lgg的治療進(jìn)展的學(xué)習(xí)教案

lgg的治療進(jìn)展的學(xué)習(xí)教案第1頁/共52頁LGGs概述低級(jí)別膠質(zhì)瘤(low-gradegliomas,LGGs)是指WHO分類為I或II級(jí)的膠質(zhì)瘤,占膠質(zhì)瘤的15%～25%典型的LGGs患者為年齡在20～40歲的青年人，多因癲癇發(fā)作而就醫(yī)66.4%低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者在術(shù)后5年內(nèi)發(fā)生腫瘤的惡變起病隱匿、自然病史長，彌散性生長，或向惡性轉(zhuǎn)化等決定預(yù)后的特質(zhì)眾多，使其全面治療成為了神經(jīng)腫瘤學(xué)中最具爭(zhēng)議的主題之一患者的臨床預(yù)后差異很大，文獻(xiàn)報(bào)道低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的5年生存率從27%到85%不等陳忠平.低級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療決策.中國神經(jīng)腫瘤雜志.2008；6（2）：75-78第2頁/共52頁2015版NCCN指南簡(jiǎn)化了危險(xiǎn)因素分層

提示高?；颊叩呐R床普遍性NCCNGuidelinesfor

CentralNervousSystemCancers（2015）2015版NCCN指南將預(yù)后因素進(jìn)行了簡(jiǎn)化，僅保留了年齡40歲的界限和手術(shù)全切與否兩個(gè)條件①低風(fēng)險(xiǎn)組：年齡≤40歲，腫瘤全切。兩者全具備②高風(fēng)險(xiǎn)組：年齡＞40歲，或者腫瘤次全切除。兩者具備其一。將有更多的患者會(huì)被歸類為“高危型”第3頁/共52頁危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量直接影響總生存Pignatti等對(duì)兩項(xiàng)大型多中心隨機(jī)研究（EORTC22844和22845）進(jìn)行分析，以EORTC22844試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立了臨床預(yù)后因素模型，經(jīng)EORTC22845試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證和證實(shí)，年齡≥40歲，星形細(xì)胞瘤，腫瘤最大直徑≥6cm、腫瘤跨中線和術(shù)前神經(jīng)功能缺損是獨(dú)立的預(yù)后不良因素，不良因素越多，總生存越差危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量（個(gè)）PignattiF,etal.Prognosticfactorsforsurvivalinadultpatientswithcerebrallow-gradeglioma.JClinOncol.2002Apr15;20(8):2076-84.第4頁/共52頁高危型較低危型顯著降低OS和PFSP＜0.0001P＜0.0001Daniels采用EORTC預(yù)后指數(shù)系統(tǒng)對(duì)美國Intergroup86-72-51試驗(yàn)的203例成人幕上低分級(jí)膠質(zhì)瘤進(jìn)行再分析,證明該系統(tǒng)有效,確認(rèn)腫瘤切除程度、組織學(xué)分型、腫瘤直徑和患者神經(jīng)功能MMSE評(píng)分對(duì)患者生存期有明顯影響,而放療劑量(50.4Gy對(duì)64.8Gy)則沒有顯著差別。DanielsTB,etal.ValidationofEORTCPrognosticFactorsforAdultswithLow-GradeGlioma:aReportUtilizingIntergroup86-72-51.IntJRadiatOncolBiolPhys.2011Sep1;81(1):218-24第5頁/共52頁此外，癲癇

是LGG患者的最常見的問題之一研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)全國性、多中心（荷蘭11家醫(yī)院）、橫斷面調(diào)查；納入195例成年LGG患者，100例NHL/CLL患者，205例健康人群。第6頁/共52頁01化療或or不化療？低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者是否需要化療？02TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數(shù)據(jù)0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄第7頁/共52頁LGG患者是否需要化療？減少復(fù)發(fā)！獲益更多！過度醫(yī)療？增加副作用第8頁/共52頁P(yáng)hasestudyofradiationtherapywithorwithoutprocarbazine,CCNU,andvincristine(PVC)inlowgradeglioma.RTOG9802withAlliance,ECOGandSWOG.Ⅲ期臨床研究：放療±甲基芐肼、CCNU和長春新堿（PVC）治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤.RTOG9802與ECOG、SWOG聯(lián)合開展.JanC.Buckner,StephanieL.Pugh,EdwardG.Shaw,MarkR.Gilbert,GeoffreyBarger,StephenCoons,PeterRicci,DennisBullard,PaulD.Brown,KeithStelzer,DavidBrachman,JohnH.Suh,ChristopherJ.Schultz,Jean-PaulBahary,BarbaraJeanFisher,HaroldKim,AlbertD.Murtha,WalterJ.CurranJr.,MineshP.Mehta第9頁/共52頁研究設(shè)計(jì)低風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)組1=觀察組年齡<40完全切除年齡≥40，不完全切除或活檢分層依據(jù)：膠質(zhì)瘤類型（A、O、OA*）；KPS；年齡；影像增強(qiáng)隨機(jī)分組組2=一線放療（n=126）（54Gy/30次）組3=一線PCV×6

