恩度在實(shí)體腫瘤的應(yīng)用

關(guān)于恩度在實(shí)體腫瘤的應(yīng)用第1頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四提綱恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展恩度抗血管生成治療機(jī)制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實(shí)體腫瘤的應(yīng)用研究恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度腫瘤“血管正?；弊饔玫难芯慷鞫瘸掷m(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第2頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展恩度抗血管生成治療機(jī)制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實(shí)體腫瘤的應(yīng)用研究第3頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血管生成理論的重要研究歷程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSO'ReillyCell,Vol.88,277–285,January24,1997,最初描述血管生成

byDrJohnHunter1787一些德國(guó)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化,從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用11800Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF3

1983里程碑的發(fā)表:JudahFolkman提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的21971Endostatin（內(nèi)皮抑素）：一個(gè)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的內(nèi)源性抑制因子

MichaelSO'Reilly,M.D41997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis第4頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5Angiogenesis（血管生成）與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成（微環(huán)境）在腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的不同階段所扮演的重要角色無(wú)血管期(腫瘤無(wú)血供，僅靠彌散獲取營(yíng)養(yǎng)時(shí)，體積不超過(guò)2mm3，處于靜息期)惡性腫瘤(血管新生開(kāi)始)血管侵襲(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)(遠(yuǎn)道種植)明顯的轉(zhuǎn)移(再次形成新生血管)腫瘤生長(zhǎng)(腫瘤形成血管)擁有血供的腫瘤迅速生長(zhǎng)并可發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移第5頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血管生成的開(kāi)關(guān)學(xué)說(shuō)EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin第6頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血管生成啟動(dòng)EndostatinAngiostatin……VEGFbFGFPDGF……AntiPro血管生成的開(kāi)關(guān)學(xué)說(shuō)TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)第7頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四8內(nèi)皮抑素內(nèi)皮抑素

最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株培養(yǎng)液中分離提純得到的一種在動(dòng)物體內(nèi)天然存在的蛋白。內(nèi)皮抑素

是由細(xì)胞外基質(zhì)成分膠原ⅩⅧ的羧基末端水解而來(lái)，含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD。內(nèi)皮抑素：迄今為止作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血管生成抑制因子。OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:277-285Endostatin:一種能抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的內(nèi)源性抑制劑第8頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Endostatin主要作用靶點(diǎn)-VEGF/VEGFR2抑制內(nèi)皮細(xì)胞VEGF—VEGFR2(KDR/Flk-1)信號(hào)通路是恩度的主要作用機(jī)制Endostar,anovelrecombinanthumanendostatin,exertsantiangiogeniceffectviablockingVEGF-inducedtyrosinephosphorylationofKDR/Flk-1ofendothelialcells.BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361(1):79-84.Endostatinblocksvascularendothelialgrowthfactor-mediatedsignalingviadirectinteractionwithKDR/Flk-1.JBiolChem.2002Aug2;277(31):27872-9.A.恩度抑制兔動(dòng)脈環(huán)微血管的出芽B.恩度抑制雞胚微血管的形成第9頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四10恩度抗血管生成作用于微環(huán)境抗增殖藥物僅作用于腫瘤細(xì)胞，部分細(xì)胞可產(chǎn)生耐藥腫瘤血管異常，血漿滲漏組織壓↑，乏氧，藥物遞送↓殘存的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)得到血供，恢復(fù)生長(zhǎng)腫瘤血管的退化切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給恩度（Endostar）存活血管的正?；獫{滲漏↓組織間壓↓乏氧改善、藥物遞送↑抑制新生和再生血管的生長(zhǎng)持續(xù)抑制殘存和新生腫瘤細(xì)胞恩度聯(lián)合化療1＋1>2腫瘤治療的新理念第10頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展恩度抗血管生成治療機(jī)制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實(shí)體腫瘤的應(yīng)用研究第11頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四12ASCO2005—恩度III期臨床試驗(yàn)ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

第12頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四患者生存率(%)時(shí)間(月)0361291518

