醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

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醫(yī)學(xué)免疫學(xué)2/28/20232第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答2第一節(jié)組織屏障及其作用第二節(jié)固有免疫細(xì)胞第三節(jié)固有體液免疫分子及其主要作用第四節(jié)固有免疫應(yīng)答固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答32/28/2023基本概念固有免疫（innateimmunity）也稱非特異性免疫（non-specificimmunity）,是生物在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過(guò)程中形成的一系列防御機(jī)制。固有免疫系統(tǒng)（innateimmunesystem）主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成。該系統(tǒng)與生俱來(lái)，發(fā)生非特異性抗感染效應(yīng)，并清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞，及參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。42/28/2023第一節(jié)組織屏障及其作用（一）皮膚粘膜及附屬成分的屏障作用物理屏障

健康完整的皮膚和粘膜能有效阻擋微生物入侵。化學(xué)屏障

皮膚和粘膜分泌物中多種殺菌或抑菌物質(zhì)。微生物屏障

皮膚和粘膜表面的正常菌群。52/28/2023第一節(jié)組織屏障及其作用（二）體內(nèi)屏障血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜組成。能阻擋微生物和大分子物質(zhì)進(jìn)入腦脊液或腦組織，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血-胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成。可防止母體內(nèi)病原生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)胎兒免受感染。

62/28/2023

第二節(jié)固有免疫細(xì)胞

吞噬細(xì)胞：調(diào)理性受體和非調(diào)理性受體。樹(shù)突狀細(xì)胞：專職抗原提呈細(xì)胞。NK細(xì)胞：ADCC作用（穿孔素、顆粒酶和FasL）。γδT細(xì)胞：粘膜和皮膚組織，殺傷機(jī)制同CTLNKT細(xì)胞：主要分布于骨髓、肝、胸腺，膜分子，殺傷機(jī)制同CTL。NKT細(xì)胞：TCRCD3復(fù)合體，TCR缺乏多樣性，識(shí)別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原，不受MHC限制。B1細(xì)胞：發(fā)育較早，主要分布于胸腔、腹腔和腸壁的固有層，起抗早期感染和維持自穩(wěn)的作用。72/28/2023一、吞噬細(xì)胞（一）中性粒細(xì)胞----小吞噬細(xì)胞具有強(qiáng)趨化作用和吞噬功能，從而清除入侵的病原體；面表達(dá)IgGFc受體和補(bǔ)體C3b受體，通過(guò)調(diào)理作用促進(jìn)和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬、殺菌作用。（二）單核吞噬細(xì)胞----大吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞和組織器官中的巨噬細(xì)胞；單核/巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑料表面有很強(qiáng)粘附能力；執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)功能和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階段。82/28/20231.巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體(1)模式識(shí)別受體（pattern-recognitionreceptors,PRR）指Mo/Mφ、DC等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。1）甘露糖受體（mannosereceptors,MR）能與病原體細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和巖藻糖殘基結(jié)合，介導(dǎo)吞噬和胞吞作用。2）清道夫受體（scavengerreceptors,SR）可識(shí)別乙?；兔芏戎鞍?、G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)胞），從而參與清除某些病原體、衰老紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞。3）Toll樣受體（Tolllikereceptors,TLR）：TLR1-11,其中TLR1、2、4、5、6表達(dá)于細(xì)胞膜上TLR3、7、8、9表達(dá)于胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上。92/28/2023

TLRs的定位

TLRs基本結(jié)構(gòu)

102/28/2023表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的TLR:TLR2:主要識(shí)別G+菌肽聚糖和磷壁酸、某些細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽、分枝桿菌屬和酵母菌的酵母多糖等。TLR4:主要識(shí)別G-菌脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸和熱休克蛋白60（HSP60）。112/28/2023（2）病原相關(guān)模式分子（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）

