常見藥物與致畸

關(guān)于常見藥物與致畸第1頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一.概述從隨機(jī)抽樣調(diào)查得到的有限科學(xué)性數(shù)據(jù)顯示妊娠期和哺乳期可以安全使用的藥物非常有限，在美國(guó)先天異?；虺錾毕菔菋雰核劳龅闹匾蚣s占嬰兒死亡的20%盡管藥物致畸的影響很大，但進(jìn)行隨機(jī)可控的實(shí)驗(yàn)，評(píng)估藥物對(duì)胎兒的影響是很困難的，也是不道德的綜上，妊娠期和哺乳期用藥對(duì)臨床醫(yī)生是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)，考慮到醫(yī)學(xué)社會(huì)和法律的影響，妊娠期用藥需格外謹(jǐn)慎第2頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一.概述

1.先天性畸形的術(shù)語(yǔ)學(xué)先天性畸形指胎兒在組織器官形成過程中,由于某種因素作用導(dǎo)致形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變,其原因可分為遺傳因素和環(huán)境因素兩大類。簡(jiǎn)言之，先天性畸形是指出生時(shí)即存在的形態(tài)或結(jié)構(gòu)上的異常。第3頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.先天性畸形流行病學(xué)20世紀(jì)60年代早期，WHO在16個(gè)國(guó)家對(duì)421781名孕婦進(jìn)行各種畸形發(fā)生率的研究，畸形發(fā)生率從3.1‰到22.5‰，到5歲時(shí)發(fā)生率增長(zhǎng)2倍。第4頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.妊娠期藥物的使用早期的流行病學(xué)試圖區(qū)分妊娠期使用不同藥物對(duì)致畸的影響，發(fā)現(xiàn)每個(gè)婦女使用5-9種藥物在WHO藥物使用研究組的支持下，最新流行病學(xué)合作研究在22個(gè)國(guó)家評(píng)估妊娠期藥物的使用。對(duì)14778名婦女的調(diào)查顯示約14%的婦女未用藥，用藥組用藥種類平均2.9種，維生素和鐵劑是最常用的，其次為抗感染藥，止痛藥，止痛退熱藥，消炎藥，用藥比例及種類因地區(qū)不同而存在差異另有研究：80%以上的孕婦可能使用處方藥或非處方藥服用至少1種藥物：90%；服用至少10種藥物：4%

人均用藥：4.6-13.6種第5頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.近年來廣為人知的藥害事件60年代新藥“反應(yīng)?！保昂１巍鄙忱劝?thalidomide，又名反應(yīng)停)曾廣泛用于治療孕婦嚴(yán)重的早孕反應(yīng)，隨后發(fā)現(xiàn)該藥有嚴(yán)重致畸作用，20世紀(jì)60年代初，德、加、日、歐洲、澳洲等17國(guó)婦女孕早期使用反應(yīng)停治療妊娠劇吐，導(dǎo)致畸胎。全部長(zhǎng)骨缺損，如無臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德國(guó)6000例，日本1000例。日本科學(xué)家最新發(fā)現(xiàn)其靶蛋白-cerebJon(CRBN），認(rèn)為致畸機(jī)制與抑制了E3泛素連接酶復(fù)合體的活性有關(guān)。目前，沙利度胺不再應(yīng)用于孕婦，但依然廣泛用于治療多發(fā)性骨髓瘤、麻風(fēng)病等疾病，且效果理想。第6頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第7頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四孕激素事件1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰，女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽(yáng)人，直到青春期時(shí)女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素（主要是炔諾酮）保胎有關(guān)。乙烯雌酚(DES)事件：60’年代，用DES預(yù)防“妊娠毒血癥”的女子，其女兒出現(xiàn)青春期陰道腺癌第8頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第9頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四妊娠期用藥的相關(guān)指導(dǎo)文件第10頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四二.妊娠期母體及胎兒藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.妊娠期母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)吸收發(fā)生改變1）胃酸分泌減少，胃腸蠕動(dòng)減弱，藥物吸收峰值后推、偏低;2）嘔吐頻繁者影響藥物吸收。藥物的分布體液量平均增加8000ml,藥物分布容積增加。

藥物與蛋白結(jié)合：妊娠期白蛋白減少，血中游離藥物增加。第11頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

藥物的代謝高雌激素使藥物排除減慢；孕酮增多使苯妥因鈉等藥物羥化增快。藥物的排泄1）妊娠早中期：腎濾過率增加50%，排泄增加，藥物半衰期縮短。2）妊娠晚期仰臥位，腎血流量減少，藥物排泄減慢。第12頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.妊娠期胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1).藥物在胎兒體內(nèi)的吸收：胎盤。2).胎兒藥物的分布：腦、肝較多。3).胎兒藥物的代謝：肝；胎盤；腎上腺。4).胎兒藥物排泄：妊娠11～14周開始胎兒腎有排泄功能，但腎小球?yàn)V過率低，排泄延緩。第13頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三.藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)