9.9個(gè)月14.87個(gè)月恩度組對(duì)照組↑4.97個(gè)月1.00.20.0OSIII期臨床：恩度聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者OS王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志2005；8:283-290NP＋恩度NPP值中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000（總?cè)巳?）*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的患者第13頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ASCO2010-恩度IV期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)晚期NSCLC入組2725例臨床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均為不能/不愿手術(shù)或放療患者聯(lián)合用藥NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%初復(fù)治初治：1621例(59.66%)復(fù)治：1096例(40.34%)初復(fù)治比例≈1.48：1主要終點(diǎn):安全性、OS、TTP

次要終點(diǎn)：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第14頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四15遠(yuǎn)期療效項(xiàng)目PPS95%CIMST（月）17.57[16.51,18.98]1年生存率63.68%2年生存率39.79%

m-TTP（月）7.37[7.01,7.86]17.57月7.37月恩度IV期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第15頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四16

00.511.52Hazardratio95%CIUnivariate

hazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965

初復(fù)治復(fù)治vs初治

性別女性vs男性年齡（歲） ≥

65vs<65疾病分期 IVvsIII病理診斷 腺癌vs鱗癌體力狀況≥

80vs<80化療方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP

預(yù)后影響因素分析（COX回歸）highlow恩度IV期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第16頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四腺癌(95%CI)鱗癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]恩度IV期試驗(yàn)：鱗癌患者同樣受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598第17頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度IV期試驗(yàn)：老年患者同樣獲益項(xiàng)目NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI＜65歲170718.32[16.68,19.93]64.58(1.25)39.30(2.09)7.27[6.88,7.86]≥65歲53116.48[14.24,18.29]60.87(2.26)40.81(2.88)7.76[6.97,8.42]項(xiàng)目Hazardratio95%CI≥65歲VS＜65歲1.033[0.884,1.206]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598*總?cè)巳喊[癌和非鱗癌的老年患者（總?cè)巳?）

第18頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度IV期研究結(jié)果：2周期后繼續(xù)用藥病例比停藥者生存期更長(zhǎng)17.4月21.6月P<0.001HR=1.504(95%CI:

1.243,1.819)初治患者比較復(fù)治患者比較P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598第19頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四20Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；

63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cycles

Placebo+Paclitaxel/carboplatin

1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECIST

A組Ｂ組1：1試驗(yàn)設(shè)計(jì)PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudy第20頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四21恩度組提高緩解率16.4%恩度組對(duì)照組P=0.07816.4%恩度TC研究第21頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四22恩度組顯著提高臨床受益率達(dá)90.2%恩度組對(duì)照組P=0.00423%恩度TC研究第22頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四23腫瘤無(wú)進(jìn)展率及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)恩度對(duì)照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012恩度組顯著提高16周和24周的腫瘤無(wú)進(jìn)展率Time(week)腫瘤無(wú)進(jìn)展率P恩度(％)對(duì)照(%)1692770.0272480600.01524周內(nèi)恩度治療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（風(fēng)險(xiǎn)比0.416，P＝0.012）。恩度TC研究第23頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度突破化療瓶頸，改寫(xiě)了治療圖景20051990s1980s1970sBSC2-5monthsSingle-agentplatinum：6-8monthsplatinum-baseddoublets：8-10monthsEndostar+NP14.87months單藥順鉑與BSC比較明顯改變病人的生存含鉑類兩藥方案明顯優(yōu)于單藥方案第三代方案生存時(shí)間相似，生存期瓶頸恩度聯(lián)合化療突破晚期NSCLC一年總生存Endostar+platinum-baseddoublets17.57months2010ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598王金萬(wàn)，孫燕等，中國(guó)肺癌雜志2005；8:283-290第24頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四25恩度：突破含鉑一線化療瓶頸，改寫(xiě)了晚期NSCLC治療圖景！基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列臨床試驗(yàn)，已經(jīng)確立了恩度聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療方案的地位。恩度作為抗血管生成治療的典范，安全性高，聯(lián)合化療一線治療NSCLC明顯延長(zhǎng)PFS和OS。

