胰島素的研發(fā)

胰島素研發(fā)胰島素的研發(fā)1/26內(nèi)容胰島素結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì)231胰島素歷史

胰島素藥品動(dòng)力學(xué)胰島素的研發(fā)2/26胰島素發(fā)覺(jué)——證實(shí)胰腺損傷可造成糖尿病ThomasCanley(英)1788年——發(fā)覺(jué)胰腺內(nèi)含有分泌功效細(xì)胞團(tuán)Langerhans(德)1869年——證實(shí)胰腺細(xì)胞團(tuán)產(chǎn)生降血糖物質(zhì)Vonmering和Minkowski(德)1889-1893年——將胰腺細(xì)胞團(tuán)命名為胰島EdouardLaguesse(法)1893年——將胰島分泌降糖物質(zhì)命名為胰島素JeandeMeyer(比利時(shí))1909年胰島素的研發(fā)3/26JamesBCollip(化學(xué)家)FrederickG.Banting(醫(yī)生)

獲1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)ChariesHBest(學(xué)生助理)J.J.RMacleod(生理學(xué)家)獲1923年諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)1921年——從狗胰臟提取了胰島素并用于臨床胰島素誕生為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出出色貢獻(xiàn)將班廷（Banting）醫(yī)生生日（11月14日）定為世界糖尿病日胰島素的研發(fā)4/26促成了“諾德”和“諾和”兩家胰島素制造企業(yè)誕生。在今后65年這兩家企業(yè)企業(yè)一直利用國(guó)際最前沿生物研究方法，不停推陳出新，雙雙成為這一領(lǐng)域先驅(qū)。1989年，“諾德”和“諾和”兩家企業(yè)決定合并重組，成立了諾和諾德企業(yè)胰島素誕生：

促成諾和諾德企業(yè)成立AugustKrogh是哥本哈根大學(xué)教授

1920年因發(fā)覺(jué)毛細(xì)血管機(jī)制而取得諾貝爾獎(jiǎng)krogh太太本人就患有糖尿病。1922年Krogh攜太太前往美國(guó)講學(xué)，在途中不停聽(tīng)到“加拿大Banting,Best與Macleod提取出了一個(gè)有望治療糖尿病物質(zhì)”多倫多見(jiàn)面1922年11月末前往多倫多造訪Macleod，并取得了在丹麥生產(chǎn)胰島素許可權(quán)胰島素的研發(fā)5/26胰島素首次在臨床使用胰島素治療后胰島素治療前1922年1月1日，Banting和Best給14歲糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病兒童則因之活至76歲胰島素正式使用于臨床胰島素的研發(fā)6/26胰島素發(fā)展歷程1923動(dòng)物胰島素192019301940195019601970198019901973單組分胰島素1978人胰島素1996胰島素類(lèi)似物1946NPH胰島素1953長(zhǎng)期有效胰島素未來(lái)胰島素胰島素的研發(fā)7/26胰島素結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì)231胰島素歷史胰島素藥品動(dòng)力學(xué)內(nèi)容胰島素的研發(fā)8/26胰島素（mu/l）802508162408864時(shí)鐘時(shí)間（小時(shí)）進(jìn)餐葡萄糖胰島素葡萄糖正常胰島素分泌與血糖水平關(guān)系胰島素的研發(fā)9/26正常人胰腺分泌胰島素首先作用于肝臟胰島素葡萄糖攝取肝糖產(chǎn)生脂肪沉積葡萄糖攝取肝臟是胰島素作用首要靶器官胰島素的研發(fā)10/26靶細(xì)胞組織儲(chǔ)庫(kù)降解循環(huán)胰島素溶解解聚擴(kuò)散抗體–結(jié)合自由胰島素吸收分布作用給藥飲食運(yùn)動(dòng)反調(diào)整降解腎臟排泄（1%）肌肉及脂肪10%-20%腎臟10%-20%肝臟60%-80%去除β細(xì)胞胰島素制劑生物作用外源性人胰島素代謝情況胰島素的研發(fā)11/26皮下注射短效人胰島素

