2022年醫(yī)學(xué)專題-依諾肝素在血管外科的應(yīng)用

依諾肝素在血管(xuèguǎn)外科的應(yīng)用第一頁，共三十七頁。動脈(dòngmài)疾病急性肢體缺血：動脈栓塞動脈血栓形成慢性肢體缺血：動脈粥樣硬化性閉塞(bìsè)癥(ASO)

血栓閉塞性脈管炎(TAOBuerger’sDisease)

血管炎動脈創(chuàng)傷

腘動脈圈壓綜合癥腘動脈外膜囊腫病動脈瘤：腹腔動脈瘤周圍動脈瘤第二頁，共三十七頁。

急性(jíxìng)肢體缺血X線表現(xiàn)(biǎoxiàn)：第三頁，共三十七頁。急性肢體(zhītǐ)缺血的治療藥物治療(溶栓)外科手術(shù)血管(xuèguǎn)成形術(shù)(支架植入)預(yù)防急性(jíxìng)事件并發(fā)癥的策略血管再通的策略藥物治療預(yù)防隨后發(fā)生的缺血性事件生活方式的改變(如戒煙)由于累及血管的不同，不同急性事件的治療存在很大差異第四頁，共三十七頁。

慢性動脈(dòngmài)缺血的DSA表現(xiàn)：第五頁，共三十七頁。慢性肢體動脈缺血的藥物(yàowù)治療

抗凝藥物：普通肝素、低分子肝素、華法林、阿加曲班、水蛭素抗血小板藥物：

阿司匹林、氯吡格雷

擴血管(xuèguǎn)藥物：

前列地爾、西洛他唑、沙雷格酯

活血化淤：

丹參、紅花、血俯逐淤湯第六頁，共三十七頁。ENOXART研究(yánjiū)設(shè)計SamamaCM.AnnVascSurg.1995;9:S45-S53依諾肝素(ɡānsù)

75IU/Kgiv.股周圍(zhōuwéi)動脈重建術(shù)femorodistalreconstructivesurgery依諾肝素75IU/Kg

q12h×10d普通肝素150IU/Kgq12h×10d根據(jù)aPTT調(diào)節(jié)劑量(1.5~2倍升高)普通肝素50IU/Kgiv.依諾肝素組（N=100）普通肝素組（N=101）術(shù)中術(shù)后8h有效性終點：第13天和第30天時的橋血管內(nèi)血栓（動脈造影證實）安全性終點：第30天時的大出血及小出血發(fā)生率術(shù)中，隱靜脈或人工血管均使用研究藥物沖洗：依諾肝素/普通肝素25,000IU/250mg生理鹽水第七頁，共三十七頁。P=0.009P=0.025有效性：

依諾肝素顯著(xiǎnzhù)減少橋血管內(nèi)血栓的發(fā)生SamamaCM.AnnVascSurg.1995;9:S45-S53第八頁，共三十七頁。第30天時的安全性終點：

依諾肝素(ɡānsù)不增加大出血的風(fēng)險依諾肝素（n＝100）普通肝素（n＝101）大出血1212小出血1612死亡59血小板減少癥35SamamaCM.AnnVascSurg.1995;9:S45-S53第九頁，共三十七頁。依諾肝素對比普通(pǔtōng)肝素用于血管術(shù)后過渡抗凝的研究CarolAnnGramse.JVascNurs2001;19:42-51股腘動脈旁路移植術(shù)股周圍動脈旁路移植術(shù)頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)復(fù)合手術(shù)*方案1普通肝素過渡至華法林（N=139）方案2

依諾肝素過渡至華法林（N=56）普通肝素100IU/hi.v.根據(jù)aPTT調(diào)節(jié)劑量(1.5~2.5倍升高)依諾肝素1mg/Kgs.c.q12h華法林INR達到2～3停用普通肝素停用依諾肝素*復(fù)合手術(shù)包括：清創(chuàng)術(shù)、動靜脈瘺手術(shù)、取栓術(shù)、補片修補(xiūbǔ)、髂股動脈旁路術(shù)、腋動脈雙股動脈分流術(shù)等第十頁，共三十七頁。以依諾肝素作為橋接抗凝治療有減少手術(shù)并發(fā)癥的趨勢，且顯著減少因橋血管血栓(xuèshuān)而再次手術(shù)的風(fēng)險普通肝素＋華法林（n＝139）依諾肝素＋華法林（n＝56）P值輸血3115.505INR升高73.587再次手術(shù)

