藥品GMP檢查員培訓藥品GMP檢查中方法和技巧探討-南京市食品藥品監(jiān)督管理局-陳偉201010課件

藥品GMP檢查中方法和技巧探討2010-122內(nèi)容介紹藥品GMP認證現(xiàn)場檢查是整個藥品GMP認證過程的重要環(huán)節(jié)。在有限的人員、有限的時間、有限的手段的前提下，怎樣高質(zhì)量的完成現(xiàn)場檢查任務，客觀公正的評價企業(yè)的質(zhì)量管理體系，全面系統(tǒng)的評價企業(yè)實施GMP的情況，必須講究檢查方法和技巧，提高現(xiàn)場檢查效率和檢查質(zhì)量。下面結(jié)合本人的實踐和近幾年陪同國內(nèi)外檢查員對企業(yè)檢查的觀察經(jīng)驗，和大家一起探討現(xiàn)場檢查的方法和技巧。2010-123都什么年代了，有魚吃還捉老鼠！2010-125一、常規(guī)GMP檢查1、檢查軟件和硬件宜交替進行。案例：愛爾蘭藥物委員會（IrishMedicinesBoard）對南京寶利化制藥有限公司進行GMP檢查的實際時間分配。2010-126一、常規(guī)GMP檢查檢查第一天。于8點50到達公司，9點整召開首次會議。然后看倉庫，大約5分鐘。制水，5分鐘。空調(diào)，5分鐘。固體制劑車間，一般區(qū)，10分鐘。凈化區(qū)，40分鐘。約11點半回到會議室。看材料，一個看偏差處理和投訴，一個看驗證。12點10分在公司食堂吃工作餐，12點半回到會議室繼續(xù)工作。下午4點50分，結(jié)束今天的檢查。2010-127一、常規(guī)GMP檢查檢查第二天。早上9點，檢查員到達工廠，首先將昨天發(fā)現(xiàn)的一些缺陷項目向公司進行了反饋。繼續(xù)看文件。11點20分，檢查倉庫。12點20分，離開倉庫，在公司食堂用午餐。13點10分，檢查制水、空調(diào)、壓縮空氣、固體制劑車間。16點，回到會議室，車間沒有檢查完，太疲勞了。16點10分，向公司反饋今天的情況，2010-129一、常規(guī)GMP檢查檢查第四天。9點到達公司。先向公司反饋，繼續(xù)檢查驗證、培訓、OOS處理、文件變更控制與記錄。16點，開始討論，企業(yè)回避。16點30分，向企業(yè)反饋檢查的主要情況。2010-1210一、常規(guī)GMP檢查2、對不太熟悉的企業(yè)和產(chǎn)品類型，可事先制訂checklist.和計劃。案例1：TGA審核日程.doc案例2：WHO對華北制藥檢查的aidememorie案例3：AFSSAPS的schedule2010-1211一、常規(guī)GMP檢查3、對廠區(qū)硬件的檢查，宜事先查看布局圖或流程圖A、對廠區(qū)的快速瀏覽（quicktour），宜攜帶廠區(qū)總平面圖，對可疑的建筑物和房間，可要求開門檢查或留待進一步檢查。2010-1213一、常規(guī)GMP檢查4、對員工的現(xiàn)場提問，宜結(jié)合現(xiàn)場的SOP?？砂l(fā)現(xiàn)員工的實際操作與SOP不吻合。2010-1214一、常規(guī)GMP檢查5、對現(xiàn)場的檢查，宜從該部門的流程開始。A、倉庫，詢問倉庫保管員詳細的物料進出流程，有哪些記錄，保存哪些材料，出現(xiàn)一些異常情況的處理等，從中可發(fā)現(xiàn)一些問題。2010-1215一、常規(guī)GMP檢查B、化驗室，宜從詢問檢驗樣品的取樣、分發(fā)開始，先了解實驗室工作的整個流程，有哪些文件，有哪些記錄，樣品的保存、電腦數(shù)據(jù)的保存、出現(xiàn)異常情況的處理等等。C、車間內(nèi)的崗位，仔細詢問崗位操作工實際的操作流程，受過哪些培訓，如何接受培訓，出現(xiàn)異常情況的處理等等。2010-1217一、常規(guī)GMP檢查7、每天結(jié)束時宜將當天檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷和公司進行交流，防止因誤解產(chǎn)生的沖突，給公司充分的時間解釋和整改。2010-1218一、常規(guī)GMP檢查8、近期接觸的一些國外檢查員的檢查技巧或關(guān)注點A、交叉污染問題