與進(jìn)餐之間主要時(shí)間間隔當(dāng)食物被攝入時(shí)，胰島素達(dá)峰時(shí)間與血糖升高同時(shí)非常主要，所以注射時(shí)間尤為關(guān)鍵在進(jìn)餐前30-60分鐘注射短效人胰島素，餐后血糖漂移將會(huì)降低進(jìn)餐即刻注射速效胰島素類(lèi)似物與餐前30分鐘注射短效人胰島素制劑能夠取得相同甚至更加好血糖控制胰島素的研發(fā)12/26胰島素吸收在不一樣部位是不一樣腹部最快、腿部最慢、臂部中不一樣種類(lèi)胰島素注射部位也應(yīng)不一樣短效應(yīng)注射在吸收快部位長(zhǎng)期有效可注射在吸收慢些部位****************腹部臂腿100908070605040300306090120135初始統(tǒng)計(jì)百分率125I胰島素注射注冊(cè)后時(shí)間（分鐘）吸收變異性胰島素的研發(fā)13/26胰島素抗體作用含有循環(huán)胰島素儲(chǔ)庫(kù)作用理論上，可能激發(fā)無(wú)法預(yù)料低血糖發(fā)生，但機(jī)率小胰島素從血漿中消失健康人：血漿中胰島素壽命3-5分鐘病理狀態(tài)會(huì)影響胰島素去除率：如肝病、尿毒癥等降解及排泄介導(dǎo)胰島素降解主要器官：肝臟（60%-80%）、腎臟（10-20%）、外周組織胰島素去除：肝臟經(jīng)過(guò)受體介導(dǎo)、腎臟經(jīng)過(guò)腎小球及受體介導(dǎo)循環(huán)中胰島素動(dòng)力學(xué)胰島素的研發(fā)14/26內(nèi)源胰島素首要靶器官是肝臟皮下注射后人胰島素交聯(lián)狀態(tài)，即從胰島素六聚體充分稀釋、解聚成較小單位所需時(shí)間，是影響胰島素吸收主要原因人胰島素注射劑量大則六聚體稀釋、解聚所需時(shí)間延長(zhǎng)，使得胰島素作用時(shí)間延長(zhǎng)不一樣注射部位胰島素吸收速率不一樣小結(jié)胰島素的研發(fā)15/26胰島素結(jié)構(gòu)差異與臨床優(yōu)勢(shì)

231胰島素歷史胰島素藥品動(dòng)力學(xué)內(nèi)容胰島素的研發(fā)16/26胰島素三維結(jié)構(gòu)胰島素六聚體三維結(jié)構(gòu)圖用X線衍射法測(cè)出豬胰島素晶體立體結(jié)構(gòu)為(中國(guó)，1971)：六個(gè)胰島素分子和兩個(gè)鋅離子胰島素六聚體兩個(gè)胰島素分子形成二聚體，三個(gè)二聚體圍繞著三重軸形成對(duì)稱(chēng)排列六聚體作為胰島素儲(chǔ)存形式，在胰島素制劑注射到人體內(nèi)也需要經(jīng)過(guò)由六聚體解離為二聚體，再分解為單體釋放入血液被利用過(guò)程胰島素的研發(fā)17/26基因重組胰島素胰島素凈化人胰島素動(dòng)物胰島素胰島素發(fā)展史上第一次革命長(zhǎng)期有效胰島素取得生產(chǎn)資格處理免疫原性問(wèn)題胰島素的研發(fā)18/26人胰島素產(chǎn)生，降低了免疫源性胰島素兩個(gè)肽鏈分別為21個(gè)氨基酸組成A鏈和30個(gè)氨基酸組成B鏈，氨基酸排列有種屬差異人胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)胰島素的研發(fā)19/26人胰島素胰島素類(lèi)似物類(lèi)似物處理模擬生理問(wèn)題胰島素發(fā)展史上第二次革命基因重組胰島素胰島素凈化長(zhǎng)期有效胰島素取得生產(chǎn)資格胰島素的研發(fā)20/26不一樣胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物速效胰島素類(lèi)似物預(yù)混胰島素類(lèi)似物速效胰島素類(lèi)似物胰島素的研發(fā)21/26人胰島素胰島素類(lèi)似物胰島素發(fā)展史上第三次革命？口服胰島素或者還有…長(zhǎng)期有效胰島素胰島素凈化基因重組胰島素類(lèi)似物取得生產(chǎn)資格胰島素的研發(fā)22/26非注射給藥:口服胰島素?胰島素的研發(fā)23/26口服蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥品挑戰(zhàn)被酸水解粘液/粘膜/通透性/

屏障被酶降解被粘液酶降解被胰酶降解pH改變食物影響通行時(shí)間變異吸收胰島素