過去認(rèn)為胎盤能阻擋藥物和有毒化學(xué)物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，是一道天然屏障。事實(shí)上藥物主要通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)母體—胎盤—胎兒1.轉(zhuǎn)運(yùn)部位：血管合體膜構(gòu)成：合體滋養(yǎng)細(xì)胞基底層+絨毛間質(zhì)+毛細(xì)血管內(nèi)皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與膜面積呈正相關(guān)，與厚度呈負(fù)相關(guān)。隨妊娠進(jìn)展，面積增加，膜變薄（早25um，晚2-6um），轉(zhuǎn)運(yùn)加快。第14頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第15頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第16頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三.藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)

2.胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散:如CO2、O2、水、鈉、鉀等。2）易化擴(kuò)散:如葡萄糖等3）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):如氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等。4）胞飲作用:如蛋白質(zhì)類、病毒、抗體等。5）膜孔或細(xì)胞間隙：少見。分子量小于100可通過。第17頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.藥物通過胎盤的影響因素1）藥物的脂溶性（脂溶性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)快，離子化分子轉(zhuǎn)運(yùn)慢，Pka4.3-8.5轉(zhuǎn)運(yùn)快）2）藥物分子的大?。?lt;600易通過；>1000難通過，大多數(shù)藥物分子<600）3）藥物的解離程度4）與蛋白的結(jié)合力（結(jié)合力高的藥物滲透性受到抑制）5）胎盤血流量（主導(dǎo)因素，妊娠整個(gè)過程血流增加；主要受母體血流壓力，臍帶受壓及藥物的影響：縮血管藥物）第18頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四四.妊娠期發(fā)育變化特征30h胚卵期:受精卵分裂3d精子與卵子融合:12-16個(gè)卵裂球構(gòu)成桑椹胚4d桑椹胚發(fā)育為晚期胚囊7d胚囊開始著床:胚泡植入子宮內(nèi)膜2w囊胚發(fā)育開始形成3個(gè)胚葉3w形成3胚層胚盤、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)開始發(fā)育4w腦和呼吸系統(tǒng)開始發(fā)育、出現(xiàn)發(fā)育不全的心臟第19頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5w心臟開始出現(xiàn)功能，有手足萌芽，開始形成腎臟6w眼、軟骨開始形成、心房室出現(xiàn)、肝臟開始形成7w眼繼續(xù)發(fā)育、耳朵、手指和舌頭開始發(fā)育9w胚胎已具人形、頭部可見眼、耳、鼻，形成早期心臟并可以搏動(dòng)、胎兒能活動(dòng)、腎開始分泌12w肺形態(tài)具備、鄂完全融合、胰島和直腸出現(xiàn)、骨髓開始造血、外生殖器已經(jīng)發(fā)育不能分辨性別、肌肉已具有功能心臟分為四室第20頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四16w體毛出現(xiàn)、皮膚汗腺和皮脂腺形成、十二指腸和大腸固定、上頜竇發(fā)育、肺中出現(xiàn)彈力纖維20w牙釉質(zhì)和牙質(zhì)開始沉積、大腦聯(lián)合完成、脊髓和髓鞘形成，鼻中隔完全形成24w開始有皮下脂肪、部分器官已發(fā)育好--38w脾臟典型結(jié)構(gòu)形成、視網(wǎng)膜未曾完全形成、晶狀體的血管膜出現(xiàn)，眼瞼分開、男胎睪丸下降到陰囊第21頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四五.妊娠期用藥與致畸

1.畸形兒的產(chǎn)生機(jī)制葉酸缺乏葉酸是機(jī)體的主要營(yíng)養(yǎng)素，參與一碳單位的轉(zhuǎn)變。故與RNA、DNA及蛋白質(zhì)合成有關(guān)。葉酸還是蛋氨酸合成的必要成分，而蛋氨酸是DNA生物合成的關(guān)鍵，因此葉酸缺乏勢(shì)必影響胚胎組織的正常發(fā)育第22頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.畸形兒的產(chǎn)生機(jī)制氧化代謝產(chǎn)物機(jī)制藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝，這些毒性氧化代謝物結(jié)合于胚胎的核酸，增加淋巴細(xì)胞毒性并可與肝微粒體酶從而影響胚胎分化和發(fā)育。環(huán)氧化物還能通過結(jié)合影響胎兒第23頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.常見的致畸因素常見的致畸因素大體可分為以下五類：?jiǎn)位蛟葱裕?.5%-20%）染色體異常（5%-6%）多基因遺傳（有環(huán)境因素的影響，合約23%左右）環(huán)境因素（機(jī)械壓迫，藥物及化學(xué)物質(zhì)的影響，母親患病等，10%左右）其他不明原因（比例最大，約60%-65%）第24頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.妊娠期用藥與致畸的關(guān)系1）主要發(fā)生在器官形成期（3-12周）妊娠4個(gè)月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低。2）對(duì)尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損。第25頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3）神經(jīng)系統(tǒng)在整個(gè)妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。4）有些藥物對(duì)胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用乙烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。第26頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.