1、廠區(qū)中有青霉素或頭孢類產(chǎn)品。物流？人流？時間間隔？如原料包裝破損怎么辦？有無防止交叉污染的規(guī)定或措施？取樣人員？取樣工具？頭孢空調(diào)箱是否與普通的空調(diào)箱在一起？歐盟和中國新GMP要求：高活性的物料或產(chǎn)品應儲存在安全的區(qū)域。

2、通過對企業(yè)稱量崗位的詳細流程，找出潛在的交叉污染風險。是否在同一房間同時稱量不同的原輔料？工作服上是否沾染物料？有何措施等等。稱量或配料是否有單項流？2010-1219一、常規(guī)GMP檢查WHOGMP非無菌藥品的HVAC系統(tǒng)4.3.5稱量或配料站應有單向流，以保護產(chǎn)品和操作人員。中國新版GMP第五十二條制劑的原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內(nèi)進行。歐盟GMP3.13原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內(nèi)進行。2010-1221一、常規(guī)GMP檢查3、液體物料包裝桶的回收利用。是否清洗、誰清洗？槽車是否專用？如何追溯？2010-1222一、常規(guī)GMP檢查B、供應商的審計問題

1、問卷調(diào)查表。應對每一種物料制定專用問卷調(diào)查表。

2、不合格品退貨分析。要結(jié)合供應商的歷史資料，不能簡單地一退了之。

3、審計合格及不合格的標準。還要制定再審計的程序和要求。不能有偏向地制定標準。

4、供應商產(chǎn)品的可追溯性。應收集產(chǎn)品的工藝、批號編制規(guī)則等信息，及時了解供應商產(chǎn)品的變化。

5、物料包裝是否有封簽？可否被人在運輸中做手腳?2010-1223一、常規(guī)GMP檢查C、無菌灌封區(qū)問題1、高溫滅菌柜的密封性問題歐盟GMP附錄一無菌藥品的生產(chǎn)中第93條在滅菌高溫階段后，應有措施防止冷卻過程中已滅菌品遭受污染。中國新版GMP無菌藥品附錄第七十四條應有措施防止已滅菌產(chǎn)品或物品在冷卻過程中遭受污染。2、濕熱滅菌柜脈動次數(shù)問題歐盟和中國GMP無菌藥品附錄中在規(guī)定的溫度和時間內(nèi)，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質(zhì)充分接觸2010-1225一、常規(guī)GMP檢查D、通過對企業(yè)的偏差處理和用戶投訴處理情況，考察企業(yè)的質(zhì)量管理系統(tǒng)的運行情況E、通過對企業(yè)容器具間軟管的擺放方式，找出可能的問題。2010-1226一、常規(guī)GMP檢查F、金屬探測器問題。如何驗證有效性？G、稱量磅秤的每日校驗和打印記錄問題。中國新版GMP九十條應按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。歐盟GMP3.41應按照適當?shù)姆椒ǘㄆ趯y量、稱重、記錄和控制設備進行校準和檢查，并保存相關(guān)記錄。2010-1229二、非常規(guī)GMP檢查（一）、質(zhì)量事故的調(diào)查全面、系統(tǒng)、科學的分析，加上有針對性的追查2010-1230案例一、美國FDA對中國常州凱普公司肝素鈉原料藥的GMP檢查流程介紹背景資料據(jù)媒體報道，在2008年2月中上旬，美國四位患者，在使用美國百特醫(yī)療公司(下稱“美國百特”)所產(chǎn)抗凝血劑肝素鈉(Heparin)后死亡，另有300多人出現(xiàn)了過敏反應和其他副作用。而患者死亡和過敏反應事件的根本原因目前尚不清楚。中國常州的一家公司是美國百特的供應商之一。FDA已檢驗發(fā)現(xiàn)肝素鈉原料中有異物。美國方面已經(jīng)派調(diào)查組進入中國進行有關(guān)事宜的調(diào)查。2010-1231第一天下午的檢查首先對常州凱普公司的基本情況進行調(diào)查了解。精品肝素鈉何時開始生產(chǎn)？原料供應商是誰？對所購粗品肝素鈉是否檢驗？做什么檢驗？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1232檢驗的標準是什么？