主要組織相溶性復(fù)合體及其編碼分子

關(guān)于主要組織相溶性復(fù)合體及其編碼分子第1頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

概念介紹1、組織相容性：是指組織器官移植時(shí)，授體對(duì)供體組織的接受程度2、組織相容性抗原：授體對(duì)供體組織的接受程度是由存在于組織細(xì)胞表面的一些特殊的蛋白質(zhì)成分來(lái)決定的，這些蛋白質(zhì)叫組織相容性抗原，其中一部分在組織器官移植種中起主要的作用，叫主要組織相容性抗原（MHA），在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為～，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（majorhistocompatibilitysystem,MHS)另一些起次要作用叫次要組織相容性抗原（mHA）第2頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、主要組織相容性復(fù)合體（Majorhistocompatibilitycomplex，MHC）存在于組織細(xì)胞表面的主要組織相容性抗原是由存在于各種動(dòng)物某染色體的一組緊密連鎖的基因群編碼產(chǎn)生的，這個(gè)基因群叫主要組織相容性復(fù)合體（MHC）。各種脊椎類動(dòng)物都有MHC，如；小鼠的MHCH--2復(fù)合體大鼠的MHC：H--1復(fù)合體黑猩猩的MHC：chLA復(fù)合體

人類MHC：HLA復(fù)合體MHC并非專主宰組織移植排斥，其主要的功能是以其產(chǎn)物與抗原肽結(jié)合，提呈抗原肽而激活T淋巴細(xì)胞,在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。雞的MHC：B復(fù)合體第3頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，顯示多基因型和多態(tài)性。多基因型是指復(fù)合體是由多個(gè)緊密連鎖的基因座位所組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。1、經(jīng)典的Ⅰ、Ⅱ類基因，其產(chǎn)物具有抗原提呈功能，此類基因具有極高的多態(tài)性，參與T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答；2、免疫功能相關(guān)基因，多態(tài)性差，主要參與固有性免疫應(yīng)答。第4頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二一、經(jīng)典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因βαβαAECKDL17號(hào)染色體編碼Ⅰ類抗原Ⅱ類基因編碼Aβ、Aα、Eβ、Eα四條肽鏈I-A分子I-E分子1、H--2復(fù)合體第5頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、HLA復(fù)合體六號(hào)染色體HLA復(fù)合體即人類的MHC，位于人類第六對(duì)染色體的短臂上，6p21.31，全長(zhǎng)3600kb，有224個(gè)基因座位，其中128個(gè)真基因，96個(gè)假基因。是編碼人類組織相容性抗原和控制細(xì)胞間相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一組緊密鏈鎖的基因群。包括經(jīng)典的基因（Ⅰ類基因和Ⅱ類基因）、免疫相關(guān)功能基因（）和免疫無(wú)關(guān)功能基因Ⅰ類基因Ⅱ類基因BABABBAABBFC2BCADPDQDRC4第6頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二（1）Ⅰ類基因區(qū)：在著絲點(diǎn)的遠(yuǎn)端，包含A、B、C三個(gè)位點(diǎn)，編碼化學(xué)結(jié)構(gòu)相似但抗原特異性不同的HLA-Ⅰ類分子的異二聚體重鏈，與15號(hào)染色體上的β2微球蛋白基因編碼β2微球蛋白，通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合后，成為HLA-Ⅰ類抗原。第7頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（2）Ⅱ類基因區(qū)：在著絲點(diǎn)的近端，包含HLA-DP、DQ、DR等亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)中又包含多個(gè)基因位點(diǎn)。每個(gè)亞區(qū)中的每個(gè)位點(diǎn)可以編碼不同的產(chǎn)物（α鏈與β鏈），這些產(chǎn)物兩兩之間呈非共價(jià)鍵結(jié)合后共同組成HLA-Ⅱ類抗原。

（3）Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)含眾多編碼血清補(bǔ)體成分和其它血清蛋白的基因，參與免疫應(yīng)答的不同階段第8頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二人HLA復(fù)合體基因在染色體上的分布第9頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

第10頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二

Ⅰ類和Ⅱ類基因表達(dá)產(chǎn)物—HLA分子Ⅰ類分子：由重鏈（α鏈）和β2m組成分布于所有有核細(xì)胞表面

Ⅱ類分子：由α鏈和β鏈組成僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC（B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞。

兩類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)：同源染色體對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)等位基因皆能得到表達(dá)。因而一個(gè)免疫細(xì)胞的表面通?？梢詸z測(cè)到分別來(lái)自父母雙方的六對(duì)共12種HLA-Ⅰ類和Ⅱ類基因分子即HLA抗原。第11頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二兩類抗原分子的結(jié)構(gòu)可分為：1、肽結(jié)合區(qū)（抗原結(jié)合溝槽）：