2006-2011NCCN（中國(guó)版）連續(xù)6年推薦恩度聯(lián)合化療為NSCLC一線治療選擇。恩度聯(lián)合化療為NSCLC患者安全帶來(lái)更多生存獲益！第25頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度治療晚期NSCLC的優(yōu)化策略選擇因素藥物選擇臨床水平晚期NSCLC伴血性胸水患者（VEGF高度活躍）Endostar腦轉(zhuǎn)移伴有瘤水腫（VEGF高度活躍）≥60歲的患者仍能顯著獲益組織學(xué)水平所有組織類型/肺鱗癌仍然能顯著獲益分子水平VEGFR2(KDR)基因拷貝數(shù)增加？

FGFR1/2突變、擴(kuò)增（鱗癌）？第26頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案與單純NP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)UpdateofaPhaseⅢTrialofAdjuvantVinorelbinePlusCisplatin(NP)VersusNPPlusEndostar(NPE)inPatientswithCompletelyResectedStageⅠB-ⅢANon-SmallCellLungCancer(NSCLC)“十一五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題第27頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ⅠB-ⅢANSCLC術(shù)后輔助恩度聯(lián)合NP方案Ⅲ期臨床研究試驗(yàn)方案IB-IIIANSCLC術(shù)后患者PS0-2長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期n=520例長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2d1,d8；順鉑80mg/m2d2-4每21d為1周期n=517例1:1隨機(jī)分組n=1037首要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RFS、安全性JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)第28頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四早期NSCLC術(shù)后輔助NP聯(lián)合恩度：

推遲轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)JClinOncol30,2012(suppl;abstre18013)因?yàn)榇蟛糠只颊唠S訪時(shí)間未達(dá)到5年，多數(shù)病人存活，所以尚不能比較二組的中位生存時(shí)間。毒副反應(yīng)：恩度聯(lián)合NP組心臟毒性略高于單純NP組，但并無(wú)顯著性差異。02中位RFS(月)第29頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度聯(lián)合TP輔助化療延長(zhǎng)NSCLC生存89.4%vs57.9%，P＜0.0539.4vs27.6個(gè)月，P＜0.05DFSOS國(guó)家自然科學(xué)基金(81070415/H0811),中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(15):1057-1059.MedJChinPLA,2012、37(1):49-533年生存率天津腫瘤醫(yī)院醫(yī)院開(kāi)展的一項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金(81070415/H0811)項(xiàng)目顯示；與單純化療相比，恩度聯(lián)合化療方案術(shù)后輔助治療能夠顯著延長(zhǎng)NSCLC患者的無(wú)病生存時(shí)間，提高3年生存率。n=38n=38第30頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四31恩度早期長(zhǎng)期使用實(shí)現(xiàn)更多生存獲益(一線/術(shù)后輔助)，且安全性良好，不增加化療毒性。能延長(zhǎng)患者疾病進(jìn)展及生存時(shí)間.在探索臨床治療策略的優(yōu)化方面取得初步成效:1、伴血性胸水患者及腫瘤腦轉(zhuǎn)移伴腦水腫患者，往往預(yù)示著VEGF通路活躍，可能是優(yōu)選人群。同時(shí)≧60歲的老年患者也可以安全選擇。2、組織學(xué)方面，鱗癌患者和腺癌一樣能顯著獲益且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。3、關(guān)于恩度抗血管生成分子水平的Biomarker，正在進(jìn)一步驗(yàn)證中。在小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)初見(jiàn)成效。（數(shù)據(jù)未在本講稿展示）對(duì)無(wú)可測(cè)量靶病灶的患者來(lái)說(shuō)，cEPCs可能是一種新的生物標(biāo)記物。WCLC:P2.152（數(shù)據(jù)未在本講稿展示）CT灌注成像可驗(yàn)證抗血管生成聯(lián)合化療的療效。ASCO2011:e17535（數(shù)據(jù)未在本講稿展示）恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略