精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程？成品是否做病毒檢測？是否測出精品肝素鈉中有哪些雜質(zhì)？是否在同一車間生產(chǎn)其他產(chǎn)品？是否共用設備？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1233對倉庫、生產(chǎn)車間進行檢查向倉庫保管員詳細詢問了物料購進來的方式、包裝倉庫的驗收記錄？隨機抽取了一些批號的原料和成品核對庫存數(shù)量復印從2004年以來倉庫所有物料的入庫驗收記錄FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1234回到會議室詳細詢問了PCR試驗的情況從何時開始做？為什么要做？檢驗的結(jié)果如何？吸收度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進行了反饋。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1235第二天與凱普公司老總探討了肝素鈉粗品的可能來源，如從牛肺、羊腸的情況，是否使用過病豬？天普公司收購粗品的來源？各加工點的名稱和地址？生產(chǎn)的精品肝素鈉有無退貨，有無投訴？吸收度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？有沒有進行過雜質(zhì)分析（impurityprofile）？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1236肝素鈉可能的降解成份？生產(chǎn)工藝是否變更過？檢驗方法是否變更過？有沒有增加過新設備？是何時得知美國發(fā)生肝素鈉不良反應的？如何得知的？有沒有做過一些調(diào)查？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1237然后到化驗室，重點看資料室，并要求提供2007年全年的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和偏差數(shù)據(jù)。查看了留樣柜，并從留樣中抽了25個批號的樣品。豬藍耳病是怎么回事？在中國發(fā)生的地區(qū)？何時發(fā)生？天普公司和瑞華公司是否從疫區(qū)采購過粗品？開始對批生產(chǎn)記錄進行檢查。最后將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進行了反饋。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1238第三天與凱普公司探討了雜質(zhì)分析（impurityprofile）、重金屬？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中的還是加工過程中帶入的？使用什么樣的塑料薄膜袋包裝精品肝素鈉？是同美國SPL公司同樣的嗎？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1239對粗品肝素鈉的供應商審計資料進行了仔細的檢查，詳細詢問了粗品肝素鈉的生產(chǎn)工藝，對審計未通過的點的名稱、地址、理由？從批號上看，天普公司有一批返工產(chǎn)品，是如何返工的？要求公司提供四年來所有銷到美國的粗品、精品肝素鈉的信息（批號、數(shù)量、日期等）。最后將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的一些GMP的問題給公司進行了反饋。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1240第四天又對凱普公司提出要抽三批樣品檢查組今天又檢查了凱普從2004年以來的物料供應商和物料的變化記錄，天普是否從未經(jīng)審計的供應商處購進過粗品？對粗品加工點供應商的審計標準和問卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材質(zhì)是什么？