藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥專家講座

抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥1藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第1頁第一節(jié)

抗結(jié)核病藥（antituberculosisdrugs）2藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第2頁結(jié)核病概述舊稱癆?。航Y(jié)核桿菌感染所致慢性傳染性疾病；以肺結(jié)核最常見，結(jié)核性腦膜炎，腎、腸、骨結(jié)核；感染率：世界上1/3人感染，70%在亞洲發(fā)病率：感染人群1/10每年新增病患者約800萬~1000萬，死亡人數(shù)約200萬~300萬;結(jié)核病患者有80%是青壯年，90%以上在中低收入國家；全球來看，每4秒鐘有些人感染、每10秒鐘有些人死于結(jié)核;一個結(jié)核病人假如未得到治療，一年可能傳染10到15個人。

世界防治結(jié)核病日：3月24日3藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第3頁結(jié)核病傳輸路徑---呼吸道4藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第4頁結(jié)核病癥狀及危害咳嗽胸痛咯血低熱咳痰5大癥狀盜汗、疲乏、食欲減退等5藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第5頁我國是世界上22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，現(xiàn)有結(jié)核患者約500萬人，結(jié)核病患者數(shù)量居世界第二位，其中80%患者在農(nóng)村。死亡率在傳染性疾病中高居第一位。

當(dāng)前，我國已經(jīng)實(shí)施對傳染性肺結(jié)核病人進(jìn)行無償檢驗(yàn)和無償抗結(jié)核藥品治療。

“防治結(jié)核，堅持不懈”

6藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第6頁結(jié)核桿菌發(fā)覺1882年發(fā)覺結(jié)核桿菌（MycobecteriumTuberculosis，TB），一類細(xì)長彎曲桿菌，因有分枝生長趨勢而命名。20世紀(jì)初，結(jié)核病如同癌癥一樣，是醫(yī)學(xué)界一大難題。結(jié)核桿菌：藍(lán)色素染色德國，科赫7藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第7頁1.細(xì)胞壁富含脂質(zhì)（分枝菌酸），藥品不易穿透；2.細(xì)菌繁殖特點(diǎn)：快速繁殖菌：空洞損害組織間斷遲緩繁殖菌：干酪樣病灶組織遲緩繁殖菌：巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞3.生長遲緩，甚至常年處于休眠狀態(tài)；4.常生活在巨噬細(xì)胞或纖維化結(jié)核病灶內(nèi)，藥品不易靠近。結(jié)核桿菌特點(diǎn)：8藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第8頁抗結(jié)核病藥（antituberculosisdrugs)20世紀(jì)30年代：休息、營養(yǎng)飲食、本身抵抗力30-50s：療養(yǎng)+物理方法，壓縮肺組織1944年：鏈霉素--結(jié)核桿菌1945年：鏈霉素用于臨床1950s`：異煙肼等化療藥--新時代1970s`：利福平，短程化療“全程督導(dǎo)短程化學(xué)治療”（DOTS）9藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第9頁藥品分類第一線抗結(jié)核藥：

異煙肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、鏈霉素等第二線抗結(jié)核藥：對氨水楊酸、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星等10藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第10頁異煙肼

（isoniazid，INH，雷米封，Rimifon）異煙酸衍生物，結(jié)構(gòu)中含有吡啶環(huán)和肼基，是其抗結(jié)核桿菌活性基團(tuán)。優(yōu)點(diǎn)：作用強(qiáng)、療效高、毒性小性質(zhì)穩(wěn)定、價廉、口服方便是抗結(jié)核病首選藥11藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第11頁【藥動學(xué)】1.給藥路徑廣：po、im、v、腔內(nèi)。2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻。①可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織③腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3.主經(jīng)肝乙?；D(zhuǎn)移酶水解為乙酰異煙肼、異煙酸等。大部分代謝物及小量原形經(jīng)腎排.12藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第12頁【抗菌作用】僅對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，對快速繁殖菌、間斷遲緩繁殖菌、遲緩繁殖菌皆有殺菌作用。單用時易致耐藥性，與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。與其它抗結(jié)核藥聯(lián)用，能延緩耐藥性發(fā)生，增強(qiáng)療效。13藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第13頁【抗菌機(jī)制】（還未完全說明）

1.是前體藥，經(jīng)活化后抑制TB細(xì)胞壁分枝菌酸合成。2.抑制結(jié)核桿菌DNA合成3.抑制膜磷脂合成→結(jié)核菌膜通透性↑→細(xì)菌無法生存4.影響糖酵解14藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第14頁