藥物致畸性的評(píng)定經(jīng)臨床實(shí)踐證明有致畸作用的藥物：1）乙醇：早孕期日用量超過2g/kg，先天畸形發(fā)生率增加2-3倍2）抗腫瘤藥物：白消安、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。3）抗生素：青霉胺、四環(huán)素、氯霉素等。4）性甾體激素：如乙烯雌酚、氯米芬，雄性激素等。5)抗癲癇藥：丙戊酸鈉、苯妥英鈉、卡馬西平等。5）其他：、沙立度胺(反應(yīng)停)及香豆素類(如華法林)。第27頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第28頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5.藥物對(duì)胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)

FDA妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類（2000年發(fā)布）：美國(guó)食品和藥物管理局根據(jù)藥物對(duì)胎兒的致畸情況，將藥物對(duì)胎兒的危害等級(jí)分為A、B、C、D、X5個(gè)級(jí)別。1）A類：人類的對(duì)照研究顯示無害。已證實(shí)此類藥物對(duì)人胎兒無不良影響，是最安全的。如青霉素鈉、維生素類（但維生素A長(zhǎng)期使用，可引起畸胎、先天性白內(nèi)障和智力障礙-過猶不及；維生素D可致胎兒骨骼異常、并指、或腎肺小動(dòng)脈狹窄，也可導(dǎo)致新生兒低血糖）。第29頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2）B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明對(duì)胎兒無危害，但尚無在人類的研究；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有不良作用，但在人類有良好對(duì)照組的研究中未發(fā)現(xiàn)此作用。如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等等。3）C類：能除外危害性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能對(duì)胎畜有害或缺乏研究，在人類尚缺乏關(guān)研究，但對(duì)孕婦的益處大于對(duì)胎兒的危害。很多在妊娠期常用的藥物屬于此類如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。第30頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4）D類：對(duì)胎兒有危害。市場(chǎng)調(diào)查或研究證實(shí)對(duì)胎兒有害，但對(duì)孕婦的益處超過對(duì)胎兒的危害。但在孕期應(yīng)權(quán)衡利弊，在利大于弊時(shí)，仍可使用。如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。5）X類：妊娠期禁用。在人類或動(dòng)物研究，或市場(chǎng)調(diào)查均顯示對(duì)胎兒危害程度超過了對(duì)孕婦的益處，屬妊娠期禁用藥。PS：藥物對(duì)于妊娠的安全性分級(jí)不是絕對(duì)的；同一藥物在胎兒發(fā)育的不同階段，藥物對(duì)胎兒的危害不同；同一藥物不同劑型，其安全性分級(jí)不同。選藥原則：有A不選B類，X絕對(duì)禁選；選AB不選CD，無藥替代才選CD.第31頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四歐洲妊娠期藥物風(fēng)險(xiǎn)分類（2007年）首選藥物次選藥物單次用藥具有潛在致畸性禁忌用藥藥物妊娠期分類表及藥物妊娠期安全索引：http://www.pharmacy.cmu.ac.th/dic/guideline/pregnancy%20index.htm#m第32頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）抗生素類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分類藥物妊娠用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)青霉素類阿莫西林青霉素哌拉西林首選。毒性小，是對(duì)孕婦最安全的抗感染藥物，鑒于妊娠期間該藥的腎清除率隨腎小球?yàn)V過率的增加而增大，孕婦的血藥濃度往往較低，可考慮適當(dāng)增加劑量。B頭孢菌素類頭孢拉定頭孢呋辛頭孢丙烯可用。此類藥可通過胎盤，目前無此類藥致畸的報(bào)道，在孕期血漿半衰期較非孕期短。最好不要使用新藥。第二代和第三代頭孢菌素（尤其是頭孢替坦）應(yīng)用后常伴隨嚴(yán)重的出血癥狀；此外，頭孢哌酮、頭孢美唑以及拉氧頭孢在結(jié)構(gòu)上含有甲基硫四唑側(cè)鏈，可降低凝血酶原，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還有睪丸毒性作用，應(yīng)慎用。B（六）妊娠期常用藥物風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)第33頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素阿奇霉素羅紅霉素