+放療（n=125）治療周期CCNU110mg/m2（第1天）PCBZ60mg/m2（第8-21天）VCR1.4mg/m2（第8和29天）隨訪11.9年研究目的評(píng)估放療聯(lián)合化療治療低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的有效性及安全性研究終點(diǎn)：總生存率、無進(jìn)展生存和安全性*備注：A：星形細(xì)胞瘤；0A：少突星形細(xì)胞瘤;O：少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤第10頁/共52頁一線化療VS.不化療

高危LGGs的無進(jìn)展生存延長6.6年12放療后的時(shí)間（年）PFS（%）RT1269263433023RT+PCV125897870625210316.6年第11頁/共52頁一線化療VS.不化療

更顯著提高10年P(guān)FS達(dá)30%第12頁/共52頁一線化療VS.不化療

高危LGGs的總生存延長5.5年12放療后的時(shí)間（年）OS（%）RT12610991755645RT+PCV12510590827262163513.35.5年第13頁/共52頁一線化療VS.不化療

更顯著提高10年OS達(dá)20%第14頁/共52頁高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者一線化療是更優(yōu)選！小結(jié)：RTOG9802研究是一項(xiàng)旨在評(píng)估單純一線放療VS.一線化療+放療的療效及安全性的研究，是目前低級(jí)別膠質(zhì)瘤中隨訪時(shí)間最長的III期研究，隨訪時(shí)間總計(jì)11.9年。這是證實(shí)2級(jí)膠質(zhì)瘤患者治療后生存期延長的首個(gè)前瞻性試驗(yàn)研究結(jié)果顯示：低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后一線輔助化療，可顯著延長中位總生存達(dá)5.5年，顯著提高10年總生存率達(dá)20%第15頁/共52頁01化療或or不化療？低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者是否需要化療？02TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案/TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數(shù)據(jù)0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄第16頁/共52頁AphaseIIstudyofatemozolomide-basedchemoradiotherapyregimenforhigh-risklow-gradegliomas:PreliminaryresultsofRTOG0424RTOG0424：多中心、II期臨床研究，旨在評(píng)估術(shù)后Stupp方案治療新診斷高危LGGs患者的療效及安全性BarbaraJeanFisher,JeffLui,DavidR.Macdonald,GlennJayLesser,StephenCoons,DavidBrachman,SamuelRyu,MariaWerner-Wasik,Jean-PaulBahary,ChenHu,MineshP.MehtaandRadiationTherapyOncologyGroupJournalofClinicalOncology,2013ASCOAnnualMeetingAbstracts.Vol31,No15_suppl(May20Supplement),2013第17頁/共52頁研究設(shè)計(jì)背景：一項(xiàng)仍在進(jìn)行中的多中心、II期臨床研究，該研究2005年由RadiationTherapyOncologyGroup發(fā)起目的:旨在評(píng)估術(shù)后stupp方案治療新診斷高危LGGs患者的療效及安全性方法：納入136例新診斷LGGs患者觀察。治療：放療（54Gy/30fractions）；替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2/天，第1~5天，每28天重復(fù)，結(jié)果將和EORTC22844和22845試驗(yàn)中的“高?！被颊弑容^；中位隨訪時(shí)間4.1年，至少隨訪3年。研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)3年OS次要終點(diǎn)為PFS和毒性、神經(jīng)認(rèn)知功能第18頁/共52頁入選標(biāo)準(zhǔn)新診斷低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者且具有以下三個(gè)或以上不良預(yù)后因素：年齡≥40歲術(shù)前腫瘤直徑≥6cm腫瘤越過中線術(shù)前神經(jīng)功能狀態(tài)>1星行細(xì)胞瘤為主第19頁/共52頁術(shù)后stupp方案

顯著提高高危LGGs患者生存率三年OS為73.1%

（95％CI:65.3-80.8％），較歷史數(shù)據(jù)比較P<0.0001三年P(guān)FS為59.2％（95％CI:50.7-67.8％）Thisstudyisongoing,第20頁/共52頁術(shù)后stupp方案

未顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生率主要的毒性反應(yīng)是血液毒性和胃腸反應(yīng)，胃腸反應(yīng)主要為惡心和嘔吐第21頁/共52頁對(duì)RTOG0424研究解讀標(biāo)準(zhǔn)Stupp方案治療具高危因素的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，療效顯著三年OS達(dá)73.1%，這一結(jié)果較歷史數(shù)據(jù)54%比，具統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001）第22頁/共52頁Brada研究：LGG患者術(shù)后TMZ治療第23頁/共52頁研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪邸I期臨床研究；入選30例成年LGG患者，29例納入療效分析，中位隨訪3年；研究目的：旨在評(píng)估TMZ治療LGG的療效；入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)為II級(jí)星形細(xì)胞瘤、II級(jí)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、II級(jí)混合型少突星形細(xì)胞瘤，且腫瘤可經(jīng)影像學(xué)評(píng)估的穩(wěn)定期或進(jìn)展期成年LGG患者；既往僅接受手術(shù)治療，未其他抗腫瘤治療。主要終點(diǎn)：MRI評(píng)估的緩解率*；成年LGG患者既往僅接受手術(shù)治療（n=30）TMZ200mg/m2odx5d，q28d（最多治療12個(gè)周期）疾病進(jìn)展或毒性不耐受*如果研究中緩解率≤30%，則認(rèn)為TMZ無效，無需進(jìn)一步研究；研究期間評(píng)估：MRI檢查：開始化療前2周進(jìn)行首次MRI檢查，隨后在治療第一年中每3個(gè)月，第二年和第三年中每6個(gè)月進(jìn)行一次；HQoL評(píng)估：基線、每個(gè)治療周期后及隨訪期每3個(gè)月和6個(gè)月評(píng)估。第24頁/共52頁術(shù)后TMZ化療

3年P(guān)FS達(dá)66%、3年OS達(dá)82%OSPFS生存概率（%）生存概率（%）66%82%76%87%第25頁/共52頁影像學(xué)緩解：疾病控制率達(dá)96%部分緩解最小緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展星形細(xì)胞瘤/混合型（n=19）5%58%32%5%少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（n=10）20%30%50%0%所有患者（n=29）10%48%38%4%研究者觀察到最大緩解在中位12-15個(gè)月出現(xiàn)；最小緩解在中位8個(gè)月出現(xiàn)；第26頁/共52頁術(shù)后TMZ化療

有效改善患者生活質(zhì)量，降低癲癇發(fā)作頻率P＜0.001研究還顯示：27例既往有癲癇發(fā)作史的患者在化療期間，有14例患者癲癇發(fā)作頻率降低；第27頁/共52頁術(shù)后TMZ化療耐受良好研究共完成了324個(gè)周期的TMZ治療；83%的患者完成了12個(gè)月的治療；第28頁/共52頁小結(jié)TMZ單藥用于既往僅接受手術(shù)治療的LGG患者療效顯著：3年OS達(dá)82%，3年P(guān)FS達(dá)66%；臨床緩解率高；可顯著改善LGG患者生活質(zhì)量，減少癲癇發(fā)作頻率；TMZ治療LGG依從率高，耐受性良好。第29頁/共52頁術(shù)后TMZ標(biāo)準(zhǔn)化療方案，顯著改善患者生存，同時(shí)能提高患者生活質(zhì)量，減少癲癇發(fā)作頻率第30頁/共52頁01化療或or不化療？低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者是否需要化療？02TMZ標(biāo)準(zhǔn)方案TMZ輔助化療TMZ在LGG患者中使用的數(shù)據(jù)0321天方案/49天方案TMZ的其它方案目錄第31頁/共52頁TMZ21天劑量密度方案

一線治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展期LGG第32頁/共52頁研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：前瞻性、II期臨床研究；納入30例既往無化療或放療治療史的復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期LGG患者；研究目的：旨在評(píng)估TMZ21天劑量密度方案治療復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期LGG的療效及安全性；入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的成年LGG患者；僅接受手術(shù)治療，出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展，腫瘤可經(jīng)影像學(xué)評(píng)估，且腫瘤標(biāo)本可評(píng)估1p/19缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)；體能狀態(tài)評(píng)分≥60。主要終點(diǎn)：客觀緩解率（CR+PR）成年進(jìn)展期LGG患者（n=30）TMZ75mg/m2odx21d，q28d（最多治療12個(gè)周期）治療期間評(píng)估：每個(gè)周期前進(jìn)行一次，體格檢查及神經(jīng)專科查體；每3個(gè)周期進(jìn)行一次MRI掃描；第33頁/共52頁疾病控制率達(dá)86.7%DCR：86.7%第34頁/共52頁P(yáng)FS達(dá)21.8個(gè)月、OS尚未達(dá)到PFS中位PFS21.8個(gè)月1y-PFS73%2y-PFS43%OS中位OS未達(dá)到1y-OS97%2y-OS79%第35頁/共52頁P(yáng)FS亞組分析*顯示：

