實驗動物的選擇

關(guān)于實驗動物的選擇第1頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三實驗動物選擇的一般原則選擇實驗動物的基本原則常用動物實驗中實驗動物的選擇常用實驗動物的生物學特性及應(yīng)用第2頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三實驗動物選擇的總體思路實驗動物種類眾多，如何依據(jù)不同的實驗?zāi)康膩碚_地選擇動物，是作好一項研究工作的第一步。嚴格地說，實驗動物選擇的正確與否，不僅影響到經(jīng)費支出、工作進展，還會影響到實驗結(jié)果的正確性與可靠性，以及整個實驗的順利完成。第3頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三目的名稱實驗用動物種類單孔目(Monotremata)有袋目(Marsupialia)貧齒目(Edentata)食蟲目(lnsectivora)翼手目(Chiroptera)靈長目(Primates)兔形目(Lagomorpha)嚙齒目(Rodentia)鯨目(Cetacea)食肉目(Carnivora)鰭足目(Pinnipedia)長鼻目(Proboscidea)海牛目(Sirenia)奇蹄目(Perissodactyla)偶蹄目(Artiodactyla)至今無袋鼠犰狳、穿山甲刺猬蝙蝠獼猴、松鼠猴、狨猴、黑猩猩兔、鼠兔小鼠、大鼠、金黃地鼠、豚鼠、沙鼠、黑線姬鼠江豚貓、犬、雪貂海狗至今無至今無馬、驢、騾豬、羊、牛、鹿第4頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三第5頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三試驗動物選擇的一般原則動物品種品系年齡與體重性別生理與健康狀況動物實驗結(jié)果分析StrainofbreedAge&WeightSexPhysiologicalcharacter&HealthAnalysisofexperimentalresults第6頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三一、動物品種品系同物種內(nèi)的不同品種、品系，由于生物學特性的差異，對相同試驗反應(yīng)結(jié)果存在差異。同品系的各亞系之間差異可相當于不同品系。例如：

DBA小鼠會發(fā)生聽源性癲癇發(fā)作，而C57BL小鼠根本不出現(xiàn)這種反應(yīng)。

BALB/cAnN小鼠對放射線極敏感，而C57BL/CdJN小鼠對放射線卻有抵抗力。

C57BL小鼠對腎上腺皮質(zhì)激素的敏感性比DBA小鼠高12倍。

DBA小鼠對雌激素較C57BL小鼠敏感。第7頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三二、動物的年齡和體重

實驗動物的機體反應(yīng)性隨年齡而有所變化。幼年動物往往較成年動物敏感，而老年動物代謝功能降低，反應(yīng)不靈敏。成年動物—大多數(shù)實驗都選擇老年動物—多用于老年醫(yī)學研究中幼年動物—慢性實驗或長期毒性實驗（實驗周期長）第8頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三對于動物的年齡，還應(yīng)注意“天文學時間”與“生物學時間”的區(qū)別，二者的意義不同。不同種屬實驗動物的壽命長短不一，但多比人的壽命短。選擇實驗動物時必須了解有關(guān)動物的壽命，并安排與人的某年齡時期相對應(yīng)的動物進行實驗研究。第9頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三第10頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三第11頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三動物的體重年齡與體重一般呈正相關(guān)性。同一實驗中，動物的體重應(yīng)盡可能一致，一般不應(yīng)相關(guān)10%，若相差懸殊，則易增加動物反應(yīng)的個體差異，影響實驗結(jié)果的正確性。

實驗動物年齡和體重一般呈正比，嚙齒類動物可根據(jù)體重推算年齡。第12頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三三、動物的性別許多實驗證明，不同性別的動物對同一藥物的敏感性差異較大，對各種刺激的反應(yīng)也不盡一致，雌性動物在性周期不同階段和懷孕、哺乳時的機體反應(yīng)性有較大的改變，因此科研工作匯總一般選擇雌雄各半進行試驗。藥物反應(yīng)中性別不同效果尤為不同。例如：5-6周的雄性大鼠給藥角新堿，可見鎮(zhèn)痛效果，但是雌性，則沒有鎮(zhèn)痛效果。第13頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三第14頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三醫(yī)學研究中，通常選擇實驗動物應(yīng)雌雄各半。若發(fā)現(xiàn)有明顯的性別差異，則應(yīng)分別測定不同性別實驗動物的結(jié)果。第15頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三四、生理與健康狀況生理狀況：實驗動物處在特殊的生理狀態(tài)如懷孕、哺乳時，其體重及某些生理生化指標將有所不同，對外界環(huán)境因素作用的反應(yīng)亦與非懷孕、非哺乳的實驗動物有著較大差異。功能狀態(tài)：如：體溫升高—對解熱藥敏感血壓升高—對降壓藥敏感第16頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三