結(jié)合抗原多肽2、免疫球蛋白樣區(qū)：

CD4與β2區(qū)結(jié)合；CD8與α3區(qū)結(jié)合3、跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上4、胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞第12頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HLA-Ⅰ類基因的編碼產(chǎn)物（HLA-Ⅰ類分子）ACBα2α3α1β2m細(xì)胞膜胞內(nèi)區(qū)跨膜區(qū)免疫求蛋白超家族結(jié)構(gòu)域----------------------------------------抗原肽結(jié)合槽CD8識(shí)別部位HLAⅠ分布于所有有核細(xì)胞表面，識(shí)別和提呈內(nèi)原性抗原肽，α3區(qū)與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用第13頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HLA-Ⅱ類基因的編碼產(chǎn)物（HLA-Ⅱ類分子）BABABBADPDQDRSSSSSSSSα鏈β鏈α1β1α2β2膜內(nèi)區(qū)細(xì)胞膜跨膜區(qū)……Igsf結(jié)構(gòu)區(qū)抗原結(jié)合槽HAL分子分布于APC，活化的T細(xì)胞表面，識(shí)別和提呈外原性抗原肽，β2與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th細(xì)胞起限制作用第14頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二I類抗原分子II類抗原分子肽結(jié)合區(qū)：結(jié)合多肽免疫球蛋白樣區(qū)：結(jié)合CD4或CD8跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上胞內(nèi)區(qū)：信號(hào)傳遞第15頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二MHCI類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD8第16頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二MHCII類分子的結(jié)構(gòu)結(jié)合多肽結(jié)合CD4第17頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二組織MHCI類分子MHCII類分子T細(xì)胞B細(xì)胞巨噬細(xì)胞其他抗原提呈細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞肝細(xì)胞腎臟細(xì)胞腦細(xì)胞紅細(xì)胞+++++++++++++++++++-+/-活化T細(xì)胞+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原的分布第18頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、免疫功能相關(guān)基因EAGFBFC2BCC4BC4AⅡ類基因Ⅲ類基因Ⅰ類基因LMP7LMP2TAP2TAP1DMBDMADOADOB第19頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（一）血清補(bǔ)體成分編碼基因

編碼C4B、C4A、BF和C2

（二）抗原加工提呈相關(guān)基因

1、低分子量多肽基因（LMP2和LMP7）編碼蛋白酶體，蛋白酶體在提呈抗原細(xì)胞中參與對(duì)內(nèi)原性抗原的酶解。2、抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因，編碼（TAP）TAP參與內(nèi)原性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，與MHCⅠ類分子結(jié)合。第20頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二3、HLA-DM基因（DMA和DMB），編碼的產(chǎn)物與APC對(duì)外源性抗原的加工提呈，使容酶體中的抗原片段進(jìn)入MHC-Ⅱ類分子的抗原結(jié)合槽。

4、TAP相關(guān)蛋白基因，編碼TAP相關(guān)蛋白，參與內(nèi)原性抗原的加工和提呈。這些基因都存在Ⅱ類基因區(qū)

（三）非經(jīng)典Ⅰ類基因1、HLA-E其產(chǎn)物抑制NK等殺傷細(xì)胞的活性，提呈自身抗原

2、HLA—G其產(chǎn)物可與NK細(xì)胞抑制受體結(jié)合，其抑制作用（四）炎癥相關(guān)基因1這些基因都存在Ⅲ類基因區(qū)，參與炎癥與抗原提呈的作用第21頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

第二節(jié)、MHC的多態(tài)性一、多態(tài)性的基本概念1、多態(tài)性（Polymorphism）指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因的特性。對(duì)于一個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，一個(gè)基因座位只能有兩個(gè)等位基因，一個(gè)來(lái)自父親，一個(gè)來(lái)自母親，一個(gè)細(xì)胞可表達(dá)的經(jīng)典ⅠⅡ類基因及其產(chǎn)物最多只有12種,所以多態(tài)性是一個(gè)群體概念，是指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上的差別。第22頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、多基因性是指在一個(gè)個(gè)體內(nèi)其MHC是由多個(gè)緊密連鎖的基因座位組成的，是一個(gè)個(gè)體概念。多態(tài)性是由多基因性來(lái)決定的，在一個(gè)個(gè)體內(nèi)MHC由多個(gè)基因座位組成，在不同的個(gè)體之間MHC就更不相同，從而形成MHC的多態(tài)性。

3、HLA的基因數(shù)與命名從2006年的統(tǒng)計(jì)，整個(gè)HLA復(fù)合體的等位基因總數(shù)已達(dá)2641個(gè)，基因數(shù)最多的座位是HLA-B（805個(gè)）和HLA-DRB1（527個(gè)）第23頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