慎用。因分子量較大，不易通過胎盤?？捎糜谇嗝顾剡^敏者和衣原體、支原體感染者。首選紅霉素，其次阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作為治療弓形蟲病的藥物B四環(huán)素類四環(huán)素禁用。為致畸藥，此類藥容易通過胎盤，并與鈣離子緊密絡(luò)合而影響胎兒牙齒和骨骼的發(fā)育，引起牙齒黃染和骨骼發(fā)育異常。D氨基糖甙類慶大霉素硫酸阿米卡星禁用或慎用。此類藥物易通過胎盤，臍血藥物濃度明顯升高，對(duì)孕婦及胎兒有一定危害（腎毒性和聽力損害）Ｄ眼用劑型Ｂ級(jí)第34頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四磺胺類復(fù)方新諾明柳氮磺胺吡啶孕期慎用，分娩前禁用。本類藥物易通過胎盤，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，但人類無報(bào)道。孕晚期應(yīng)用可使新生兒血小板減少、溶血性貧血。同時(shí)還可競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽紅素與白蛋白的結(jié)合，引起新生兒高膽紅素血癥C在臨近分娩時(shí)Ｄ喹諾酮類環(huán)丙沙星諾氟沙星司帕沙星禁用。此類藥物對(duì)骨和軟骨有很強(qiáng)的親和力，可引起動(dòng)物不可逆的關(guān)節(jié)病，或影響胎兒軟骨發(fā)育。Ｃ禁用與妊娠早期林可霉素類克林霉素林可霉素慎用?？赏ㄟ^胎盤并進(jìn)入乳汁，無對(duì)胚胎不良影響的紀(jì)錄，相對(duì)安全B硝基咪唑類甲硝唑替硝唑、奧硝唑慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其存在致癌性，過去分類為C類，有報(bào)道1700例早孕婦女應(yīng)用后并未增加畸胎率，近來FDA已將其列為B類藥。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心已推薦其用于孕期陰道滴蟲病的治療。避免大量、短期用藥。B第35頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四抗生素選用原則首選青霉素頭孢菌素類不要使用新藥大環(huán)內(nèi)酯類首選紅霉素，其次為第二代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素；甲硝唑權(quán)衡利弊后使用，應(yīng)避免大量、長(zhǎng)期用藥泌尿道感染：磺胺類藥物、呋喃妥因（妊娠后期不宜應(yīng)用，足月孕婦禁用，以避免胎兒發(fā)生溶血性貧血的可能）和磷霉素。避免使用四環(huán)素、氯霉素、喹諾酮類、氨基糖苷類；第36頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）抗病毒類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)阿昔洛韋可用。本品可抑制DNA的合成，用于皰疹病毒感染。有報(bào)道：581例孕期使用此藥者，畸形發(fā)生率未增加。Ｂ更昔洛韋慎用Ｃ干擾素期最好不用C拉米夫定可用于孕期AIDS的治療C齊多夫定C金剛烷胺不推薦使用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致畸風(fēng)險(xiǎn)Ｃ利巴韋林禁用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)幾乎所有種類的受試動(dòng)物應(yīng)用本品后，都出現(xiàn)致畸性和胚胎毒性Ｘ第37頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

（三）抗真菌藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA等級(jí)制霉菌素可用。作為治療口腔、腸道、陰道黏膜表面念球菌感染的藥物。大量數(shù)據(jù)表明，陰道途徑給予該藥不會(huì)產(chǎn)生胚胎毒性或致畸作用Ｃ克霉唑可用。局部用于治療陰道的真菌感染，未發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性。Ｂ咪康唑可用。局部用于治療陰道的真菌感染，未發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，其安全性已被病例對(duì)照的研究所證實(shí)。Ｃ氟康唑慎用。大劑量氟康唑可致動(dòng)物胎兒畸形，但無人類孕期致畸的報(bào)道Ｃ第38頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四伊曲康唑慎用。缺乏在人類早期妊娠的研究Ｃ二性霉素B首選用于妊娠早期治療嚴(yán)重的彌漫性霉菌病，未見增加先天畸形的報(bào)道。妊娠期建議局部應(yīng)用，不宜靜脈給藥Ｄ特比奈芬禁用。缺乏妊娠期應(yīng)用該藥的安全性資料。Ｂ環(huán)吡酮胺禁用。缺乏妊娠期應(yīng)用該藥的安全性資料Ｃ第39頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第40頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（四）抗結(jié)核類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)ＦＤＡ分級(jí)乙胺丁醇妊娠期患結(jié)核時(shí)首選?？纱┻^胎盤屏障，目前認(rèn)為本品對(duì)人類無致畸作用Ｂ異煙肼妊娠期預(yù)防和治療結(jié)核的首選藥物。可穿過胎盤屏障，但并未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，使用時(shí)應(yīng)與維生素B6合用，以避免產(chǎn)生神經(jīng)毒性Ｃ利福平慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)懷孕的大鼠及小鼠應(yīng)用該藥，胎仔可出現(xiàn)脊柱裂和腭裂。