健康狀況：患病動物對藥物的耐受性較健康動物小，因而患病動物容易在實驗過程中中毒死亡。動物潛在感染，對實驗結(jié)果影響很大。兔球蟲病對肝臟功能影響較大。犬食量不足、饑餓，麻醉時間延長。第17頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三五、動物實驗結(jié)果分析進行動物試驗研究時，一定要對可能的研究結(jié)果進行充分的分析論證。因為動物實驗的結(jié)果或結(jié)論，根據(jù)對應(yīng)原則，最終將主要應(yīng)用于人類疾病研究中。在肯定一個實驗結(jié)果時，最好采用兩種以上動物進行比較觀察（嚙齒類、非嚙齒類）常用順序：小鼠、大鼠、狗或猴第18頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三選擇實驗動物基本原則相似性原則可靠性原則重復(fù)性原則可控性原則經(jīng)濟性原則第19頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三盡量選擇與人類相似的動物使用實驗動物的最終目的是為了間接地研究人類疾病，所以在選擇動物時，盡量使用那些與人在機能、代謝、結(jié)構(gòu)、疾病特點等方面相似的動物。相似性原則第20頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三靈長類動物：從整體的相似性來講，最接近于人類，是應(yīng)為各學科研究首選動物。很多傳染性疾病，有較強感染種屬特異性，如人類乙型肝炎病毒(HBV)，在自然情況下只感染人和黑猩猩。SARS—恒河猴整體相似性第21頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三靈長類動物：獼猴的生殖生理與人類非常接近，性周期為28d，是研究人類生殖生理的理想動物。獼猴還能發(fā)生各種形態(tài)上和生物學性質(zhì)上與人的腫瘤相似的病變。缺點：較難獲得，價格昂貴，瀕危保護動物。對飼養(yǎng)條件的要求特殊。遺傳和微生物控制困難。實驗操作不便，所以在實際應(yīng)用中常常退而求其次。整體相似性第22頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三樹鼩：體重120～250g，每隔45天左右可以繁殖生育一次，其新陳代謝過程遠較家犬、鼠類等動物與人相似，解剖和生理功能也與其它靈長類相似。HAV、HBV、麻風桿菌等第23頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三動物進化的越高級并不一定所有器官和功能都接近人，有些動物的進化程度并不一定很高，但是某些組織器官的結(jié)構(gòu)或疾病特點與人類很相似。蛙：不能選作研究高級神經(jīng)活動，但蛙的脊髓合適做簡單的反射弧實驗，用蛙的脊髓作這方面的試驗，簡單、直觀、明確、容易分析。局部相似性第24頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三犬：具有發(fā)達的神經(jīng)系統(tǒng)，消化生理、毒理和對疾病的反應(yīng)和人類近似，適于作生理、營養(yǎng)、藥理、毒理、行為和外科手術(shù)的研究。嗅覺特別靈敏，聽覺也很敏銳，犬聽到聲音時，由于耳與眼的交感作用，有注視聲源的習性。犬對于人的口令和簡單語言可根據(jù)音調(diào)、音節(jié)變化建立條件反射，完成主人交給的任務(wù)。局部相似性第25頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三豬：心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、營養(yǎng)需要、骨骼發(fā)育及礦物質(zhì)代謝等都與人的情況極其相似。心臟瓣膜、結(jié)構(gòu)與人相似，已用于人心臟瓣膜缺損修補。豬的膽固醇代謝與人類似，是高膽固醇飼料引發(fā)的動脈粥樣硬化的理想的動物模型。小型豬的皮膚組織結(jié)構(gòu)與人類很相似（毛發(fā)的疏密，表皮厚薄，表皮形態(tài)學和增生動力學，燒傷皮膚的體液和代謝變化機制等）局部相似性第26頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三小鼠和大鼠：由于它們的解剖和組織學特點、生理反應(yīng)、代謝狀況以及對許多藥物的反應(yīng)均類似于人，另外它們價格便宜、易于管理和控制。選用人獸共患疾病的實驗動物：有些病因造成人和動物共同患病，其臨床過程、病理變化也相似，所以就應(yīng)選用這樣的動物來研究人類疾病。第27頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三其他相似性