小結(jié)第31頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展恩度抗血管生成治療機(jī)制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實(shí)體腫瘤的應(yīng)用研究第32頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度聯(lián)合DE新輔助治療乳腺癌Ⅱ期研究68例乳腺癌患者3周期DE新輔助化療（對(duì)照組）多西他賽 75mg/m2 d1表柔比星 75mg/m2 d121天為1周期隨機(jī)3周期DE+恩度（聯(lián)合組）多西他賽 75mg/m2 d1表柔比星 75mg/m2 d1恩度 7.5mg/m2d1～1421天為1周期主要終點(diǎn)為ORR，次要終點(diǎn)為生活質(zhì)量和毒性反應(yīng)利用CEUS和CEMR評(píng)估涉及腫瘤反應(yīng)的血管生成變化利用PET評(píng)估新輔助化療前后的生物學(xué)變化王嶺,陳江浩等.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院.JClinOncol29:2011(suppl;abstr1132)第33頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度聯(lián)合DE新輔助治療乳腺癌Ⅱ期研究2組副作用方面無(wú)顯著差異（P>0.05）。影像學(xué)手段證實(shí)：恩度聯(lián)合治療顯著減少了實(shí)體腫瘤內(nèi)的血流量，顯著抑制細(xì)胞代謝功能P=0.021王嶺,陳江浩等.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院.JClinOncol29:2011(suppl;abstr1132)第34頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展*SupportedbyagrantofKeyMedicalIssueofNanjingMilitaryRegion(No.2007-01;2007-06).Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,2011,8:435–441恩度腔內(nèi)灌注給藥能較好控制惡性胸腹腔積液，減輕臨床癥狀。恩度單藥腔內(nèi)給藥其有效率達(dá)到40%～60%；聯(lián)合化療藥物有效率可達(dá)到80%恩度聯(lián)合化療治療惡性胸、腹腔積液具有一定的理論基礎(chǔ)和臨床可行性，安全有效，提供了一種新的思路。2007~2010CaseNo.500第35頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究NCT01327235負(fù)責(zé)人醫(yī)院負(fù)責(zé)人醫(yī)院梁

軍

青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心劉天舒

復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院分部腫瘤內(nèi)科李進(jìn)復(fù)旦腫瘤醫(yī)院潘宏銘

浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤科徐建明

解放軍第307醫(yī)院消化腫瘤科羅榮城

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院腫瘤中心劉基巍

大連醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科吳

窮

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科程

穎

吉林省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科譚清和

南通市腫瘤醫(yī)院內(nèi)科梁后杰第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院腫瘤中心王寧菊

寧夏醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科劉文超

第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院腫瘤中心陳振東

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院張賀龍

第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院腫瘤科顧康生

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院王寶成

濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科陶

敏

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科王理偉

上海第一人民醫(yī)院腫瘤科白玉賢

黑龍江省腫瘤醫(yī)院內(nèi)二科胡曉樺

廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院秦叔逵ClinicalTIdentifier:NCT01327235已經(jīng)啟動(dòng)正在入組中第36頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ASCO2012—恩度惡性黑色素瘤臨床試驗(yàn)JClinOncol30,2012(suppl;abstr8554)Randomized,double-blind,andmulticenterphaseIItrialofrh-endostatinplusdacarbazineversusdacarbazinealoneasfirst-linetherapyforthepatientswithadvancedmelanoma.(NCT00813449)北京腫瘤醫(yī)院(郭軍)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、云南腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院、解放軍八一醫(yī)院第37頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四Endostar:Clinicaltrials-OtherPIConditionNCTNumberPhaseStudyJunGuoAdvanced

Melanoma;

Untreated

PatientsNCT00813449PhaseIISafetyStudyofCombinedChemotherapyandEndostartoUntreatedPatientsWithAdvancedMelanomaFengShen,M.D.Hepatocellular

Carcinoma;

Portal

Vein

Tumor

ThrombusNCT00849264PhaseIIComprehensiveTreatmentforDifferentTypesofTumorThrombiinthePortalVeinforHepatocellularCarcinomaPatientsHuaqingWang(王華慶)T

Cell

LymphomaNCT01430013PhaseIITrialofEndostarCombinedWithCHOPTforTCellLymphomaHaiyiGuo（郭海宜）T

Cell

LymphomaNCT00974324PhaseIIEndostarCombinedWithCHOPRegimenasFirstLineChemotherapyforPeripheralTCellLymphoma