但有報(bào)道在204例孕期使用利福平的患者，其新生兒畸形率并未增加。同時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充適量維生素K以防出現(xiàn)出血綜合征。Ｃ吡嗪酰胺可用。妊娠期常在一線抗結(jié)核藥產(chǎn)生耐藥性時(shí)應(yīng)用第41頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（五）非甾體類抗炎藥妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)對(duì)乙酰氨基酚首選的解熱鎮(zhèn)痛藥。妊娠期各階段均可使用常規(guī)劑量的該藥物B阿司匹林次選用于解熱鎮(zhèn)痛。孕期小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的，妊娠第28周至后期權(quán)衡利弊使用（胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉）C在妊娠晚期大量應(yīng)用為D級(jí)安乃近不宜應(yīng)用。對(duì)紅細(xì)胞的生成具一定的副作用D布洛芬妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用,并不致畸，但可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動(dòng)脈高壓及羊水過少B在妊娠晚期大量使用為D級(jí)雙氯芬酸鈉妊娠早期和中期可用，第28周至后期禁用C在妊娠晚期使用為D級(jí)塞來昔布慎用。權(quán)衡利弊后使用，第28周至后期避免使用C第42頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（六）中樞鎮(zhèn)痛藥的妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)芬太尼有緊急適應(yīng)癥時(shí)可在懷孕期間任何階段使用。接近分娩期使用可能引起新生兒呼吸抑制C嗎啡確有必要使用時(shí)可用。接近分娩期使用可能引起新生兒呼吸抑制，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致戒斷癥狀C/D可待因慎用。在對(duì)乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛效果不理想時(shí)可使用該藥，還可用于鎮(zhèn)咳。需謹(jǐn)記該藥易成癮，接近分娩時(shí)使用可能導(dǎo)致新生兒呼吸抑制，長(zhǎng)期使用導(dǎo)致戒斷癥狀C/D哌替啶禁忌早產(chǎn)使用，不推薦在懷孕期使用該藥鎮(zhèn)痛?？梢杂糜诜置淦陂g有危急適應(yīng)癥的情況C/D第43頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（七）抗過敏藥妊娠期分級(jí)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)第一代抗組胺藥撲爾敏慎用。應(yīng)該指出的是，有報(bào)道顯示圍產(chǎn)期使用第一代抗組胺劑后會(huì)有出現(xiàn)新生兒呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)B苯海拉明慎用。妊娠期使用有使嬰兒腭裂、腹股溝疝、泌尿生殖器官畸形發(fā)生率增多的風(fēng)險(xiǎn)B賽庚定禁用。動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)胎兒的胰腺細(xì)胞有毒性，對(duì)孕婦的研究有限D(zhuǎn)第44頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)第二三代類抗組胺藥氯雷他定慎用。研究最全面的第二代抗組胺藥，瑞典醫(yī)學(xué)登記處的報(bào)告指出，懷孕期間服用該藥的約3000名孕婦的男性后代中尿道下裂的發(fā)生率是普通人的兩倍，但該報(bào)告有局限性。C西替利嗪慎用。動(dòng)物試驗(yàn)顯示無致畸作用，有很多使用經(jīng)驗(yàn)，是可以接受的第二選擇C地氯雷他定不建議使用。動(dòng)物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致畸作用，無孕婦使用臨床資料C咪唑斯汀不建議使用。動(dòng)物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致畸作用，無孕婦使用臨床資料C依巴司汀慎用。動(dòng)物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致畸作用，無孕婦使用臨床資料C第45頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（八）止咳平踹類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)選擇性?2腎上腺素受體激動(dòng)劑吸入劑沙丁胺醇慎用。首選，吸入式給藥較好，副作用相比口服、皮下或靜脈注射最小C特布他林慎用。首選，吸入式給藥較好C沙美特羅臨床經(jīng)驗(yàn)非常有限，必要時(shí)權(quán)衡利弊才可用皮質(zhì)激素吸入劑倍氯米松慎用，首選之一，已廣泛用于孕婦，具良好的安全記錄，優(yōu)先選用C布地奈德慎用，在妊娠期本品安全性尚未確定，本品對(duì)子宮收縮有抑制作用C口服類皮質(zhì)激素潑尼松慎用。