群體分布以群體對象為研究課題，要選擇群體型、表型分布與人相似的實驗動物。例如，藥物安全性評價、藥物篩選時，通常以封閉群模擬自然群體基因型動物。操作實感為臨床操作打基礎(chǔ)的實驗。例如豬以及的形態(tài)大小與人接近第28頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三可靠性原則復(fù)制的動物模型來應(yīng)該力求可靠地反映人類疾病，即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種機能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，經(jīng)化驗或X光照片、心電圖、病理切片等證實。若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動物，就不應(yīng)加以選用，易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。例如鉛中毒可用大白鼠做模型，但有缺點，因為它本身容易患動物地方性肺炎及進行性腎病，后者容易鉛中毒所致的腎病相混淆，不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比較容易確定，因為一般只有鉛中毒才會使它出現(xiàn)相應(yīng)的腎病變。第29頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三重復(fù)性原則理想的動物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，甚至是可以標準化的。例如用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，這就符合可重復(fù)性和達到了標準化要求。又如用狗做心肌梗死模型照理很合適，因為它的冠狀動脈循環(huán)與人相似，而且在實驗動物中它最適宜做暴露心臟的剖胸手術(shù)，但狗結(jié)扎冠狀動脈的后果差異太大，不同狗同一動脈同一部位的結(jié)扎，其后果很不一致，無法預(yù)測，無法標準化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠結(jié)扎冠脈的后果就比較穩(wěn)定一致，可以預(yù)測，因而可以標準化。第30頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三增強動物模型復(fù)制時的重復(fù)性（一致性）動物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理；實驗及環(huán)境條件，季節(jié)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激、室溫、濕度、氣壓、消毒滅菌；實驗方法步驟；藥品生產(chǎn)廠家、批號、純度規(guī)格、給藥劑型、劑量、途徑、麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況；儀器型號、靈敏度、精確度；實驗者操作技術(shù)熟練程度因為一致性是重現(xiàn)性的可靠保證。

第31頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三可控性原則供醫(yī)學實驗研究用的動物模型，在復(fù)制時，應(yīng)盡量考慮到今后臨床應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以利于研究的開展。如雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠。因此，選用雌激素復(fù)制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的，因為在大鼠和小鼠篩選帶有雌激素活性的藥物時，常常會發(fā)現(xiàn)這些藥物能終止妊娠，似乎可能是有效的避孕藥，但一旦用于人則并不成功。所以，如果知道一個化合物具有雌激素活，用這個化合物在大鼠或小鼠觀察終止妊娠的作用是沒有意義的。第32頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三如選用大小鼠作作實驗性腹膜炎就不適用，因為它們對革蘭氏陰性細菌具有較高的抵抗力，很不容易造成腹膜炎。有的動物對某致病因子特別敏感，極易死亡，也不適用。如狗腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎很快死亡（80%24小時內(nèi)死亡），來不及做實驗治療觀察，而且糞便劑量及細菌菌株不好控制，因此不能準確重復(fù)實驗結(jié)果。第33頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三經(jīng)濟性原則在動物實驗設(shè)計時，所采用的方法應(yīng)盡量做到容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟原則。靈長類動物與人最近似，復(fù)制的疾病模型相似性好，但稀少昂貴，即使獼猴也不可多得，更不用說猩猩、長臂猿。幸好很多小動物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型。它們?nèi)菀鬃鞯竭z傳背景明確，體內(nèi)微生物可加控制、模型性顯著且穩(wěn)定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價謙易得、便于飼養(yǎng)管理，因此可盡量采用。除非不得已或一些特殊疾?。ㄈ缌〖?、脊髓灰白質(zhì)炎等）研究需要外，盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟性原則外，而且在模型復(fù)制的方法上、指標的觀察上也都要注意這一原則。第34頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三常用動物實驗中實驗動物的選擇藥效學實驗動物選擇毒理學實驗動物選擇心血管系統(tǒng)疾病研究中的選擇消化和呼吸系統(tǒng)疾病研究中的選擇神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究中的選擇泌尿和生殖系統(tǒng)疾病研究中的選擇微循環(huán)試驗研究中的選擇其他實驗研究的選擇第35頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三一、藥效學試驗動物選擇