JinLi,PhD,M.DGastric

CancerNCT00595972PhaseIIEpirubicinCisplatinandFluorouracil(FU)CombinedWithEndostarinPatientsWithAdvancedorMetastaticGastricCancer

linshen,MDGastric

CancerNCT00842491(ENDOCX)PhaseIIStudyofEndostarWithCisplatinandCapecitabineas1stLineTreatmentintheAdvancedGastricCancerJinLi,MDColorectal

NeoplasmNCT01310478PhaseIRecombinantHumanEndostatininCombinationWithmFOLFOX6inPatientsWithMetastaticColorectalCancerLinYang,MDColorectal

CancerNCT01529164PhaseIIEfficacyandSafetyStudyofRecombinantEndostatinCombinedWithChemotherapytoTreatAdvancedColorectalCancerYangLingColorectal

NeoplasmsNCT01430013PhaseIIFOLFOX4CombinedWithEndostarinPatientsWithAdvancedColorectalCancerWeiguoCaoAdvanced

Colorectal

CancerNCT00853684PhaseIIOxaliplatin,CapecitabineandEndostarasFirstLineTreatmentforPatientsWithAdvancedColorectalCancer第38頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度治療肺外實(shí)體腫瘤的應(yīng)用研究小結(jié)恩度的抗腫瘤血管生成作用確切，與傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合有協(xié)同作用，研究結(jié)果表明：晚期惡性黑色素瘤治療上取得了豐碩成果，摸索出一條行之有效的治療手段。恩度+DE新輔助化療使乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)更高的客觀緩解率，減少實(shí)體腫瘤內(nèi)血流量，未增加毒性反應(yīng)?；熉?lián)合恩度治療骨肉瘤具有協(xié)同作用，效果優(yōu)于任一單藥恩度可顯著抑制惡性漿膜腔積液生成，并長(zhǎng)時(shí)間有效控制。食管癌、胃腸道腫瘤、肝癌、婦科腫瘤等多種實(shí)體瘤，聯(lián)合應(yīng)用恩度治療，也收到了初步療效，值得進(jìn)一步應(yīng)用研究。第39頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四提綱恩度治療實(shí)體瘤應(yīng)用研究新進(jìn)展恩度抗血管生成治療機(jī)制回顧恩度在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用研究及優(yōu)化策略恩度治療肺外實(shí)體腫瘤的應(yīng)用研究恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索第40頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度腫瘤“血管正?；弊饔玫难芯慷鞫瘸掷m(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第41頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四血管正?；狽ormalizationJainRK.Science.2005,307:58-62.最早由Jain提出抗血管生成具有改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結(jié)構(gòu)、功能趨于正常化，從而改善局部血液循環(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓的作用。恩度抗血管生成，能導(dǎo)致腫瘤血管的正常化嗎？第42頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四12Normalization：

抗血管生成治療早起可能出現(xiàn)的作用JainRK，eta1．NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40．TongRT,etal.CancerRes,2004,64:3731-3736.JainRK.Science.2005,307:58-62.第43頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正?；饔谩?jiǎng)游镌囼?yàn)證據(jù)中山大學(xué)腫瘤中心陳明教授.PLoSONE7(4):e34646.南京軍區(qū)總院陳龍邦教授.JCancerResClinOncol.2010Aug;136(8):1201-11.四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授.CancerSci.2009Aug;100(8):1510-9.Epub2009May21.近年來(lái)，國(guó)內(nèi)多個(gè)研究中心做了一系列的研究，也證實(shí)恩度具有血管正?；淖饔?。這一現(xiàn)象出現(xiàn)在恩度使用后一周左右的時(shí)間窗里，基本表現(xiàn)為：血管直徑趨于一致腫瘤血管基底膜增厚血管周細(xì)胞覆蓋率增加乏氧細(xì)胞比例降低第44頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正?；饔?臨床證據(jù)99mTcHL91/SPECT乏氧顯像和CT灌注成像,第1天：高通透性，嚴(yán)重乏氧基金項(xiàng)目t江蘇省自然科學(xué)基金面f：項(xiàng)目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第45頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正?；饔?臨床證據(jù)第5天：腫瘤血管通透性明顯降低乏氧明顯改善基金項(xiàng)目t江蘇省自然科學(xué)基金面f：項(xiàng)目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第46頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度的血管正?；饔?臨床證據(jù)第10天：通透性有增加趨勢(shì)，乏氧加重基金項(xiàng)目t江蘇省自然科學(xué)基金面f：項(xiàng)目(bk2009167)ChineJGeriatr.2011;30(9):737-741.Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14第47頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四臨床研究表明，恩度能在體內(nèi)誘導(dǎo)肺癌在一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)血管系統(tǒng)正常化，從而改善腫瘤乏氧。并呈現(xiàn)出一個(gè)給藥一周左右內(nèi)出現(xiàn)“正?；翱凇?。和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)吻合！Clinicalstudyontherecombinanthumanendostatinregardingimpprovingthebloodperfusionandhypoxiaofnsclc.Clinltransloncol（2012）14恩度的血管正?；饔玫?8頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四基于血管正常化作用-恩度臨床應(yīng)用的優(yōu)化IntJRadiatOncolBiolPhys.2011恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌第49頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度改善乏氧聯(lián)合放療提高NSCLC局控率