前體藥

活化型藥＋

細(xì)菌β-酮脂酰載體蛋白合成酶

↓

復(fù)合體

↓

抑制分枝菌酸酶活性

↓

抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁特有重

要成份，故異煙肼對其它細(xì)菌無作用15藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第15頁【臨床應(yīng)用】

全身各個部位、各種類型結(jié)核病首選藥16藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第16頁【不良反應(yīng)】

少，與用藥劑量和療程相關(guān)1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：⑴周圍神經(jīng)炎：多見于VB6缺乏者及慢乙?；突颊?。出現(xiàn)四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，隨即出現(xiàn)肌肉萎縮。⑵中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：用藥過量所致，出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重可致中毒性腦病或精神病。17藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第17頁機(jī)制：異煙肼與Vit.B6結(jié)構(gòu)相同，競爭同一酶系；或二者結(jié)合成異煙腙，從尿排泄增多，Vit.B6缺乏。造成GABA生成降低，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提升。防治：同服Vit.B6

，異煙肼中毒可用等量Vit.B6反抗。有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用18藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第18頁2.肝毒性：35歲以上或快代謝型患者多見。機(jī)制：可能與異煙肼毒性乙?；x產(chǎn)物相關(guān)。表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，肝小葉壞死等。防治：用藥期間應(yīng)定時檢驗(yàn)肝功效，肝病患者慎用。用藥期間禁飲酒。3.過敏反應(yīng)：發(fā)燒、皮疹、狼瘡樣綜合征等。19藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第19頁【藥品相互作用】1.異煙肼是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉、香豆素及交感胺等代謝→血藥濃度↑→作用↑2.與皮質(zhì)激素適用，可降低異煙肼藥效3.飲酒會增加異煙肼肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平適用，能增加肝毒性20藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第20頁利福平

（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）是人工半合成力復(fù)霉素類衍生物為橘紅色結(jié)晶性粉末優(yōu)點(diǎn)：高效低毒、口服方便等21藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第21頁【藥動學(xué)】1.p.o吸收好。2.分布廣泛，穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入巨噬細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)；腦膜炎時，腦脊液可達(dá)治療濃度。3.肝臟代謝，主要代謝物為脫乙?；Ｆ?，仍具抗菌活性（為利福平1/10）。主要經(jīng)膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，膽汁中濃度高。4.藥品及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色。

22藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第22頁【抗菌作用】廣譜，殺菌?？菇Y(jié)核作用≈異煙肼，﹥鏈霉素1.對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌：殺滅2.對各種G＋菌（尤其是金葡菌）G－球菌（如腦膜炎奈瑟菌）G－桿菌（大腸、變形、流感桿菌）：強(qiáng)大抗菌3.沙眼衣原體和沙眼病毒：抑制23藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第23頁【作用機(jī)制】特異性地抑制敏感菌依賴DNARNA多聚酶（β-亞單位）→妨礙mRNA合成對人和動物細(xì)胞RNA多聚酶則無影響24藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第24頁【耐藥性】

單用易致致耐藥性與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性治療結(jié)核病時不宜單用耐藥機(jī)制：

RNA多聚酶β-亞單位基因突變→利福平不能與之結(jié)合25藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第25頁【臨床應(yīng)用】1.主要與其它結(jié)核病藥適用，治療各種結(jié)核病及重癥患者2.麻風(fēng)病3.預(yù)防腦膜炎奈瑟菌與流感嗜血桿菌腦膜炎4.耐藥性金葡菌及其它敏感菌所致感染5.重癥膽道感染6.局部應(yīng)用：沙眼、急性結(jié)膜炎及病毒性角膜炎26藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第26頁1.胃腸道刺激癥狀（較常見）；2.少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸、肝大，停藥后可恢復(fù)。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人單用利福平或與異煙肼聯(lián)用時，肝損傷發(fā)生率增加。肝功效嚴(yán)重不全、膽道阻塞者及妊娠3個月以內(nèi)孕婦禁用。用藥期間應(yīng)檢驗(yàn)肝功效。3.少數(shù)有皮疹、藥熱過敏反應(yīng)，偶見疲乏、頭暈、運(yùn)動失調(diào)等；【不良反應(yīng)】