（一）臨床前藥物代謝動力學研究

進行臨床前藥物代謝動力學研究，目的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考。所以，選擇動物時，必須選用成年健康的動物，常用的有大鼠、小鼠、兔、豚鼠、犬等。首選動物及其性別應(yīng)盡量與藥效學或毒理學研究所用動物一致。第36頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三做藥物動力學參數(shù)測定，最好使用犬、猴等大動物，這樣可在同一動物上多次采樣，而使用小動物可能要采用多只動物的合并樣本，應(yīng)盡量避免。做藥物分布試驗時，一般選用大鼠或小鼠較為方便。做藥物排泄試驗時，一般也首選大鼠，其膽汁采集可在乙醚麻醉下做膽管插管引流。第37頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（二）一般藥理研究一般藥理研究指主要藥效作用以外廣泛藥理作用的研究。常選用的動物包括小鼠、大鼠、狗、貓等，性別不限，但觀察循環(huán)和呼吸系統(tǒng)時一般不宜用小鼠和兔第38頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三

促智藥研究一般使用健康成年小鼠和大鼠。除非特定需要，一般不選用幼鼠或老年鼠。鎮(zhèn)靜催眠藥研究一般選用健康成年小鼠，便于分組實驗?？雇此幯芯恳话氵x用健康成年小鼠或大鼠，且以雄性為宜。

鎮(zhèn)痛藥研究均需在整體動物上進行，常用成年小鼠、大鼠、兔，必要時也可用豚鼠、犬等。一般雌雄兼用，但在熱板法或是跖刺激法試驗中，不用雄性動物，因為雄性動物的陰囊部位對熱敏感。（三）作用于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物研究第39頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三