基因數(shù)HLAⅠ、Ⅱ類基因的等位基因數(shù)及抗原特異性數(shù)ⅠⅡABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1合計(jì)478805256352723347323125（291）2641

命名原則：星號(hào)（*）前為基因座位，星號(hào)后為等位基因。如HLA-A*0103，代表HLAⅠ類基因A座位的第103號(hào)等位基因，但數(shù)字并不表明一個(gè)實(shí)數(shù)，而是根據(jù)等位基因的結(jié)構(gòu)，通常分成若干主型，HLA-A*0103是指A座位第1主型第3號(hào)等位基因。第24頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

二、連鎖不平衡和單體型1、連鎖不平衡：是指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。即處于連鎖不平衡的等位基因經(jīng)常地連在一起，形成一個(gè)單體。（HLA不同基因座位的各種等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)，如HLA-DRB1和HLA-DQB1座位的兩個(gè)等位基因DRB1*0901和DQB1*0701在北方漢人中的頻率分別是15.6%和21.9%，隨機(jī)的頻率=0.156×0.219=0.034，3.4%，實(shí)際測(cè)得是11.3%，是理論值的3.3倍，此現(xiàn)象為連鎖不平衡）2、單體型：是指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。（連鎖不平衡的等位基因經(jīng)常地連在一起）第25頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二ABCDacbcad

bd

父母與子女之間只有一條單元型相同同胞兄弟姐妹之間可能存在三種情況有一條單元型相同的幾率為50%兩條單元型完全相同的幾率為25%兩條單元型完全相不同的幾率為25%第26頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

三、多態(tài)性的意義：多態(tài)性主要為HLA-Ⅰ基因和HLAⅡ基因所有，其根本在于抗原肽的提呈，不同的MHC的等位基因的產(chǎn)物可以提呈不同的抗原肽，并誘發(fā)出特異性和強(qiáng)度不同的免疫應(yīng)答，這就從基因的儲(chǔ)備上，造就了對(duì)抗原的入侵的反應(yīng)性不同的個(gè)體，人群對(duì)病原體入侵的反應(yīng)性和易感性并不相同。這一現(xiàn)象的群體效應(yīng)，是賦予物種極大的應(yīng)變能力，使之能應(yīng)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲。應(yīng)該說(shuō)，這是MHC多態(tài)性具有強(qiáng)大生命力的體現(xiàn)，是長(zhǎng)期自然選擇的結(jié)果。第27頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

第三節(jié)HLA和抗原肽的相互作用一、HLA和抗原肽分子相互作用的分子基礎(chǔ)1、HLAⅠ類分子與抗原肽結(jié)合的情況p2p3p6p9p8p4p5p1HLAⅠ類分子

P2與P9為錨定位，其組成的氨基酸殘基為錨定殘基第28頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HLA等位基因產(chǎn)物以特定的共同基序選擇性地結(jié)合抗原肽

共同基序等位基因產(chǎn)物123456789Ⅰ類分子A*0201XLXXXXXXLMvXRXXXXXXLFB*2705P2為亮氨酸（L）或甲硫氨酸（R)P9為亮氨酸（L)或頡氨酸（V）能夠與HLAⅠ類分子結(jié)合的抗原肽，其錨定位和錨定殘基具有相同和相似性，其組成簡(jiǎn)單。第29頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、HLAⅡ類分子與抗原肽結(jié)合的情況P1P7P6P4P9P3P2P8P5HLAⅡ類分子HLAⅡ類分子結(jié)合的抗原肽為13~17個(gè)氨基酸殘基，其錨定位較多（P1、P4、P6和P9），錨定殘基也較復(fù)雜，也就是HLAⅡ類分子所接納的抗原肽，其共同基序遠(yuǎn)比Ⅰ類分子復(fù)雜第30頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二HLAⅡ類等位基因產(chǎn)物以特定的共同基序選擇地結(jié)合抗原肽

共同基序123456789IXXIXNXXEFYVLEVYSTQYD等位基因產(chǎn)物Ⅱ類分子DRB1*0405從表中可見(jiàn)除P9的氨基酸組成（E和D）相對(duì)單一外，其他位置的氨基酸變化都很大，包括了多種氨基酸殘基，顯然適于DRB1*0405分子所接納的抗原肽區(qū)共同基序遠(yuǎn)比Ⅰ類分子復(fù)雜的多F（苯丙氨酸）R（精氨酸）第31頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二二、抗原肽與HLA分子相互作用的特點(diǎn)