:即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，細(xì)菌和真菌的甘露糖等。（3）調(diào)理性受體：主要包括IgGFc受體（FcγR）和補(bǔ)體受體（C3bR/C4bR）。1)IgGFc受體:IgG抗體Fab段與病原體表面抗原表位特異性結(jié)合，F(xiàn)c段與巨噬細(xì)胞表面IgGFc受體結(jié)合，介導(dǎo)產(chǎn)生促進(jìn)吞噬的作用。2)補(bǔ)體受體:附著于病原體等抗原性物質(zhì)表面的C3b、C4b，通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面C3bR/C4bR結(jié)合，產(chǎn)生促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬的作用。122/28/2023

（4）細(xì)胞因子受體

巨噬細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α/β受體（MIP-1α/βR）等趨化因子受體，可募集至感染或炎癥部位；巨噬細(xì)胞表達(dá)IFN-γ、M-CSF、GM-CSF等細(xì)胞因子受體，通過(guò)與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。132/28/20232.巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能（1）清除殺傷病原體：巨噬細(xì)胞通過(guò)表面PRR和調(diào)理性受體，通過(guò)氧依賴和氧非依賴殺菌途徑殺傷。

1）氧依賴性途徑：ROI與RNI作用系統(tǒng)。

2）氧非依賴性途徑：酸性環(huán)境、溶菌酶和防御素。

3）消化和清除：多種酶消化降解，胞吐排出或遞呈。（2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)（3）殺傷靶細(xì)胞（4）加工、提呈抗原：巨噬細(xì)胞屬專職APC。（5）免疫調(diào)節(jié)：活化巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子。142/28/2023152/28/2023二、樹(shù)突狀細(xì)胞特征①樹(shù)突狀形態(tài)②MHCⅡ類分子，CD80/86③CD1a、CD11c及CD83162/28/2023來(lái)源172/28/2023命名朗格漢斯細(xì)胞（LC）：表皮和胃腸上皮組織；間質(zhì)性樹(shù)突狀細(xì)胞：器官結(jié)締組織；并指樹(shù)突狀細(xì)胞（IDC）：胸腺；濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）：外周免疫器官；其中朗格漢斯細(xì)胞和間質(zhì)性DC屬未成熟DC，接受抗原或炎性介質(zhì)刺激后，可分化、發(fā)育為成熟DC。182/28/2023☆體液分布☆非淋巴樣組織☆淋巴樣組織（淋巴DC）朗格漢斯細(xì)胞隱蔽細(xì)胞MφFDC并指狀DC胸腺細(xì)胞上皮細(xì)胞Mφ并指狀DC192/28/2023分化與發(fā)育

前體階段↓未成熟階段↓遷移期↓成熟期單核細(xì)胞是MФ和DC的共同前體。具有攝取和加工Ag的能力。提呈抗原的能力↑抗原肽-MHC復(fù)合物和輔助分子。202/28/2023特征DC屬專職APC，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答；未成熟DC攝取、加工處理抗原能力強(qiáng)，而提呈抗原激發(fā)免疫應(yīng)答能力弱；成熟DC攝取、加工處理抗原能力弱，而提呈抗原激發(fā)免疫應(yīng)答能力強(qiáng)；DC是唯一能誘導(dǎo)初始T細(xì)胞活化的APC，是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者；FDC可將抗原長(zhǎng)期滯留于細(xì)胞表面供B細(xì)胞識(shí)別，繼而激發(fā)體液免疫應(yīng)答和產(chǎn)生免疫記憶。212/28/2023DC

的免疫調(diào)節(jié)作用1）髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDC）：可表達(dá)TLR2、4、5，在抗原刺激下，分泌以IL-12和IL-2為主的CK，誘導(dǎo)或促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為T(mén)h1細(xì)胞，引發(fā)和增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答。2）漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)：可表達(dá)TLR7、8、9，在病毒感染刺激下，產(chǎn)生以IFN-γ為主的CK,從而發(fā)揮抗病毒作用；在IL-3和CD40L共同刺激下，可分泌以IL-4和IL-5為主的Th2型CK，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生體液免疫應(yīng)答。另胸腺DC參與陰性選擇，誘導(dǎo)中樞免疫耐受；非成熟DC可誘導(dǎo)T細(xì)胞形成外周免疫耐受。成熟DC可分為以下兩個(gè)亞群：222/28/2023