只可用于哮喘的急性惡化和嚴(yán)重哮喘.動(dòng)物試驗(yàn)有致畸作用C抗膽堿能吸入劑異丙托溴銨慎用，在妊娠期本品安全性尚未確定，本品對(duì)子宮收縮有抑制作用D茶堿類全身性給藥茶堿慎用。當(dāng)吸入式?2腎上腺素受體激動(dòng)劑及皮質(zhì)激素吸入劑不足以控制哮喘時(shí)，可選用茶堿。應(yīng)對(duì)穩(wěn)態(tài)血藥濃度進(jìn)行檢測(cè)，使其維持在8~12μg/ml，應(yīng)避免使用高劑量堿，在臨近分娩時(shí)更是如此，以免新生兒體內(nèi)藥物蓄積導(dǎo)致毒性反應(yīng)。D第46頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四色甘酸鹽吸入劑色甘酸鈉用于妊娠期過敏性疾病（如哮喘和過敏性鼻炎）預(yù)防治療是安全的C祛痰藥及黏液溶解藥N-乙酰半胱氨酸慎用B氨溴索C溴己新C鎮(zhèn)咳藥可待因慎用。可于妊娠全程用于治療持續(xù)干咳。需注意若長(zhǎng)期使用過高劑量或在臨近分娩時(shí)使用，會(huì)引起新生兒呼吸抑制及戒斷癥狀B/D第47頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四(九)止吐類藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)抗組胺劑多西拉敏首選，最好和維生素B6聯(lián)合使用B氯苯甲嗪可用，當(dāng)?shù)谝淮菇M胺劑的鎮(zhèn)靜作用有不良影響時(shí)，應(yīng)該使用第二代抗D多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普組胺藥（如氯苯甲嗪）C胺慎用，有潛在致畸作用。但大量研究表明在孕早期和孕中期服用該藥不C嗎丁啉會(huì)對(duì)嬰兒造成有害影響，也不會(huì)用嚴(yán)重致畸風(fēng)險(xiǎn)C5-羥色胺拮抗劑氯丙嗪慎用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)沒表現(xiàn)出致畸作用，但用于孕婦的經(jīng)驗(yàn)有限C糖皮質(zhì)激素異丙嗪慎用。能明顯治療NVP，匯總2948名患者的薈萃分析沒發(fā)現(xiàn)任何致畸的C其他藥物昂丹司瓊證據(jù)。孕婦使用異丙嗪后可誘發(fā)嬰兒黃疸和錐體外系癥狀，臨產(chǎn)前1~2C5-羥色胺拮抗劑強(qiáng)的松周應(yīng)停用此藥。B第48頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十）循環(huán)系統(tǒng)藥物妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)多巴胺類甲基多巴可用。本品廣泛用于妊娠期高血壓的治療，尤其妊娠合并原發(fā)性高血壓，未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有嚴(yán)重不良影響，是一線藥物之一C?受體阻滯劑普萘洛爾可用。已被長(zhǎng)期使用屬于治療妊娠期高血壓的一線藥。?受體阻滯劑都能透過胎盤，迄今為止，沒任何明確證據(jù)表明該類藥是致畸劑。但理論上是有危險(xiǎn)性的，孕期長(zhǎng)期應(yīng)用C美托洛爾C拉貝洛爾拉貝洛爾兼有α，β受體阻斷作用，降壓作用顯著且副作用較少。2011年妊娠期高血壓診療指南推薦拉貝洛爾，硝苯地平膠囊及其緩釋制劑，肼屈嗪為一線藥物C鈣拮抗劑硝苯地平C血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI抑制劑）貝那普利禁用。為高度可疑致畸藥，可引起胎兒腎臟畸形，腎毒性及新生兒無尿。（福辛普利、咪達(dá)普利、培哚普利、雷咪普利、卡托普利）D依那普利D第49頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑坎地沙坦禁用。有致畸風(fēng)險(xiǎn)，可引起羊水過少、胎兒腎功能衰竭、骨鈣化降低、肺發(fā)育不良、四肢攣縮、死產(chǎn)或新生兒的死亡。（氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦、奧美沙坦）D厄貝沙坦D擴(kuò)管藥硝普鈉不建議使用。可通過胎盤，它快速代謝，產(chǎn)生潛在的有毒物質(zhì)（氰化物和硫氰酸鹽），用量過大可引起胎兒氰化物中毒及顱內(nèi)壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒。D外周α受體阻滯劑多沙唑嗪避免使用。妊娠期使用的經(jīng)驗(yàn)不足，無法評(píng)估其潛在的胎兒毒性。然而，國(guó)際妊娠高血壓研究協(xié)會(huì)推薦靜脈注射烏拉地爾替代雙肼屈嗪用于妊娠晚期治療先兆子癇；哌唑嗪只應(yīng)該在首選抗高血壓藥無效時(shí)，于妊娠中晚期使用。C特拉唑嗪C烏拉地爾第50頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四利尿藥呋塞米慎用。無致畸報(bào)道，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂C氫氯噻嗪慎用。無致畸報(bào)道，長(zhǎng)期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂C螺內(nèi)酯慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到致癌性，至今沒在人類中發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性D甘露醇可用。如在妊娠時(shí)必須使用滲透性利尿藥，可以選擇甘露醇C抗低血壓藥雙氫麥角胺禁用。