1、專一性：是指HLA分子憑借所需的共用基序選擇性與抗原肽相結(jié)合，在這個(gè)意義上兩者的結(jié)合是專一的，不同的HLA分子可以提呈同一抗原物質(zhì)表面的不同表位，造成不同個(gè)體，對(duì)同一抗原應(yīng)答的差異。外源性的抗原肽與HLA-Ⅱ類分子的結(jié)合是在容酶體樣結(jié)構(gòu)中完成的;內(nèi)源性的抗原肽與HLA-Ⅰ分子的結(jié)合是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)完成的。第32頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二2、包容性

是指HLA分子對(duì)抗原肽的識(shí)別又并非完全是一對(duì)一的關(guān)系,而是一類HLA分子識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽鏈。包容性表現(xiàn)在：①結(jié)合的抗原肽的共同基序中的任意氨基酸的結(jié)構(gòu)和順序可以改變；②HLA分子結(jié)合的錨定氨基酸殘基，往往不止一種氨基酸，結(jié)果一種HLA分子可結(jié)合多種抗原肽，并可活化多種抗原特異性T細(xì)胞克隆。第33頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第四節(jié)MHC的生物學(xué)功能

一、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答1、T細(xì)胞的雙識(shí)別：T細(xì)胞表面的TCR在識(shí)別抗原肽的過(guò)程中，其表面的CD4/CD8分子必須同時(shí)識(shí)別APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ類分子的Ig樣區(qū)。CD4分子結(jié)合MHCII類分子的β2區(qū)；CD8分子結(jié)合MHCI類分子的α3區(qū)2、抗原呈遞作用：抗原被抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與MHC-Ⅰ

、Ⅱ類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽－MHC分子復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。提呈的成分可以是異己抗原，自身抗原，也可是MHC本身，所以可引起多種應(yīng)答。第34頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第35頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二第36頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

3、誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞的分化

在T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中，胸腺深皮質(zhì)區(qū)的CD4+CD8+雙陽(yáng)性細(xì)胞同胸腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞表達(dá)的MHC-Ⅰ或Ⅱ類分子相互作用后，選擇成熟為“單陽(yáng)性”細(xì)胞，這種細(xì)胞又同胸腺內(nèi)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ類分子復(fù)合物結(jié)合形成自身耐受細(xì)胞。其中只有形成自身耐受的T細(xì)胞才能分化成熟為對(duì)非己抗原產(chǎn)生應(yīng)答的免疫T細(xì)胞。

4、決定個(gè)體對(duì)疾病的易感性帶有某種基因?qū)δ承┘膊【鸵赘校硪恍┗驅(qū)δ承┘膊【筒灰赘小?/p>

5、推動(dòng)生命的進(jìn)化不同的MHC分子提呈加工不同的抗原肽,賦予了不同個(gè)體抗病能力的差異,這在群體水平有助于增強(qiáng)物種的適應(yīng)能力,推動(dòng)生命的進(jìn)化。第37頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

第四節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)

一、HLA與器官移植供受體間HLA的相似性越強(qiáng)，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生>同胞兄妹>近親>遠(yuǎn)親>無(wú)親緣者。

二、HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病

HLA-Ⅰ類分子的表達(dá)降低與腫瘤的發(fā)生有關(guān)；HLA-Ⅱ類分子表達(dá)異常與自身免疫病的發(fā)生有關(guān)。

三、HLA與輸血反應(yīng)的關(guān)系：多次接收輸血者會(huì)發(fā)生非溶血性輸血反應(yīng)，與受者血液中存在的抗白細(xì)胞和抗血小板HLA抗原的抗體有關(guān)，因此需多次接收輸血者應(yīng)選擇成分輸血。四、HLA與疾病的關(guān)聯(lián)第38頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

（一）HLA是機(jī)體對(duì)疾病易感的主要遺傳成分HLA與疾病的關(guān)聯(lián)：是指帶有某些HLA型別的個(gè)體與某些疾病的關(guān)系。如果帶有某些HLA的型別就易患某種疾病，叫陽(yáng)性關(guān)聯(lián)；如果帶有HLA的某些型別就可以抵抗某種疾?。ɑ?qū)δ撤N有較強(qiáng)的抵抗力），叫陰性關(guān)聯(lián)。（二）與疾病關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分除了AS已確定其中的關(guān)聯(lián)成分是B27外，其他的疾病并非如此，現(xiàn)在的研究包括兩方面：一是尋找關(guān)聯(lián)的原發(fā)成分；二是分析闡明關(guān)聯(lián)機(jī)制。第39頁(yè)，共43頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

與HLA呈現(xiàn)強(qiáng)關(guān)聯(lián)的一些自身免疫病

疾病HLA抗原相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（%）強(qiáng)直性脊柱炎B2789.8急性前葡萄膜炎B27