解熱藥研究首選家兔，因為家兔對熱原質(zhì)極敏感。當然，家兔的品種、年齡、實驗室溫度、動物活動情況等不同，都對發(fā)熱反應(yīng)的速度和程度有明顯影響，應(yīng)按我國藥典中有關(guān)規(guī)定進行。此外，也可用大鼠進行試驗。神經(jīng)節(jié)傳導(dǎo)阻滯影響的藥物研究時，首選動物是貓，最常用的是頸神經(jīng)節(jié)，因其前部和后部均容易區(qū)分。研究藥物對神經(jīng)肌肉接點的影響時，常用動物是貓、兔、雞、小鼠和蛙。在對影響副交感神經(jīng)效應(yīng)器接點的藥物進行研究時，首選動物是大鼠。第40頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三抗心肌缺血藥物研究可選用犬、貓、家兔、大鼠和小鼠?？剐穆墒СＫ幬镅芯靠捎秒嗍?，因小鼠不便操作不宜選用。用犬試驗時，應(yīng)注意試驗藥物不能用吐溫助溶。降壓藥物研究一般選用犬、貓、豚鼠，也可用兔，一般不宜用大鼠，因為它對強心苷和磷酸二酯酶制劑的強心反應(yīng)不敏感。（四）作用于心血管系統(tǒng)的藥物研究第41頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三降血脂藥物研究一般選用大鼠、家兔，尤其是遺傳性高脂血癥WHHL兔?？箘用}粥樣硬化藥物研究目前缺乏理想的模型動物，一般可選用家兔、鵪鶉。這兩種動物對高脂日糧誘發(fā)脂代謝紊亂極為敏感，動脈粥樣硬化極易形成。但是，家兔是草食性動物，鵪鶉屬鳥類，其動脈粥樣硬化發(fā)病部位及病理改變情況與人類不一致?？寡“寰奂幬镅芯恳话氵x用家兔和大鼠，個別試驗選用小鼠。為避免動物發(fā)情周期影響，宜用雄性動物?？鼓幬镅芯砍Ｓ么笫蠛图彝茫部捎眯∈?、豚鼠或沙鼠等，以雄性動物為宜。第42頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三(五)作用于呼吸系統(tǒng)的藥物研究鎮(zhèn)咳藥篩選的首選動物是豚鼠，因為豚鼠對化學刺激或機械刺激都很敏感，刺激后能誘發(fā)咳嗽，刺激其喉上神經(jīng)亦能引起咳嗽。貓在生理條件下很少咳嗽，但受機械刺激或化學刺激后易誘發(fā)咳嗽，故可選用貓用于刺激喉上神經(jīng)誘發(fā)咳嗽，在初篩的基礎(chǔ)上進一步肯定藥物的鎮(zhèn)咳作用。第43頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三犬不論在清醒還是在麻醉條件下，化學刺激、機械刺激或電刺激其胸膜、氣管粘膜或頸部迷走神經(jīng)均能誘發(fā)咳嗽，犬還對反復(fù)應(yīng)用化學刺激所引起的咳嗽反應(yīng)較其他動物變異小，故特別適合于觀察藥物的鎮(zhèn)咳作用持續(xù)的時間。兔對化學刺激或電刺激不敏感，刺激后發(fā)生噴嚏的機會較咳嗽為多，故兔很少用于篩選鎮(zhèn)咳藥。小鼠和大鼠給予化學刺激雖能誘發(fā)咳嗽，但噴嚏和咳嗽動作很難區(qū)別，變異較大，特別是反復(fù)刺激時變異更大，實驗可靠性較差。盡管目前也有人用小鼠氨水或二氧化硫引咳法來初篩鎮(zhèn)咳藥，但應(yīng)盡量少用。第44頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三支氣管擴張藥物研究最常用的動物是豚鼠，因其氣管平滑肌對致痙劑和藥物的反應(yīng)最敏感。藥物引喘時，選用體重不超過200g的幼齡豚鼠效果更佳。大鼠某些免疫學和藥理學特點與人類較接近，如大鼠的過敏反應(yīng)由IgE介導(dǎo)，大鼠對色甘酸鈉反應(yīng)較敏感。因此，大鼠氣管平滑肌標本亦常被選用。另外，大鼠氣管平滑肌對氨酰膽堿也較敏感，但對組胺不敏感。第45頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三祛痰藥研究一般選用雄性小鼠、兔或貓，用來觀察藥物對呼吸道分泌的影響。單純觀察對呼吸道粘膜上皮纖毛運動影響的試驗中，可采用冷血動物蛙和溫血動物鴿。家兔因氣管切開時容易出血，會影響實驗結(jié)果，不宜采用。第46頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三(六)作用于消化系統(tǒng)的藥物研究胃腸解痙藥物研究可用大鼠、豚鼠、家兔、犬等。雌雄均可。催吐或止吐藥一般選用犬、貓、鴿等，而不選用家免、豚鼠、大鼠，因為這些動物無嘔吐。(七)作用于泌尿系統(tǒng)的藥物研究利尿藥物或抗利尿藥物的研究一般以雄性大鼠或犬為佳。小鼠尿量較，家兔為草食動物，實驗結(jié)果都不盡如意。第47頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三(八)作用于內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物研究