沒明顯致畸作用，但可能發(fā)生特異性反應(yīng)，導(dǎo)致胎兒傷害。X強(qiáng)心苷類地高辛可用B抗心率失常藥奎尼丁可用C利多卡因可用?？赏高^胎盤，在人類妊娠期沒有明顯致畸作用C苯妥英禁用。已證明有致畸性X胺碘酮禁用-可導(dǎo)致胎兒心動(dòng)過緩、胎兒先天性甲狀腺功能減退癥、神經(jīng)毒副作用D第51頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十一）胃腸道藥物妊娠期分期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)抗酸藥硫糖鋁慎用。目前沒有證據(jù)表明，妊娠期正規(guī)的使用抗酸藥治療會(huì)有致畸或C氫氧化鎂鋁產(chǎn)生其他發(fā)育毒性，但應(yīng)該避免無限制以及長(zhǎng)期應(yīng)用抗酸藥。在含鋁的抗酸藥中應(yīng)選擇氫氧化鎂鋁和硫糖鋁，因?yàn)檫@兩種藥中鋁的吸收是有限的CH2受體拮抗劑雷尼替丁禁用。但在一項(xiàng)關(guān)于H2受體拮抗劑（絕大部分是雷尼替?。┑那罢靶詫?duì)照研究中，在妊娠前三個(gè)月，它并沒有增加發(fā)生主要畸形的風(fēng)險(xiǎn)C法莫替丁禁用，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，但迄今為止還沒其對(duì)人類致畸的證據(jù)C質(zhì)子泵阻滯劑奧美拉唑可用。首選，被研究較充分的該類藥，用于妊娠期反流性食管炎C埃索美拉唑慎用，妊娠期應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，但迄今為止還沒其對(duì)人類致畸的證據(jù)C蘭索拉唑C泮托拉唑C雷貝拉唑C第52頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四糞便膨松劑小麥纖維素顆?？捎?。妊娠期便秘首選B高滲性緩瀉劑與鹽類瀉劑乳果糖可用。除了糞便膨松劑，該藥為孕期緩瀉藥首選B甘露醇可用C蒽醌類衍生物番瀉葉禁用，會(huì)刺激子宮收縮D蓖麻油禁用，會(huì)刺激子宮收縮D潤(rùn)滑劑液體石蠟禁用，阻礙脂溶性物質(zhì)在腸道吸收（如維生素K）影響胎兒發(fā)育D第53頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四(十三)調(diào)血脂藥妊娠期風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)抑制內(nèi)源性膽固醇合成阿托伐他汀禁用X氟伐他汀洛伐他汀抑制甘油三酯合成熊去氧膽酸動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)妊娠早期使用有胚胎毒性，前三個(gè)月避免使用，中晚期可用來治療妊娠肝內(nèi)膽汁郁積癥D考來烯胺慎用，需補(bǔ)充足夠脂溶性維生素。迄今為止沒明確證據(jù)有致畸作用C題外話：近期藥監(jiān)局發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)稱該類藥可引起血糖異常不良反應(yīng)，國(guó)外藥品管理部門近期對(duì)該品種采取了修訂說明書來控制風(fēng)險(xiǎn)第54頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四(十四)抗凝血藥等妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)低分子質(zhì)量肝素可用，是預(yù)防血栓和治療靜脈血栓栓塞癥的抗凝藥，該藥和低劑量的阿司匹林配伍可預(yù)防女性磷脂抗體造成的流產(chǎn)和早期流產(chǎn)。注意有引起可逆性的骨骼脫鈣及出血的風(fēng)險(xiǎn)B魚精蛋白可用，作為妊娠期間肝素（或低分子質(zhì)量肝素）過量時(shí)的解救藥C低劑量阿司匹林可用，低劑量阿司匹林（75~300mg）可用來預(yù)防血栓形成和防止先兆子癇的發(fā)作C華法林禁用。香豆素類藥物分子量小，可通過胎盤,會(huì)引起胚胎病和其他副作用，能造成胎兒畸形、華法林綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、胎兒出血X維生素K慎用。經(jīng)驗(yàn)告訴我們，在妊娠期間使用維生素K,只限于懷孕后期。新生兒高膽紅素血癥與胎兒出生前使用維生素K3有關(guān)C第55頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四鏈激酶慎用。經(jīng)驗(yàn)告訴我們，在妊娠期間使用維生素K,只限于懷孕后期。新生兒高膽紅素血癥與胎兒出生前使用維生素K3有關(guān)C尿激酶慎用。妊娠期間使用該藥的相關(guān)資料非常有限?？捎糜谌焉锲诎l(fā)生生命危險(xiǎn)時(shí)，需注意會(huì)使母體出血的可能性增加B低分子右旋糖慎用。妊娠期間使用該藥的相關(guān)資料非常有限。只有在妊娠期發(fā)生生命危險(xiǎn)時(shí)才用，需注意會(huì)使母體出血的可能性增加C羥乙基淀粉慎用。在妊娠中出現(xiàn)緊急情況時(shí)作為血液容量擴(kuò)充藥使用。到目前為止該藥還沒發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，但該藥有引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，姑需謹(jǐn)慎考慮使用C白蛋白慎用。在妊娠中出現(xiàn)緊急情況時(shí)作為血液容量擴(kuò)充藥使用，同時(shí)促進(jìn)微循環(huán)的改善。