三、自然殺傷細(xì)胞

(naturekillercell,NK)基本概念：是一類無(wú)需抗原剌激，不受MHC限制，可非特異直接殺傷靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞等）的淋巴細(xì)胞。在機(jī)體免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。表面標(biāo)志：TCR-，mIg-，CD56+，CD16+?？煞置贗FN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子，增強(qiáng)機(jī)體抗感染效應(yīng)和參與免疫調(diào)節(jié)。

232/28/2023光鏡下的NK細(xì)胞形態(tài)NNK細(xì)胞242/28/2023（一）NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制1.穿孔素/顆粒酶途徑2.Fas/FasL途徑3.TNF-α/TNFR-Ⅰ途徑252/28/2023TargetcellNKcellContacttightlyTNFR-ITNF-αADCC262/28/2023272/28/2023DEATHsignalsTNF-alphaCD95ligand/FasligandDeathreceptors,e.g.CD95Deathdomains282/28/2023BindingtothereceptorinducesreceptorstoclusterandtrimerizeAfterbindingtoligand,receptorsformtrimersDeathdomains292/28/2023FADD(Fasassociateddeathdomainprotein)

isrecruitedviaitsdeathdomain

www.portfolio.mvm.ed.ac.uk/studentwebs/session2/group28/apoptosis.html

DED(deatheffectordomain)ofFADDrecruitspro-caspase8viaitsDED

FADD-CASP8complexbringsmultiplepro-caspase8moleculesincloseproximity(‘inducedproximity’aggregationresultsintheircross-activation).

ThisistheDISC-complex.DISCcomplexActivatedcaspase-8(aheterotetramer)isreleasedfromDISCintothecytoplasm302/28/2023caspase-8cleavespro-apoptoticBIDprotein.BIDinteractswiththepro-apoptoticBCL2relativesBAXandBAKThisamplifiesapoptosisinductionthroughthecell-extrinsicpathway

NatureReviewsCancer

2;420-430(2002);TARGETINGDEATHANDDECOYRECEPTORSOFTHETUMOUR-NECROSISFACTORSUPERFAMILY312/28/2023Deathreceptors:

Fas/CD95,DR4/DR5,DR3,

TNFR(TumorNecrosisFactorReceptor).

SomecomplexesneedTRADD,somenotTRADDTRADD322/28/2023Fas三聚體胞內(nèi)有3DD→吸引胞漿內(nèi)FADD(DD+DED)→激活caspase8→啟動(dòng)半胱(C)天冬(asp)蛋白酶(-ase)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)→DNA片段化、染色質(zhì)濃縮、胞膜泡化、細(xì)胞皺縮、凋亡小體形成→細(xì)胞裂解332/28/2023（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)1.NK細(xì)胞表面識(shí)別HLAⅠ類分子的

活化或抑制性受體由兩種不同的家族分子構(gòu)成：（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）342/28/2023在生理?xiàng)l件下，抑制性受體占主導(dǎo)地位，表現(xiàn)為NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞。病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類分子表達(dá)下降或缺失，此時(shí)活化受體發(fā)揮作用，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化對(duì)病毒感染靶細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。

NK細(xì)胞表面識(shí)別HLAⅠ類

分子的活化或抑制性受體352/28/2023殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)

抑制性受體：KIR2DL和3DL，含ITIM

活化性受體：KIR2DS和3DS，結(jié)合DAP-12同源二聚體分子（ITAM）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(KLR)

抑制性受體：CD94-NKG2A，含ITIM

活化性受體：CD94-NKG2C，結(jié)合DAP-12同源二聚體分子（ITAM）362/28/2023

NK細(xì)胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖372/28/2023

KIR和KLR的作用及其意義正常：自身細(xì)胞HLAⅠ類分子表達(dá)正常抑制性受體起主導(dǎo)地位，抑制>活化異常：靶細(xì)胞HLA表達(dá)減少或缺失