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物研究可選用大鼠、小鼠，雌雄均可。但做有關(guān)代謝試驗時，宜選用雄性動物，便于收集尿樣。H1受體激動藥物或阻斷藥物研究的首選動物是豚鼠，其次為大鼠，雌雄各半。第48頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三(九)計劃生育藥物研究終止中期妊娠藥物或子宮收縮藥物的研究常選用雌性大鼠、豚鼠、家兔、貓，并根據(jù)實驗要求選擇適當性周期和妊娠狀態(tài)的動物。女用避孕藥常選用雌性大鼠、地鼠、家兔及獼猴，且盡可能選用近交系動物。男用避孕藥研究常選用雄性近交系大鼠或獼猴。第49頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三(十)精神藥物研究抗焦慮藥研究一般選用成年健康小鼠、大鼠、兔等。長期實驗以選用雄性動物為好，因為雄性動物耐受性強。抗抑郁藥可選用小鼠、大鼠，其次為犬、豬。第50頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三二、毒理學試驗動物選擇藥物安全性評價是涉及億萬人的健康和安全、新藥走向臨床過程的重要一步。為了保證所獲結(jié)果的正確、可靠，許多國家政府都制定了實驗室管理準則(GLP)和標準操作規(guī)范(SOP)，以保證新藥的安全性評價試驗在高標準、統(tǒng)一規(guī)范下進行。在藥物安全性評價研究中，近年發(fā)展了許多體外試驗，例如，微生物基因突變試驗，體外細胞染色體畸變試驗等。第51頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三對藥物在動物身上表現(xiàn)出來的毒性要有正確認識。如果動物表現(xiàn)出藥物的毒性反應(yīng)，通常認為至少在一部分人群中將會出現(xiàn)毒性；如果動物不表現(xiàn)出藥物毒性反應(yīng)的結(jié)果，并不能保證藥物在臨床上不會出現(xiàn)毒性反應(yīng)。藥物安全性評價試驗包括急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變、致癌、刺激過敏等。不同的試驗要用不同的實驗動物，試驗要求也不完全一致。第52頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（一）急性毒性試驗通常是觀察一次給藥后所產(chǎn)生的急性毒性反應(yīng)和死亡情況，如果仔細觀察，常能發(fā)現(xiàn)該藥的可能靶器官及其特異性作用。不少藥物需做半數(shù)致死量(LD50)。但是，也有不少國家對相當一部分藥物，不再要求做LD50，這樣可以節(jié)約大量的動物和藥品。如果藥物毒性很小，則進行耐受劑量試驗。做藥物的LD50，常用小鼠和大鼠，而且最常用的是封閉群的動物，如ICR、KM小鼠，SD或Wistar大鼠。不少實驗也有用其他非封閉群動物，甚至用近交系動物及非嚙齒類動物的。急性毒性是一個簡單的試驗，但是如果動物質(zhì)量欠佳，體重不準，組間體重差異大或者有不良的外環(huán)境影響(例如室溫過高或過低)，均可產(chǎn)生不正確的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。第53頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（二）長期毒性試驗由于長期毒性試驗持續(xù)時間一般較長，而且實驗動物的高、中劑量組是給予中毒劑量的藥物，如要獲得真正的藥物毒性作用結(jié)果，就必須保證動物的質(zhì)量和適宜的環(huán)境。長期毒性試驗需要兩種以上的動物，才能比較正確地預(yù)示受試藥物在臨床上的毒性反應(yīng)，常用的一種是嚙齒類的大鼠，另一種是狗、猴或小型豬。第54頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（三）生殖毒性試驗一般生殖毒性試驗?zāi)康氖桥袛嘈坌?、雌性動物在連續(xù)用藥后，一般生殖行為和生育力的變化。觀察內(nèi)容有：雄性的特征和生育力，雌性的交配力及受孕率。死胎、活胎數(shù)以及胎仔外觀、內(nèi)臟、骨骼的變化致畸敏感期毒性試驗判斷雌性動物在胚胎器官形成前后所給的藥物對胚胎的毒性和致畸性，觀察黃體數(shù)，吸收胎數(shù)，死胎數(shù)，活胎數(shù)及胎仔的外觀、內(nèi)臟、骨骼的異常。圍產(chǎn)期毒性試驗?zāi)康氖桥袛啻菩詣游镌诋a(chǎn)前(妊娠后期)及產(chǎn)后(至哺乳結(jié)束)給藥對子代的影響，觀察分娩期的長短，泌乳情況，子代的生存、生長、發(fā)育及行為、生殖功能。第55頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（四）、致突變及致癌試驗長期致癌試驗對實驗動物的要求甚高。通常用F344大鼠及A系小鼠，但是供應(yīng)的大、小鼠繁殖場必須提供5年內(nèi)該品系大、小鼠的癌自發(fā)率的數(shù)據(jù)，否則，致癌試驗的數(shù)據(jù)難以進行可靠的比較，很難得出正確的結(jié)果?；蛱蕹∈螅缫职┗騪53或抑癌基因lats剔除小鼠，其對致癌物質(zhì)更敏感，作為長期致癌試驗的實驗動物將有更大的應(yīng)用前景。第56頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（五）藥物依賴性試驗藥物的依賴性試驗觀察期一般都較長，觀察項目也較多，一般實驗室有一定的難度。但是，就實驗動物的選擇來說，對于身體依賴性試驗，無論是自然戒斷試驗、替代試驗或者誘導(dǎo)試驗，都采用大、小鼠及猴；而誘導(dǎo)試驗一般均只選用大、小鼠，不采用猴。至于精神依賴性試驗，通常選用大鼠即可。第57頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（六）其他毒性試驗藥物毒理試驗的原則之一是給藥途徑必須與將采用的臨床給藥途徑相一致，如果受試物將來是作為外用藥，或是栓劑通過陰道或直腸給藥，則毒理試驗時，也必須通過外用，或通過陰道、直腸給藥。因此，實驗動物的選擇和應(yīng)用也必須做適當?shù)恼{(diào)整，以適應(yīng)實驗的需要。第58頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三三、心血管系統(tǒng)疾病研究中的選擇心血管系統(tǒng)的疾病在人類普遍發(fā)生，給人類帶來嚴重的后果。由于在病人體內(nèi)進行各項試驗研究是十分有限的。而且對病變的廣度和深度也無法進行活體定量檢測，因此，人們廣泛利用相應(yīng)的動物模型來進行研究。第59頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（一）

