2022應(yīng)對柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)案例與建議(全文)

2022應(yīng)對柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)案例與建議（全文）柳氮磺吡啶為磺胺類藥，是常用的免疫抑制劑，用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等風濕疾病。柳氮磺吡啶的不良反應(yīng)分為兩類，一類與用藥劑量及血藥濃度有關(guān)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食、消化不良、腹痛、頭痛、眩暈等，嚴重者可引起肝、腎損傷和中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)；另一類為特異質(zhì)反應(yīng)，可能與磺胺吡啶的羥基化代謝產(chǎn)物有關(guān)，主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱，也可引起溶血反應(yīng)和其他血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。本文將列舉柳氮磺吡啶相關(guān)不良反應(yīng)的臨床案例，并給出防治建議。超敏反應(yīng)一例40歲女性患者因脊柱關(guān)節(jié)炎服用柳氮磺吡啶0.75g、3次/d。服藥20天，患者全身出現(xiàn)皮疹，逐漸加重，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大和脾大，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)14.4×109/L，嗜酸粒細胞計數(shù)0.82×109/L，尿潛血（+++）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶84U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶96U/L，診斷為藥物超敏反應(yīng)綜合征，考慮與柳氮磺吡啶有關(guān)。停用柳氮磺吡啶，給予甲潑尼龍聯(lián)合人免疫球蛋白靜脈滴注，同時輔以抗感染、抗過敏、保肝等治療。8d后皮疹開始消退，瘙癢好轉(zhuǎn)；18d后皮疹基本退，實驗室檢查結(jié)果恢復正常。藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）屬于柳氮磺吡啶導致的特異質(zhì)反應(yīng)，相關(guān)報道較少。柳氮磺吡啶相關(guān)的DIHS可能因聯(lián)用其他藥物而觸發(fā)，常見的觸發(fā)藥物為阿莫西林。DIHS的治療首先應(yīng)停用可疑藥物，但在停藥后癥狀仍會進展。糖皮質(zhì)激素可以明顯改善臨床癥狀，聯(lián)合免疫球蛋白可以促進病情恢復。一例25歲女性患者確診類風濕關(guān)節(jié)炎后給予潑尼松、來氟米特、羥氯喹和碳酸鈣維生素D等藥物治療，病情控制良好。因有生育要求，調(diào)整治療方案為口服柳氮磺吡啶（1.0g；2次/d）及羥氯喹（0.2g；2次/d）。約2個月后患者出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛，雙側(cè)扁桃體II度腫大、表面有膿性滲出物，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，實驗室檢查示W(wǎng)BC0.6x109/L，中性粒細胞計數(shù)0.01x109/L?？紤]為柳氮磺吡啶所致中性粒細胞缺乏癥，并發(fā)急性化膿性扁桃體炎。停用柳氮磺吡啶和羥氯喹，給予重組人粒細胞集落刺激因子150ug皮下注射，1次/d，連續(xù)6d，同時進行抗感染及對癥支持治療。3周后患者WBC及中性粒細胞計數(shù)恢復正常，臨床癥狀消失。柳氮磺吡啶對血液系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少或缺乏癥﹑血小板減少癥及再生障礙性貧血。該藥致粒細胞缺乏的特點:（1）多發(fā)生于用藥2個月內(nèi);（2）常伴有發(fā)熱、皮疹、咽喉炎厭食和全身不適;（3）住院和支持治療很重要;（4）粒細胞計數(shù)一般在停藥后1周內(nèi)開始恢復，完全恢復需數(shù)天至數(shù)周;（5）粒細胞缺乏癥恢復期可特征性地伴有白血病樣反應(yīng)。柳氮磺吡啶所致粒細胞缺乏癥是臨床較為嚴重的情況。因此使用柳氮磺吡啶時需要定期檢查血常規(guī)，尤其是用藥的前3個月，一旦發(fā)現(xiàn)粒細胞減少或缺乏，應(yīng)及早停藥，必要時應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子治療。肝臟損傷一例女性患者因潰瘍性結(jié)腸炎持續(xù)服用柳氮磺吡啶腸溶片，期間全身出現(xiàn)多處皮疹瘙癢，查肝功能顯示ALT109.20U/L、AST131.00U/L。給予口服肝喜樂、香菇菌多糖、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療，3天后復查肝功能進一步損傷：ALT150U/L、AST157.20U/L。后立即停用柳氮磺吡啶，并給予護肝降酶、解毒、抗過敏、堿化尿液等治療，遂病情好轉(zhuǎn)。柳氮磺吡啶口服導致藥物性肝炎和藥物性皮炎的病例報道較少見。該患者無肝病史，服用柳氮磺吡啶前肝功能正常，服藥51d后ALT、AST進行性升高，并在停用柳氮磺吡啶后逐漸恢復正常，因此推斷由柳氮磺吡啶所致。柳氮磺吡啶的肝毒性類似于病毒性感染的急性肝炎、膽汁淤滯和肉芽腫性肝炎，停藥后多數(shù)完全恢復。因此建議用藥期間要定期檢查肝功能、血常規(guī)等，以便及時發(fā)現(xiàn)藥物引起的不良反應(yīng)。腎臟損傷柳氮磺吡啶引起的腎臟損害主要表現(xiàn)為結(jié)晶尿、血尿和管型尿。報道有患者口服柳氮磺吡啶后出現(xiàn)肉眼血尿的情況。因此，應(yīng)囑患者服藥期間多飲水，以預防結(jié)晶尿的發(fā)生，必要時可給予碳酸氫鈉片等堿化尿液的藥物。治療中應(yīng)例行尿常規(guī)檢查（每周2次），如發(fā)現(xiàn)結(jié)晶尿或血尿時給予碳酸氫鈉及大量飲水，直至結(jié)晶尿和血尿消失。此外，失水、休克和老年患者使用柳氮磺吡啶易導致腎損害，應(yīng)慎用或忌用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)偶可發(fā)生，表現(xiàn)為精神錯亂、定向力障礙、幻覺、欣快感或抑郁感。據(jù)報道，一例患者服用柳氮磺吡啶30分鐘后出現(xiàn)中樞精神癥狀，即予停服柳氮磺吡啶，堿化尿液，促排泄，對癥支持治療，當晚睡眠佳。次日晨起精神正常。該患者未再服柳氮磺吡啶，亦未出現(xiàn)上述精神癥狀。究其原因，可能是患者服藥期間仍長時間工作，飲水量不夠，致血藥濃度一時性過高而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。因此對需口服柳氮磺吡啶的患者，用藥期間應(yīng)多飲水，保持高尿量。皮膚黏膜損害口服柳氮磺吡啶引起皮膚黏膜的不良反應(yīng)較多表現(xiàn)為藥疹，嚴重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰性表皮松解萎縮性皮炎等。一例患者服用柳氮磺吡啶1周后，發(fā)生大皰性表皮松解型藥疹。立即停用柳氮磺吡啶，采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療方案（地塞米松30mg，qd，靜脈滴注）病情控制后逐漸減量，3周后改為口服潑尼松60mg/d，并逐漸減量；同時給予積極的對癥支持治療，注意防止感染、電解質(zhì)紊亂及其他的并發(fā)癥;按大面積燒傷護理原則護理皮膚。該患者經(jīng)上述治療28d后痊愈出院。柳氮磺吡啶出現(xiàn)嚴重的皮膚黏膜損害概率較小，但由于危害嚴重，建議臨床使用時應(yīng)謹慎提防。總之，臨床醫(yī)師應(yīng)加強對柳氮磺吡啶不良反應(yīng)的認