多，發(fā)生率低

27藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第27頁4.“流感綜合征”（發(fā)燒、頭痛、肌肉酸痛等癥狀）。常見于間斷給藥（每七天2次以下）或每日劑量超出1.2g時，應(yīng)防止此種方式。5.致畸。利福平是肝藥酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可加速許多藥品代謝，影響與其同時應(yīng)用藥品作用。28藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第28頁【藥品相互作用】1.誘導(dǎo)肝藥酶，加速本身和其它藥品代謝：如皮質(zhì)激素、口服抗凝血藥、女性激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等2.PAS可延緩利福平吸收3.與異煙肼或PAS適用可增加肝毒性29藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第29頁乙胺丁醇（ethambutol)1.抗菌作用特點(diǎn)抗TB作用低于異煙肼、利福平和鏈霉素。對其它微生物幾無作用。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性結(jié)核桿菌仍有效。單用易產(chǎn)生耐藥性，但形成遲緩抗菌機(jī)制：與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA合成，到達(dá)抑菌作用。30藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第30頁2.臨床應(yīng)用與異煙肼或利福平適用治療各型各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核。3.不良反應(yīng)少球后視神經(jīng)炎：弱視、視野縮小和紅綠色盲。其發(fā)生率與劑量相關(guān)，劑量越大，發(fā)生率越高，當(dāng)前所用治療量已極少見，即使出現(xiàn)也很輕微，停藥后可恢復(fù)。應(yīng)定時檢驗(yàn)視力。偶見胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥等31藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第31頁鏈霉素(streptomycin)特點(diǎn)：1.第一個臨床有效抗結(jié)核病藥，體外殺菌，體內(nèi)抑菌2.作用﹤異煙肼和利福平3.穿透力差，不能進(jìn)入活細(xì)胞，不易滲透纖維化、干酪及厚壁空洞病灶，故作用較弱。4.常與其它藥適用治療重癥結(jié)核病，如播散性結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎。缺點(diǎn)：1.毒性大2.易耐藥32藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第32頁吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）1.酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌。2.被巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞攝取，對遲緩繁殖菌發(fā)揮抗菌作用。3.短程、聯(lián)適用藥主要成份。4.單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥。5.大劑量、時間長可出現(xiàn)肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風(fēng)。

33藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第33頁對氨基水楊酸

（para-aminosalicylicacid，PAS）1.二線藥品，單用意義不大，耐藥性產(chǎn)生遲緩。2.與異煙肼和鏈霉素適用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。3.遇光分解，避光保留，注射劑應(yīng)新鮮配制。4.毒性低，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，如胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。34藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第34頁抗結(jié)核藥用藥標(biāo)準(zhǔn)1、早期用藥早期菌處于繁殖期，藥品敏感。病灶血液循環(huán)好，藥易滲透。病人體質(zhì)尚好，抵抗力尚強(qiáng)。

2、聯(lián)適用藥（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量）早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程35藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第35頁3.適量劑量適當(dāng)以確保療效和防止毒性病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人員督視下，確保規(guī)范治療4、堅持全療程規(guī)律用藥療程：（1）長療程法（18個月）（2）短程療法（6個月）規(guī)律：不能時用時?；蛑型緭Q藥、更改用量、停藥過早等以免影響療效。36藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第36頁第二節(jié)

抗麻風(fēng)病藥

麻風(fēng)病是由麻風(fēng)分枝桿菌引發(fā)慢性傳染性疾病，其病變主要損害皮膚、黏膜和周圍神經(jīng)。中晚期病變可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。37藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第37頁氨苯砜

(dapsone，二氨二苯砜，DDS)1.抗菌作用對麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)抑菌作用抗菌機(jī)制與磺胺類藥相同

38藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第38頁2.體內(nèi)過程p.o吸收快速而完全分布廣泛，可潴留于皮膚和肌肉，尤其是肝和腎濃度較高，病變皮膚藥品濃度比正常皮膚約高10倍經(jīng)肝乙?；x，有肝腸循環(huán)消除遲緩，70％～80％經(jīng)尿排泄39藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第39頁3.臨床應(yīng)用治療各型麻風(fēng)病首選藥?；颊叻?～6月后，癥狀即可改進(jìn)，粘膜病變好轉(zhuǎn)，皮膚及神經(jīng)損害恢復(fù)。細(xì)菌完全消失需1～3年，瘤型患者細(xì)菌消失則需要較長時間，需終生用藥。40藥理學(xué)抗結(jié)核藥和抗麻風(fēng)藥第40頁4.不良反應(yīng)溶血性貧血、紫紺和高鐵血紅蛋白血癥：較常見麻風(fēng)反應(yīng)41藥理