聯(lián)合組單放組RR(%)80441ylocalcontrolrates(%)78.9±8.468.1±7.82ylocalcontrolrates(%)63.6±7.243.4±5.7OS(M)21.1±0.9716.5±0.95IntJRadiatOncolBiolPhys.2011N=25N=25第50頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度腫瘤“血管正?；弊饔玫难芯啃〗Y(jié)從動(dòng)物到臨床，均佐證了恩度能誘導(dǎo)腫瘤出現(xiàn)血管系統(tǒng)的正?；?，改善腫瘤乏氧，并呈現(xiàn)出一個(gè)給藥一周左右內(nèi)的“正?；翱凇?。另外恩度還能增敏腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，所以恩度聯(lián)合放療或許能產(chǎn)生1+1>2的療效。研究顯示：周劑量恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療NSCLC，具有良好的近期療效和局部控制率，無(wú)明顯不良反應(yīng)。所以如何利用恩度改善腫瘤微環(huán)境，優(yōu)化抗腫瘤血管時(shí)間窗，促使療效最大化是下一步研究的重點(diǎn)。第51頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度抗腫瘤血管靶向治療新探索恩度腫瘤“血管正?；弊饔玫难芯慷鞫瘸掷m(xù)靜脈泵新給藥方法的探索第52頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四恩度給藥方法改進(jìn)的探討恩度目前在臨床應(yīng)用的給藥方法是每天滴注3-4小時(shí)連續(xù)14天，休息7天的方式，由于恩度的半衰期只有10小時(shí)左右，所以這樣會(huì)造成體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)過(guò)大，無(wú)法維持穩(wěn)態(tài)的濃度。如果采用持續(xù)靜脈泵入的給藥方法，或許可以通過(guò)維持穩(wěn)態(tài)的血藥濃度，避免每日單次給藥造成的血藥濃度波動(dòng)過(guò)大，從而持續(xù)抑制腫瘤血管生成，同時(shí)并不增加藥物的毒性,進(jìn)一步提高恩度的療效和患者的依從性，將給患者帶來(lái)更大的獲益。這種設(shè)想是否可行呢？第53頁(yè)，共61頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、《恩度成品不同儲(chǔ)存條件穩(wěn)定性試驗(yàn)》

先聲麥得津質(zhì)量技術(shù)中心實(shí)驗(yàn)室二、《恩度注射劑初步穩(wěn)定性考察》

中國(guó)藥科大學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室三、《恩度不同濃度在室溫下的穩(wěn)定性考察》

北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室四、《恩度穩(wěn)定性研究報(bào)告》

北大藥學(xué)院藥劑學(xué)研究室恩度模擬持續(xù)給藥的穩(wěn)定性四個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室得出一致的結(jié)果：恩度具備7-10天泵內(nèi)持續(xù)給藥的穩(wěn)定性，這為持續(xù)靜脈滴注給藥提供了可能。恩度采用輸液泵為患者進(jìn)行持續(xù)化療，可以獲得預(yù)期的血藥濃度和穩(wěn)定藥物效應(yīng)，充分發(fā)揮藥理學(xué)作用，達(dá)到最佳療效，