到目前為止該藥還沒發(fā)現(xiàn)有胚胎毒性，但該藥有引起過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)妊娠期發(fā)生生命危險(xiǎn)時(shí)，需注意會(huì)使母體出血的可能性增加C第56頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十五）鎮(zhèn)靜催眠抗精神病藥妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)苯二氮卓類地西泮慎用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，人類有個(gè)例報(bào)道致腭裂及肢體畸形，但大樣本研究未發(fā)現(xiàn)其致畸率增加。D巴比妥苯巴比妥慎用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明有致畸性；孕婦長(zhǎng)期大量應(yīng)用可出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征D鋰鹽碳酸鋰慎用。過去認(rèn)為是致畸藥物，可引起嚴(yán)重心臟畸形及開放性神經(jīng)管畸形。1992年一項(xiàng)包括148例患者的研究表明，新生兒心臟畸形發(fā)生率為2.8%?，F(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期服用鋰導(dǎo)致畸形的幾率比人們預(yù)測(cè)的要小。D三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）阿米替林慎用。TCA具很強(qiáng)的脂溶性，很容易穿過胎盤。在早孕期用藥可能致畸，另外此類藥可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。但有人調(diào)查＞100萬用過該藥的婦女，先天畸形的發(fā)生率并未增加C/D氯丙咪嗪多塞平第57頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四選擇性5-羥色胺再攝取抑制氟西汀為孕期抑郁癥患者的首選藥物。大多數(shù)的研究并沒發(fā)現(xiàn)SSRI類藥物與主要新生兒畸形增加之間的關(guān)系。最近一項(xiàng)研究建議應(yīng)該對(duì)嬰兒心臟缺陷和其母體在妊娠早期服用帕羅西汀之間的關(guān)B\C帕羅西汀舍曲林吩噻嗪類氯丙嗪慎用。并不增加先天畸形的發(fā)生率，但分娩過程中應(yīng)用，應(yīng)注意對(duì)新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用，及對(duì)新生兒肌張力的影響C丁酰苯類氟哌啶醇慎用。有妊娠早期服用該藥后新生兒出現(xiàn)肢體短缺的報(bào)道。在對(duì)400名妊娠早期服用過該藥的女性進(jìn)行前瞻性及回顧性研究結(jié)果表明妊娠早期服用該藥不會(huì)使胎兒畸形率上升。D非典型抗精神病藥奧氮平慎用。有報(bào)道在200多名曾服用過該藥的女性中沒有出現(xiàn)后代畸形的情況D其他抗精神病藥舒必利、禁用。缺乏妊娠期使用數(shù)據(jù)D泰必利唑吡坦第58頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四(十六)激素類藥妊娠用藥風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)孕激素己烯雌酚禁用。為明確的致畸劑?？墒固荷称鞴侔l(fā)育異常，子代女嬰或在青春期發(fā)生宮頸透明細(xì)胞癌或陰道腺病X黃體酮慎用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用，但人類未發(fā)現(xiàn)。D甲羥孕酮為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應(yīng)用。為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應(yīng)用。D炔諾酮D雄激素睪酮禁用?？芍屡畫胪馍称髂行曰疿抗雌激素物質(zhì)、抗雄激素物質(zhì)比卡魯胺禁用X醋酸環(huán)丙孕酮X氟他胺X三苯氧胺X達(dá)那唑X米非司酮催經(jīng)止孕失敗后，若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報(bào)道，服藥失敗者應(yīng)終止妊娠D毓婷有關(guān)于對(duì)幾百例使用毓婷后懷孕的患者的研究，未見胎兒畸形發(fā)生率增加D克羅米酚多年來一直被用于誘導(dǎo)排卵。導(dǎo)致器官發(fā)育異常的可能性風(fēng)險(xiǎn)并沒有完全排D第59頁(yè)，共72頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（十七）抗甲狀腺藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分類藥物妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)FDA分級(jí)丙基硫氧嘧啶首選。與血漿蛋白結(jié)合率較高，可通過胎盤，為孕期甲亢首選藥（特別是妊娠期的前三個(gè)月）。但人類應(yīng)用有致胎兒畸形的個(gè)案報(bào)道D他巴唑第二選擇。很少與血漿蛋白結(jié)合，能很容易得通過胎盤，可致胎兒畸形。D碘制劑妊娠期間每日的碘需求量是260ug，智力發(fā)育不足與產(chǎn)婦缺碘所導(dǎo)致的甲狀腺功能減退有著明顯的聯(lián)系?？赏ㄟ^胎盤，長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒甲狀腺功能低下。B甲狀腺素可用。不通過胎盤，對(duì)胎兒幾無影