血栓110.021

血腫41.554

橋血管閉塞80.063

缺血40.255

清創(chuàng)術(shù)70.089

傷口裂開10.71330天內(nèi)再次入院

血腫62.584INR升高12.199

狹窄60.127

血栓12.199

感染103.761

死亡30.360

卒中10.713第十一頁，共三十七頁。P=0.0008P=0.004以依諾肝素作為橋接抗凝治療，可顯著(xiǎnzhù)縮短住院時間CarolAnnGramse.JVascNurs2001;19:42-51第十二頁，共三十七頁。依諾肝素在動脈疾病(jíbìng)中的應(yīng)用推薦依諾肝素用于治療動脈(dòngmài)急性缺血動脈溶栓治療：150AxaIU/kg每日一次或

100AxaIU/kg每日兩次皮下注射動脈取栓術(shù)后：100AxaIU/kg每日兩次，防止取栓段動脈血栓形成治療一般為5~7天。依諾肝素用于慢性動脈缺血的治療動脈旁路轉(zhuǎn)流術(shù)后或腔內(nèi)介入治療后：100AxaIU/kg每日兩次，防止腔內(nèi)血栓形成。治療一般為5~7天。第十三頁，共三十七頁。外周靜脈(jìngmài)疾病VTE（靜脈血栓栓塞(shuānsè)癥）下肢靜脈功能不全（靜脈曲張）第十四頁，共三十七頁。VTE＝深靜脈(jìngmài)血栓形成與肺栓塞1.

GillumRF.AmHeart.1987;114:1262-1264.2.Andersonetal.ArchInternMed.1991;151:933-938.3.Silversteinetal.ArchInternMed.1998;158:585-593.單純DVTPE伴有或不伴DVT年發(fā)生率高達69/10萬高達145/10萬1,2*北歐：DVT/PE在普通(pǔtōng)人群中每年發(fā)病率為1.6-1.8‰。*美國：每年60萬人患PE,其中6萬人死亡。第十五頁，共三十七頁。DVT:經(jīng)常得不到及時(jíshí)診斷

絕大多數(shù)病人的深靜脈血栓沒有臨床表現(xiàn)，多數(shù)病例得不到及時診斷.如果僅根據(jù)臨床癥狀體征進行診斷：所有致死性PE病例在死亡前得到診斷(zhěnduàn)的不足50％

1約80%DVT病例(bìnglì)無臨床表現(xiàn)2,31.GoldhaberSZ,etal.AmericanJournalofMedicine1982;73:822-826.2.LethenH,etal.AmericanJournalofCardiology1997;80:1066-1069.3.SandlerDA,etal.J.RoyalSoc.Med.1989;82:203-205.DVT致死性PE懷疑DVT的病例用客觀檢查得到證實的比例<30%第十六頁，共三十七頁。靜脈(jìngmài)血栓栓塞(VTE)HirshandHoak.Circulation.1996;93:2212-2245.Turkstraetal.ThrombHaemost.1997;78:489-496.

Meignanetal.ArchInternMed.2000;160:159-164.

遠端DVT

近端DVT肺栓塞無癥狀有癥狀(zhèngzhuàng)7%70%致死(zhìsǐ)性肺栓塞無癥狀病例占75%第十七頁，共三十七頁。DVT（VTE）的診斷(zhěnduàn)/治療流程靜脈血栓(xuèshuān)栓塞(VTE)靜脈(jìngmài)超聲(DVT)仍然懷疑連續(xù)靜脈超聲(5天×3）停止繼續(xù)治療繼續(xù)治療肺通氣/灌注顯像(PE)正常不確定極可能停止肺動脈造影繼續(xù)治療停止繼續(xù)治療--+--+--+第十八頁，共三十七頁。VTE預(yù)防措施靜脈血栓臨床危險因素評價彩超靜脈血栓篩查非藥物治療早期活動(huódòng)、梯度彈力襪、間歇氣動足靴預(yù)防性抗凝藥物肝素治療：小劑量標準肝素、低分子肝素口服抗凝藥物：華法林、阿司匹林、氯吡格雷等腔靜脈濾器2008年美國胸內(nèi)科醫(yī)生協(xié)會（AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP8）第十九頁，共三十七頁。手術(shù)后深靜脈栓塞的預(yù)防:

骨科(ɡǔkē)手術(shù)應(yīng)用普通肝素和依諾肝素的對比研究依諾肝素(ɡānsù)（克賽）4000AxaIU術(shù)前12小時開始隨機化全髖置換術(shù)依諾肝素(ɡānsù)（克賽）4000aXa皮下.qd.用14天，不滿14天的用到出院普通肝素5000IU每8小時用14天，不滿14天的用到出院普通肝素5000IU術(shù)前2小時開始Planesetal.ThrombHaemost1988;60(3):407-10第二十頁，共三十七頁。依諾肝素組DVT發(fā)生率顯著(xiǎnzhù)低于普通肝素組051015202530所有DVT近端DVT依諾肝素（克賽）(n=120)普通肝素(n=108)P=0.03P=0.0147.518.52512.5DVT發(fā)生率(%)Planesetal.ThrombHaemost1988;60(3):407-10第二十一頁，共三十七頁。依諾肝素組與普通肝素組出血事件相當(xiāngdāng)，且依諾肝素組術(shù)后輸血量僅為普通肝素組的一半依諾肝素（克賽）普通肝素00.511.522.53圍手術(shù)期術(shù)后每例患者紅細胞輸血的平均數(shù)量P=0.035P=NSPlanesetal.ThrombHaemost1988;60(3):407-10第二十二頁，共三十七頁。內(nèi)科臥床患者中依諾肝素預(yù)防VTE的應(yīng)用(yìngyòng)

——MEDENOX研究設(shè)計NEnglJMed1999;341:793-800第0-3天選擇患者隨機依諾肝素20mg安慰劑治療期最短6天，最長14天隨訪期依諾肝素40mg第6-14天雙側(cè)靜脈造影第83-110天隨訪結(jié)束第1天入選/隨機分組隨訪期第二十三頁，共三十七頁。MEDENOX研究顯示，依諾肝素(ɡānsù)40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發(fā)生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡

安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時(tiānshí)仍存在第二十四頁，共三十七頁。依諾肝素40mg有降低(jiàngdī)死亡率的趨勢NEnglJMed1999;341:793-800安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Totalno.atrisk)絕對風(fēng)險降低2.5％第二十五頁，共三十七頁。依諾肝素在預(yù)防(yùfáng)VTE中的應(yīng)用?中度危險患者（腹部手術(shù)）術(shù)前2h給予初始劑量，皮下注射20mg,

持續(xù)7－10d或至血栓危險消失?高度危險患者（骨科手術(shù)）術(shù)前12h起初始劑量，40mg/d，7－10d

骨科手術(shù)中，連續(xù)每日給藥40mg是有益的?內(nèi)科治療病人(bìngrén)

40mg/d，最短6d，直至患者不需臥床為止第二十六頁，共三十七頁。下肢靜脈(jìngmài)功能不全第二十七頁，共三十七頁。下肢功能(gōngnéng)不全的手術(shù)治療第二十八頁，共三十七頁。依諾肝素在治療靜脈功能不全中的應(yīng)用(yìngyòng)經(jīng)驗靜脈瓣膜手術(shù)、靜脈取栓術(shù)、靜脈成型術(shù)后：150AxaIU/kg每日一次或100AxaIU/kg每日兩次皮下注射(píxiàzhùshè)，一般為5~7天，防止血栓形成或復(fù)發(fā)。第二十九頁，共三十七頁?？速怌lexane速碧林Fraxiparine法安明Fragmin常用低分子(fēnzǐ)肝素的特性第三十頁，共三十七頁。化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16不同的制造工藝導(dǎo)致(dǎozhì)不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)NHROHHOOOOROOHHOOOR降解端CO2HHOOROO未降解端HOOROOHOCO2H那屈肝素達肝素ReviparinCertoparin依諾肝素Tinzaparin第三十一頁，共三十七頁。低分子肝素(ɡānsù)抗Xa:抗IIa活性的比值不同

Anti-XaAnti-IIa 比率(bǐlǜ)

(IU/mg)(IU/mg)Enoxaparin1依諾肝素

102.8 24.94.1Nadroparin1那屈肝素

103.6 29.93.5Dalteparin1達肝素167.2 64.22.4UFH3

肝素193 1931.01.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S4.BergqvistD,etal.BrJSurg1995;82:496-501Anti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4LMWH,low-molecular-weightheparinUFH,unfractionatedheparin第三十二頁，共三十七頁。EnoxaparinNadroparinDalteparin小時00.511.522.533.544.5p<0.001p<0.001F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640皮下注射(píxiàzhùshè)三種不同低分子肝素：

依諾肝素抗Xa活性達峰時間最快第三十三頁，共三十七頁。00.040.08