其他抗生素生產(chǎn)

其他抗生素生產(chǎn)第1頁/共34頁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素氨基糖苷類抗生素自學(xué)討論第六章其他抗生素生產(chǎn)工藝第2頁/共34頁第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

一、概述

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含有12-16元骨架的大環(huán)內(nèi)酯母體

1-3個(gè)糖或氨基糖1.紅霉素呈酸性還是堿性？幾元環(huán)組成？第3頁/共34頁不同類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素第4頁/共34頁作用特點(diǎn)：1.本類抗生素對(duì)革蘭氏陽性球菌、革蘭氏陰性球菌及桿菌中的嗜血性流感桿菌、百日咳桿菌等，特別是對(duì)耐-內(nèi)酰胺類、耐氨基糖苷類藥物的菌，均有較好的抗菌活性。對(duì)支原衣原體、立克次體及厭氧菌均有效。2.作用于原核細(xì)胞核糖體（50s）蛋白合成，為快速抑菌劑第5頁/共34頁

紅霉素實(shí)驗(yàn)室發(fā)酵單位大于或等于11000u/m，實(shí)現(xiàn)在20m3,50m3,120m3,280m3

發(fā)酵罐的工藝放大優(yōu)化，轉(zhuǎn)化生產(chǎn)發(fā)酵單位大于或等于9000u/ml，提取工藝上的技術(shù)水平面高于國內(nèi)平均水平15%；紅霉素A組分高于國內(nèi)水平8%。其中硫氰酸紅霉素產(chǎn)品以其高質(zhì)量，低成本被國內(nèi)外用戶譽(yù)為適用于紅霉素半合抗的最佳產(chǎn)品。

寧夏啟元2.紅霉素發(fā)酵采用什么菌株？發(fā)酵液都有哪些組分？第6頁/共34頁第7頁/共34頁“紅霉素發(fā)酵工業(yè)用菌種改造和過程優(yōu)化控制技術(shù)”2010.10中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文領(lǐng)銜的課題組與華東理工大學(xué)教授張嗣良等合作，在國家“863”項(xiàng)目“紅霉素發(fā)酵工業(yè)用菌種改造和過程優(yōu)化控制技術(shù)”中取得了重要突破基于紅霉素各組分結(jié)構(gòu)的差異和相互轉(zhuǎn)化的化學(xué)本質(zhì)，他們運(yùn)用組合生物合成技術(shù)的方法和原理對(duì)紅霉素工業(yè)用高產(chǎn)菌株進(jìn)行了針對(duì)性的遺傳改良。通過發(fā)酵過程中后修飾酶的表達(dá)比例調(diào)整，他們將無效副產(chǎn)物組分B和C幾乎完全轉(zhuǎn)化為有效組分紅霉素A，從而在提高了產(chǎn)品質(zhì)量(基本消除主要的副產(chǎn)物)的同時(shí)，有效地提高了產(chǎn)品的產(chǎn)量達(dá)25%左右。第8頁/共34頁3.根據(jù)紅霉素有怎樣的溶解性？發(fā)酵結(jié)束如何對(duì)其進(jìn)行提??？第9頁/共34頁二、紅霉素的主要性質(zhì)1、酸堿性：二甲氨基呈堿性2、溶解性：堿性易溶于醇、丙酮、氯仿、酯，微溶于乙醚和水，酸性易溶于水。

發(fā)酵液堿化加有機(jī)溶劑萃取，調(diào)酸反萃取第10頁/共34頁在水中溶解度55℃時(shí)最小4.紅霉素有怎樣不同與一般化合物的物理特性？第11頁/共34頁5.天然紅霉素能否口服？

為什么？

穩(wěn)定性：干燥條件很穩(wěn)定。

pH6-8水溶液，低溫較穩(wěn)定酸性條件羥基易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合，而且苷鍵易水解，造成其在酸性條件下不穩(wěn)定，。堿性條件內(nèi)酯環(huán)易破壞第12頁/共34頁三、紅霉素發(fā)酵工藝流程7.斜面孢子培養(yǎng)結(jié)束后如何接入發(fā)酵罐？6.紅霉素生產(chǎn)菌的孢子形態(tài)特征與其生產(chǎn)能力間的關(guān)系有何規(guī)律？8.判斷菌絲最適宜生長溫度？產(chǎn)物合成最適溫度？9.發(fā)酵最適宜的碳源是什么？第13頁/共34頁發(fā)酵培養(yǎng)基碳源的效果大小的順序?yàn)椋赫崽牵酒咸烟牵镜矸郏竞Ｕ崽侵员绕咸烟沁m合，可能是蔗糖的分解速率正適合菌體對(duì)糖的利用速率，不會(huì)因單獨(dú)使用葡萄糖而積累中間產(chǎn)物或使pH值下降。采用葡萄糖和淀粉的混合碳源，其效果與使用蔗糖是相似的。在發(fā)酵過程中通過補(bǔ)料形式進(jìn)行控制。