KIR和KLR喪失識(shí)別“自我”的能力

NK細(xì)胞的另一類殺傷活化受體結(jié)合靶細(xì)胞非HLAⅠ類分子而發(fā)揮殺傷作用。382/28/20232.NK細(xì)胞表面識(shí)別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體（1）NKG2D：結(jié)合DAP10（含ITAM）識(shí)別MICA-B（腫瘤細(xì)胞表面）（2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）：NK特有標(biāo)志NKp46和NKp30結(jié)合CD3ζ-ζ（含ITAM）NKp44（活化標(biāo)志）結(jié)合DAP12（含ITAM）392/28/2023402/28/2023四、NKT細(xì)胞主要分布：骨髓、肝、胸腺膜分子

CD56（小鼠NK1.1），TCR-CD3復(fù)合體

NKT細(xì)胞的特點(diǎn)

TCR缺乏多樣性識(shí)別CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原不受MHC限制412/28/2023

NKT細(xì)胞的效應(yīng)

參與固有免疫的細(xì)胞

細(xì)胞毒作用：組成性表達(dá)IL-12、IL-2等分泌穿孔素、表達(dá)FasL

免疫調(diào)節(jié)作用：分泌IL-4：促Th2、參與體液免疫分泌IFNγ：促Th1、增強(qiáng)細(xì)胞免疫分泌趨化因子：參與炎癥反應(yīng)422/28/2023五、γδT細(xì)胞

以γ鏈和δ鏈組成TCR，并與CD3組成復(fù)合物表達(dá)于細(xì)胞表面的T細(xì)胞，主要分布于粘膜和皮下組織中，在外周血中占CD3+T細(xì)胞的0.5~1%，發(fā)揮早期非特異性免疫，還具有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。γδT細(xì)胞識(shí)別的抗原種類有限，如HSP，CD1分子提呈的脂類抗原，某些病毒蛋白及細(xì)菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原。

432/28/20231.分布與特點(diǎn)是一種發(fā)育較早，表面標(biāo)志為CD5+，mIgM+的具有自我更新能力的B細(xì)胞亞群，缺乏抗原特異性，主要分布于胸腔、腹腔和腸壁的固有層，參與早期抗感染和維持自穩(wěn)的作用。識(shí)別的抗原有：某些細(xì)菌共有的多糖抗原和變性的自身抗原。2.B1細(xì)胞免疫應(yīng)答的特點(diǎn)：

1）抗原刺激后48h即可產(chǎn)生IgM；

2）無(wú)再次應(yīng)答，抗體親和力低，無(wú)類別轉(zhuǎn)換；

3）無(wú)免疫記憶，對(duì)抵抗早期感染具有作用。六、B-1細(xì)胞442/28/2023

嗜酸性粒細(xì)胞

趨化作用、吞噬殺菌作用抗寄生蟲(chóng)免疫抗過(guò)敏

(滅活血管活性物質(zhì))

嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞高親和力IgEFc受體，介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)。七、其他固有免疫細(xì)胞452/28/2023肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒示意圖462/28/2023

第三節(jié)固有體液免疫分子及其主要作用

一、補(bǔ)體系統(tǒng)1.細(xì)胞溶破作用2.補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用二、細(xì)胞因子可引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。472/28/2023

三、抗菌肽及酶類物質(zhì)防御素(defensin):

是一類富含精氨酸，且耐受蛋白酶的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些包膜病毒有直接殺傷作用。溶菌酶：作用于G+菌細(xì)胞壁，溶解、破壞細(xì)菌。乙型溶素：作用于G+菌細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)。482/28/2023

一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相1.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段：感染0～4小時(shí)，屏障結(jié)構(gòu)、Mφ、PMN、C激活。2.早期固有免疫應(yīng)答階段：感染后4～96h，Mφ、PMN募集、活化→細(xì)胞因子(CK)→炎癥反應(yīng)，NK、γδT、NKT細(xì)胞活化。3.適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段：感染96h后，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化。Mφ、DC（APC）→T、B細(xì)胞。

第四節(jié)固有免疫應(yīng)答

492/28/2023

二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)固有免疫細(xì)胞的識(shí)別