凍干機是否進行過清潔驗證？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1241其清潔的方法、取樣方法、和檢驗方法？直接接觸精品肝素鈉的塑料薄膜袋是否做過瀝濾（leachable）試驗？有無退回過粗品肝素鈉？粗品和成品是如何取樣的？并對精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過程進行了詳細的詢問。下午繼續(xù)分頭核對記錄或查看驗證材料。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1242第五天要求凱普公司提供所有抽樣的28批產(chǎn)品原料購進的檢驗報告及天普的檢驗報告。又檢查收集了一些資料，下午1點鐘，老外要求凱普公司人員回避，開始討論483表格中的缺陷項目。約下午5點鐘左右結(jié)束，開始打印483表。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1243約5點半左右，F(xiàn)DA官員開始與凱普公司交流483表中的缺陷項目，共計11條，凱普公司老總對每一個缺陷項目談了其整改的打算。最后，F(xiàn)DA官員認為常州凱普公司沒有完全掌握精品肝素鈉的純化生產(chǎn)工藝，對雜質(zhì)的分析和去除缺乏足夠的驗證數(shù)據(jù)，對關(guān)鍵的三步病毒滅活工序未見到驗證材料。凱普公司對此作了一些解釋，并表示將會和美國SPL公司一起，盡快改正上述缺陷項目。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1244第六天老外到達天普公司，并表示他們將在天普公司待兩天檢查組詳細了解了天普公司的基本情況，如公司的成立時間、組成、組織機構(gòu)圖、股東及股份比例、與常州SPL的關(guān)系、人員數(shù)量、共有哪些產(chǎn)品、年銷售額、工作時間等。并要求公司提供2006年—2007年供應腸粘膜粗品加工廠的清單及粗品加工流程圖。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1245檢查組然后對照粗品加工工藝流程圖，對生產(chǎn)工藝進行了仔細地詢問，如：每批粗品的生產(chǎn)周期？年產(chǎn)批次?批重量?批收率?酸堿調(diào)節(jié)和酒精沉淀去除了什么東西?粗品近來是否包在樹脂上?粗品購進來前是否有標準并檢測?FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1246加工后的粗品是否有標準并檢測?從常州凱普購進的精品肝素鈉是否有標準并檢測?生產(chǎn)肝素鈉的廠房是否專用?共用哪些設施?有沒有做穩(wěn)定性實驗?對不符合客戶要求的產(chǎn)品如何處理?是否返工?有多少批?是哪一批?FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1247檢查組然后現(xiàn)場查看了倉庫、粗品生產(chǎn)車間。在倉庫時，對天普公司包裝粗品肝素鈉所使用的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感興趣，并不顧企業(yè)的反對，對塑料薄膜袋進行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋的貨位卡復印讓其帶走。FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1248下午，檢查組針對06年和07年的批生產(chǎn)記錄，進行了查對，從粗品肝素鈉的批記錄中，反查原料腸粘膜粗品的來源，是否是從凱普審計通過的腸粘膜粗品加工點采購進來的？進來的數(shù)量、批號是否有記錄？是否有相應的票據(jù)支持？是否購進前經(jīng)過檢驗？檢驗哪些項目？是否符合標準？從倉庫、車間、化驗室等部門的記錄中的數(shù)據(jù)是否相吻合？FDA對常州凱普公司肝素鈉原料藥