第14頁/共34頁10.根據(jù)紅霉素的結(jié)構(gòu)及合成過程，分析它的前體物質(zhì)是什么？第15頁/共34頁丙酸是紅霉內(nèi)酯的前體物質(zhì)，但因丙酸對(duì)菌絲體生長有抑制作用，所以在基礎(chǔ)培養(yǎng)基中的用量需要控制，一般認(rèn)為0.2％的用量比較好。最好是采用連續(xù)或間隙添加的方法，以調(diào)節(jié)正丙醇在培養(yǎng)基中的量，保證生物合成達(dá)到最高水平。11.CO2對(duì)發(fā)酵有什么影響？為什么？第16頁/共34頁四、紅霉素提取純化工藝流程缺點(diǎn)：需要大量有機(jī)溶劑及設(shè)備，操作復(fù)雜，精制收率不高第17頁/共34頁第18頁/共34頁第二節(jié)氨基糖苷類抗生素一、結(jié)構(gòu)胍基pK11.5甲氨基pK7.72.結(jié)構(gòu)包括那些組分？有什么特點(diǎn)？1.如何命名？第19頁/共34頁第20頁/共34頁3.氨基糖苷類抗生素在使用過程中的優(yōu)點(diǎn)？4.使用上存在什么問題？如何改進(jìn)？第21頁/共34頁作用特點(diǎn)1.抗革蘭氏陰性菌活性強(qiáng)，抗菌譜廣，抑菌作用快速。2.與核蛋白體30S亞基不可逆地結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)合成的“翻譯過程”3.有腎毒性及內(nèi)耳毒性，國內(nèi)對(duì)1039例聾啞患者的調(diào)查結(jié)果表明，因應(yīng)用氨基糖苷類藥物引起的占59.5%。在一定程度上限制了其應(yīng)用。第22頁/共34頁

按照抗菌特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及發(fā)現(xiàn)與合成先后次序，可將氨基糖苷類抗生素劃分為以下三代：第一代以卡那霉素為代表，包括鏈霉素、阿泊拉霉素、新霉素、巴龍霉素等，以結(jié)構(gòu)中含有完全羥基化的氨基糖與氨基環(huán)乙醇相結(jié)合、抗結(jié)核桿菌為共同特點(diǎn).

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第二代以慶大霉素為代表，它們包括：小諾霉素、強(qiáng)壯霉素、司他霉素等。結(jié)構(gòu)中含有脫氧氨基糖及對(duì)綠膿桿菌有抑殺能力為第二代品種的共同特征.此類藥物抗菌譜更廣，對(duì)第一代品種無效的假單孢菌和部分耐藥菌也有較強(qiáng)的抑殺作用.

第三代以奈替米星為代表，包括：丁胺卡那霉素、阿貝卡星、依替米星等。毒性較低、安全性好，療效強(qiáng)的新型抗生素第24頁/共34頁第25頁/共34頁問題5.鏈霉素發(fā)酵時(shí)一般采用什么菌種？菌種有什么特點(diǎn)？6.菌種退化后形態(tài)發(fā)生什么變化？采取什么措施避免菌種退化？7、鏈霉素發(fā)酵一般采用幾級(jí)種子幾級(jí)發(fā)酵？孢子是否直接進(jìn)種子罐的？為什么？8.種子級(jí)數(shù)是由什么確定的？第26頁/共34頁二、鏈霉素的發(fā)酵工藝第27頁/共34頁9.鏈霉素合成的最適碳源是什么？為什么？10.如何解決鏈霉素發(fā)酵過程中葡萄糖氧化和產(chǎn)物合成的關(guān)系？11.菌體最適生長pH和鏈霉素合成最適pH是否一致？在鏈霉素發(fā)酵過程中如何通過中間補(bǔ)料調(diào)節(jié)pH？第28頁/共34頁12.鏈霉素一般怎么提??？根據(jù)其結(jié)構(gòu)上的什么特點(diǎn)？酸堿性：強(qiáng)堿性第29頁/共34頁13.鏈霉素還可以采用什么方法提??？

鏈霉素堿易溶入極性溶劑，難溶于有機(jī)溶劑。與磺酸、羧酸、磷酸酯成鹽，不溶于水，可溶于有機(jī)溶劑中，可用于溶媒萃取法。與某些鹽形成復(fù)鹽，用于精制，如：鏈霉素鹽酸鹽與氯化鈣（在甲醇中）形成復(fù)鹽，從甲醇中析出。第30頁/共34頁14.鏈霉素穩(wěn)定性如何？

穩(wěn)定性：較穩(wěn)定pH4-7溶液數(shù)周內(nèi)穩(wěn)定