MGMT甲基化狀態(tài)可能與PFS相關(guān)P=0.0617.7個(gè)月中位PFS1y-PFS2y-PFSMGMT甲基化未達(dá)到86%57%非MGMT甲基化17.7m52%31%*單因素分析；第36頁/共52頁OS亞組分析*顯示：

MGMT甲基化及1p/19q狀態(tài)均與OS顯著相關(guān)MGMT甲基化vs.非MGMT甲基化1p/19q缺失vs.無1p/19q缺失1p/19q缺失1p/19q完整P=0.044P=0.034MGMT甲基化非MGMT甲基化*單因素分析；多因素分析中，僅1p/19q缺失是OS顯著影響因素，而MGMT并非顯著預(yù)后因素（p=0.12）。第37頁/共52頁不良事件發(fā)生率低，且較輕微1-2級(jí)（%）3級(jí)（%）4級(jí)（%）中性粒細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞減少27200血小板減少6.73.30惡心6.73.30便秘23100肌酐升高700轉(zhuǎn)氨酶升高1700伴淋巴細(xì)胞減少的感染700研究顯示：TMZ3周延長方案治療不良事件發(fā)生率低，且較輕微，以1-2級(jí)毒性較多見。第38頁/共52頁小結(jié)TMZ21天劑量密度方案治療無放療和化療史的進(jìn)展期患者療效顯著，且耐受性良好：疾病控制率達(dá)86%；1年P(guān)FS達(dá)73%；62%有癥狀的患者癲癇發(fā)作減少；毒性可控；本研究中MGMT甲基化患者PFS及OS均有顯著延長，而1p/19q狀態(tài)與PFS和緩解率無顯著相關(guān)，提示1p/19q完整的腫瘤可能對(duì)延長方案敏感；但仍需大型隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步評(píng)估。第39頁/共52頁TMZ49天劑量密度方案治療第40頁/共52頁研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：前瞻性、II期臨床研究；共納入44例新診斷或復(fù)發(fā)性LGG患者，其中27%患者既往接受過放療，無患者接受過化療。中位隨訪39.4m，中位治療周期為4.7個(gè)周期。研究目的：旨在評(píng)估TMZ49天劑量密度方案治療LGG患者療效及安全性；入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確認(rèn)的新診斷的或復(fù)發(fā)性成年LGG患者；腫瘤可經(jīng)MRI評(píng)估，且腫瘤標(biāo)本可評(píng)估1p/19缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)；體能狀態(tài)評(píng)分≥70。治療期間評(píng)估：每2周進(jìn)行一次血液學(xué)檢查；每個(gè)周期進(jìn)行一次MRI檢查；成年新診斷的或復(fù)發(fā)性LGG（n=44）TMZ75mg/m2odx49d，q77d治療至疾病進(jìn)展或毒性不耐受主要終點(diǎn)：最佳緩解率（CR+PR）；次要終點(diǎn)：PFS、OS、安全性和治療毒性。第41頁/共52頁疾病控制率達(dá)95%DCR：95%第42頁/共52頁中位PFS達(dá)38個(gè)月，中位OS＞72個(gè)月PFSOS91%57%34%98%87%73%生存概率（%）生存概率（%）第43頁/共52頁MGMT甲基化患者PFS、OS延長P=0.008甲基化非甲基化刪失中位PFS47個(gè)月30個(gè)月PFSOS生存概率（%）生存概率（%）共20例患者可評(píng)估MGMT狀態(tài)，其中12例為MGMT甲基化，8例為非甲基化甲基化非甲基化刪失中位OS未達(dá)到29個(gè)月第44頁/共52頁1p或19q缺失患者PFS、OS延長PFSOS生存概率（%）生存概率（%）1p/19q缺失1p/19q完整刪失中位PFS45個(gè)月34個(gè)月1p/19q缺失1p/19q完整刪失HR：0.17P=0.02第45頁/共52頁P(yáng)FS、OS預(yù)測(cè)因素分析（單變量分析）1p或19q缺失或兩者共缺失似乎可預(yù)測(cè)患者OS，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究者考慮可能是由于樣本量小所致。第46頁/共52頁治療相關(guān)不良事件發(fā)生率低且程度輕微，

大多可在治療中止后恢復(fù)2級(jí)，n3級(jí)，n4級(jí)，n貧血000共濟(jì)失調(diào)000便秘300疲乏800肝臟毒性110高血糖100感染*100白細(xì)胞減少1650性力改變100淋巴細(xì)胞減少1060惡心/嘔吐310中性粒細(xì)胞減少1131瘀斑010血小板減少232#血栓001體重下降100*伴中性粒細(xì)胞減少；#1例患者為免疫性血小板減少性紫癜第47頁/共52頁小結(jié)