的GMP檢查流程介紹2010-1249案例二、復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析背景介紹根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司藥品評價處和浙江省藥品不良反應監(jiān)測中心的通報，在浙江大學醫(yī)學院附屬二院發(fā)現(xiàn)9例病人疑似使用重慶賽諾生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的復方紅豆杉膠囊（批號070501）引起溶血性貧血的不良反應。有兩個藥品檢驗所對部分批次的復方紅豆杉膠囊成品中均檢出苯殘留。2010-1250調(diào)查分析過程分析可能產(chǎn)生苯污染的來源該公司生產(chǎn)的產(chǎn)品類型，原料藥、制劑？（該廠區(qū)只生產(chǎn)制劑）是否有其他產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了苯或含苯的物料？（否）到原輔料庫現(xiàn)場檢查，未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。查倉庫近期物料購進臺帳，也未發(fā)現(xiàn)苯或含苯的物料。復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析2010-1251該產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用了哪些物料？對這些物料分別取樣檢驗其中是否含有苯。查該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，發(fā)現(xiàn)使用了紅參和甘草浸膏及紅豆杉浸膏，來源？何處提?。刻崛≈惺褂昧四切┯袡C溶劑？這些有機溶劑中是否含有苯？復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析2010-1252發(fā)現(xiàn)未用完的紅豆杉浸膏中含有苯。查紅豆杉浸膏的提取工藝及批生產(chǎn)記錄，發(fā)現(xiàn)共使用了六種有機溶劑（甲醇、丙酮、無水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），查這六種有機溶劑的質(zhì)量標準，發(fā)現(xiàn)工業(yè)正已烷國家標準中有允許含量不得超過0.1%的苯。復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析2010-1253查工業(yè)正已烷的來源，記錄顯示2007年3月10日在重慶大渡口華越化工有限公司購進5070kg正己烷，查批生產(chǎn)記錄應尚未用完，但庫存無貨。對重慶大渡口華越化工有限公司進行核查，其否認銷售正己烷給該公司。是否使用了正己烷？復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析2010-1254查紅豆杉浸膏的原藥材，實際為紅豆杉樹皮，而不是處方中所說的樹枝。查紅豆杉浸膏的提取批生產(chǎn)記錄，記錄為事發(fā)后編造的假記錄。真實的記錄在哪里？（無法提供）石油醚是何用途？為什么有空桶存在？石油醚的組成？與正己烷的市場價格的比較？復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析2010-1255由于石油醚可替代正已烷使用，且企業(yè)不能提供生產(chǎn)的真實記錄，所以檢查組無法判斷企業(yè)生產(chǎn)紅豆杉浸膏時所實際使用的提取工藝及溶劑，因此無法判別造成苯殘留的真實原因。復方紅豆杉膠囊溶血性事件的調(diào)查分析2010-1256對上述兩類調(diào)查雜質(zhì)來源案例的個人體會：1、對生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)工藝過程進行全面排查（可用魚骨分析法），排除不可能的因素。2、結(jié)合檢驗分析手段，對可能發(fā)生問題的環(huán)節(jié)進行深入細致的調(diào)查。2010-12573、對調(diào)查中所涉及到的記錄的真實性要進行分析，防止被不真實的記錄誤導，必要時可對記錄中的操作人員進行單獨調(diào)查。2010-1258（二）、舉報投訴的核查在分析情況的基礎上，有重點的突擊性追查。生人好辦事。懷疑一切。特別注意記錄的真實性問題。如果發(fā)現(xiàn)企業(yè)記錄造假，檢查就成功了一半。取證。2010-1259辨別記錄真實性的一些技巧：1、通過現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的一些不符合GMP要求或常理的現(xiàn)象，深入追查。例1、某企業(yè)抽樣記錄造假例2、某企業(yè)物料記錄造假2、第一時間檢查現(xiàn)場，也許會抓到現(xiàn)場造假。例1、某企業(yè)物料貨位卡及出入庫帳造假例2、某企業(yè)物料需料單造假2010-12603、通過記錄中的物料平衡計算，發(fā)現(xiàn)企業(yè)造假行為。例1、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄及留樣造假（物料平衡問題）例2、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假（標簽不平衡）例3、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假（包裝材料平衡問題）2010-12614、通過仔細核對記錄中簽名，發(fā)現(xiàn)疑點。例1、某企業(yè)批生產(chǎn)記錄造假（簽字處有鉛筆痕跡、同一人不同的簽名筆跡等）5、防備企業(yè)用兩套假記錄來忽悠你。例1、某企業(yè)先后提供了兩套假批生產(chǎn)記錄。2010-12626、對非常規(guī)ＧＭＰ檢查，僅僅懷疑記錄造假是不夠的，要采取各種方法和手段，讓企業(yè)主動承認造假行為并及時取證。例１、例２、2010-1263外購粗品原料藥未經(jīng)精制直接使用的調(diào)查分析案例、對某企業(yè)外購粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用的調(diào)查分析調(diào)查前掌握的信息舉報信：舉報該公司外購化學試劑廠粗品熒光素鈉未經(jīng)精制，直接投入使用2010-1264調(diào)查組初步調(diào)查的情況：查企業(yè)提供的熒光素鈉粗品精制的工藝為：取熒光素鈉，加水溶解，濾過，加鹽酸使熒光素鈉析出，洗滌，再置于適量水中，加氫氧化鈉調(diào)PH，濃縮后干燥制得成品。查該企業(yè)倉庫原料驗收記錄，發(fā)現(xiàn)企業(yè)分別于2007年及2008年從某化學試劑廠購進5個批號共582kg熒光素鈉粗品。外購粗品原料藥