動脈粥樣硬化癥研究早期選用的實驗動物是雞、和兔。這類動物在研究與病變發(fā)生有關(guān)的早期代謝變化方面具有重要價值。兔在飼料誘發(fā)的極度高血脂下可發(fā)生粥樣硬化病灶，但病變局部解剖學情況與人類不同。另外，兔作為草食動物，與人類的膽固醇代謝不完全一致。鴿在飼喂高膽固醇后，可在主動脈可預(yù)測區(qū)域發(fā)生病變，用來研究早期代謝變化。

小型豬發(fā)病特點與人類似，最理想的試驗動物。第60頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（二）高血壓研究

對于高血壓的研究，雖然有時使用豬、猴、羊等，但常選用的動物是犬和大鼠。犬與人類的高血壓有許多相似之處常用的動物是鼠和犬目前已經(jīng)培育出了很多高血壓大鼠模型遺傳性高血壓大鼠模型（ＧＨ）自發(fā)性高血壓大鼠（ＳＨＲ）易卒中自發(fā)性高血壓大鼠（SHR/sp)自發(fā)性血栓大鼠（STR）米蘭種高血壓大鼠（ＭＨＳ）里昂種高血壓大鼠（LH）第61頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三（三）心肌缺血試驗研究無論是對冠心病還是心肌梗死的研究，犬、豬、貓、兔和大鼠都可用作冠狀動脈阻塞實驗。犬是心肌缺血試驗良好的模型動物。犬心臟的解剖與人類近似，占體重的比例很大，冠狀血管容易操作，心臟抗心律紊亂能力較強。此外，犬較容易馴服，可供慢性觀察。第62頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三四、消化和呼吸系統(tǒng)疾病研究中的選擇進行消化系統(tǒng)疾病的研究，能否正確選擇實驗動物，直接關(guān)系到實驗結(jié)果的準確性，如兔、羊、豚鼠等動物均屬草食動物，與人類的消化系統(tǒng)迥然不同，故不能選用。犬有發(fā)達的消化系統(tǒng)，且有與人類相似的消化過程，適宜于做消化系統(tǒng)的慢性試驗，如做唾液腺瘺、食管瘺、胃瘺、膽囊瘺等觀察胃腸運動、吸收、分泌等的變化。犬的胃小，做胃導(dǎo)管容易，便于進行胃腸道的生理學研究。犬還有與人類極為相似的消化器官，如進行牙齒、部分小腸移植等研究，可選擇該動物。第63頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三幼豬的呼吸、泌尿及血液學系統(tǒng)與人類新生兒相似，適于研究營養(yǎng)不良癥，如鐵、銅缺乏癥等。豬的病毒性胃腸炎，可用來研究嬰兒的病毒性腹瀉。獼猴對人的痢疾桿菌病最易感，是研究人的痢疾桿菌病最好的模型動物。若選擇犬時，需通過改變生活條件降低機體抵抗力，加大投菌量，才可復(fù)制成犬菌痢模型。一般動物均有膽囊，而大鼠和馬沒有。試驗需要收集膽汁時，適合從膽總管收集。大鼠的肝臟枯否細胞90％有吞噬能力，肝臟再生能力強，切除大部（70%左右)肝葉，仍有能力再生，很適于做肝切除術(shù)。第64頁，共73頁，2023年，2月20日，星期三老齡NIH小鼠多自發(fā)慢性十二指腸潰瘍。豬以胃的食管端潰瘍?yōu)槎唷Ｗ园l(fā)性牙病研究，可選擇絨猴，因絨猴對該病敏感性高。由于絨猴價格昂貴，得不到時，可用豬代替。胰腺炎研究，可選用幼年雌性小鼠造成膽堿缺乏，誘發(fā)出血性胰腺炎。貓、犬等中年以上的肥胖動物常會自發(fā)慢性胰腺炎。犬的胰腺很小，適合做胰腺摘除手術(shù)。大鼠的胰腺十分分