.與甲醛-硫酸顯紫堇色D.具有左旋性E.在酸性溶液中加熱，生成阿撲嗎啡B第22頁/共40頁第二十二頁，共41頁。二、嗎啡的半合成衍生物目的：為克服嗎啡易上癮和呼吸抑制等副作用，對嗎啡進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，得其衍生物。

●（1）將嗎啡3位上酚羥基烷基化得到可待因，鎮(zhèn)痛活性和成癮性都降低了，只作為鎮(zhèn)咳藥?？纱蚴桥R床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一?？纱騿岱鹊?3頁/共40頁第二十三頁，共41頁。二、嗎啡的半合成衍生物（2）將嗎啡3、6位上的兩個羥基同時乙?；玫胶Ｂ逡?，雖然鎮(zhèn)痛作用大大增加，但成癮性也極大增加，被列為禁用的毒品

海洛因嗎啡第24頁/共40頁第二十四頁，共41頁。二、嗎啡的半合成衍生物（3）將嗎啡6位上的羥基氧化成酮，7,8位間雙鍵氫化，17位的N-甲基換成烯丙基，得到納洛酮，昨晚完全改變了，鎮(zhèn)痛消失，成為嗎啡的專一拮抗劑嗎啡納洛酮第25頁/共40頁第二十五頁，共41頁。二、嗎啡的半合成衍生物（4）6位和9位間以-CH2-CH2-連接得到二氫埃托啡，鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1.2萬倍，是迄今為止作用最強、用量最小的鎮(zhèn)痛藥二氫埃托啡嗎啡第26頁/共40頁第二十六頁，共41頁。思考：

用何種化學(xué)方法區(qū)別鹽酸嗎啡和磷酸可待因？第27頁/共40頁第二十七頁，共41頁。第2節(jié)嗎啡的全合成代用品苯基哌啶類氨基酮類嗎啡烴類苯嗎喃類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類為：第28頁/共40頁第二十八頁，共41頁。一、苯基哌啶類典型藥物：鹽酸哌替啶－結(jié)構(gòu)：

－又名杜冷丁

第29頁/共40頁第二十九頁，共41頁。－理化性質(zhì)●物理性質(zhì)：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在三氯甲烷中溶解，乙醚中幾乎不溶?！窕瘜W(xué)性質(zhì)

a.空氣中穩(wěn)定，但易吸潮，遇光變質(zhì)，所以應(yīng)密閉保存。

b.本品水溶液顯弱酸性，加Na2CO3，析出游離的哌替啶，為油狀物。干燥后形成黃色或淡黃色固體

c.本結(jié)構(gòu)雖含酯鍵，但由于苯基的空間位阻影響，水解的傾向性較小，短時間內(nèi)煮沸也不變質(zhì)。

第30頁/共40頁第三十頁，共41頁。－化學(xué)性質(zhì)

c.（叔胺）與苦味酸反應(yīng)呈黃色結(jié)晶性沉淀；（苯基）與甲醛-硫酸反應(yīng)呈橙紅色。－臨床應(yīng)用●各種劇烈疼痛●分娩鎮(zhèn)痛●治療胃腸痙攣第31頁/共40頁第三十一頁，共41頁。4、哌替啶結(jié)構(gòu)中酯鍵較穩(wěn)定，是因為A.吸電子效應(yīng)B.供電子效應(yīng)C.共軛效應(yīng)D.誘導(dǎo)效應(yīng)E.空間位阻效應(yīng)E第32頁/共40頁第三十二頁，共41頁。一、苯基哌啶類典型藥物：枸櫞酸芬太尼

第33頁/共40頁第三十三頁，共41頁。二、氨基酮類：鹽酸美沙酮本品的C-6為手性碳，其左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體，臨床使用外消旋體作用與嗎啡相當(dāng)。特點為可以口服，作用時間長，耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，因此，也用為“美沙酮維持療法”以戒除海洛因成癮造成的戒斷癥狀。但這種戒毒方法必須終生服用，存在嚴(yán)重缺點。第34頁/共40頁第三十四頁，共41頁。8.臨床主要用于戒毒療法的藥物是A.嗎啡B.可待因C.美沙酮D.哌替啶E.噴他佐辛C第35頁/共40頁第三十五頁，共41頁。三、嗎啡烴類左啡諾布托啡諾第36頁/共40頁第三十六頁，共41頁。四、苯嗎喃類：噴他佐辛

本品是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥第37頁/共40頁第三十七頁，共41頁。－化學(xué)性質(zhì)

a.本品結(jié)構(gòu)含有三個手性碳原子

b.具有叔胺氮原子，具有堿性，可與酸成鹽

c.具有酚羥基，可與三氯化鐵反應(yīng)顯黃色第38頁/共40頁第三十八頁，共41頁。謝謝第39頁/共40頁第三十九頁，共41頁。感謝您的觀看！第40頁/共40頁第四十頁，共41頁。內(nèi)容